GLP-210mg

▎ מבנה GLP-2

מקור: PubChem

רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו

▎ מחקר GLP-2

מהו הרקע המחקרי של GLP-2?

GLP-2 היא תרופה פוליפפטידית סינתטית. המחקר והפיתוח שלה נובעים מהבנה עמוקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול בחילוף חומרים סוג 2 ובהשמנת יתר באותה תקופה. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 הראו ביצועים מצוינים בשליטה ברמת הגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים גילו שההפעלה שלהם של קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל את יעילות התרופות במידה מסוימת. לכן, צוות המחקר והפיתוח היה מחויב לפתח תרופה חדשה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית כדי להשיג בקרת רמת הסוכר בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר ^[1].

במהלך תהליך המחקר והפיתוח של GLP-2, מדענים ביצעו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. בשלב המחקר הפרה-קליני, נעשה שימוש בניסויים בבעלי חיים כדי להעריך באופן יסודי את התכונות הפרמקודינמיות של GLP-2. התוצאות אישרו את הפוטנציאל שלו בשליטה ברמת הגלוקוז בדם ובירידה במשקל, והניחו את הבסיס לניסויים הקליניים הבאים. לאחר מכן, GLP-2 נכנס לשלב הניסוי הקליני, כולל שלבים I, II ו-III. שלב I העריך בעיקר את הבטיחות, הסבילות והתכונות הפרמקוקינטיות של התרופה, והתוצאות הראו בטיחות וסבילות טובה. שלב II חקר עוד יותר את היעילות והבטיחות של מינונים שונים בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, תוך קביעה ראשונית של טווח המינון היעיל. הניסויים הקליניים העיקריים בשלב III, כגון סדרת המחקרים SURPASS, כללו מספר רב של חולים עם מטבוליזם מסוג 2. התוצאות הראו ש-GLP-2 היה עדיף באופן מובהק על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון GLP-1, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם, דבר המספק ראיות חזקות ליישום השיווק ^[1].

GLP-2 הוא פוליפפטיד המורכב מ-39 חומצות אמינו, והמבנה שלו שונה כדי לשפר את היציבות והפרמקודינמיקה שלו. העיצוב המבני הייחודי שלו מאפשר לו לשלב את ההשפעות של שני אינקרטינים, GIP ו-GLP-1, לתוך מולקולה אחת, להפעיל את קולטני ההורמונים המעורבים בבקרת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנון כפול. באופן ספציפי, מצד אחד, הוא פועל על הלבלב כדי לקדם הפרשת אינסולין ולעכב את שחרור הגלוקגון להורדת רמת הגלוקוז בדם; מצד שני, הוא פועל על מערכת העצבים המרכזית, מעכב את ריקון הקיבה, מגביר את השובע, מפחית את התיאבון ואת צריכת המזון, ומשיג שליטה במשקל. מנגנון כפול זה מעניק ל-GLP-2 יתרונות ייחודיים בטיפול בחילוף חומרים והשמנה מסוג 2, ומספק לחולים אפשרות טיפול מקיפה יותר ^[1].

מהו מנגנון הפעולה של GLP-2?

GLP-2 מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות המנגנונים המרובים הבאים:

הפעלת קולטני GLP-1: GLP-2 נקשר לקולטני GLP-1 על תאי בטא בלבלב, מחקה את פעולתו של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר על ידי המעי שהוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז. זה יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשה וחיששת גלוקוז, ולהפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולדכא תיאבון. בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, הפרשת אינסולין לא מספקת או רגישות תאית מופחתת לאינסולין מובילים לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. GLP-2 מגביר את הפרשת האינסולין על ידי הפעלת קולטני GLP-1, משפר את בקרת הגלוקוז בדם. במקביל, ההפעלה של קולטני GLP-1 יכולה גם לעכב את שחרור הגלוקגון, להפחית עוד יותר את מקורות הגלוקוז בדם ולתרום לבקרת הגלוקוז בדם ^[2].

הפעלת קולטני GIP: GLP-2 פועל על קולטני GIP, והפעלתו יכולה לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. קולטני GIP נמצאים בעיקר ברקמות כגון תאי בטא בלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות העברת מסלול אות תוך תאי, הפרשת האינסולין מוגברת, וההיענות של התא לאינסולין מוגברת, תוך הפחתת רמת הגלוקוז בדם בצורה יעילה יותר ^[2] . אפקט אגוניסט כפול זה הופך את GLP-2 ליעיל יותר מאגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון ^[2].

עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע: GLP-2 יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהייה של המזון בקיבה, להאט את קצב הספיגה של חומרים מזינים ולמנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. השפעתו על ריקון הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. במקביל, הוא פועל על מערכת העצבים המרכזית, מגביר שובע, מפחית תיאבון וצריכת מזון, המתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לרוב בחולים עם חילוף חומרים מסוג 2, מסייע לשיפור תנגודת אינסולין והמצב המטבולי הכללי ^[2].

שיפור רגישות לאינסולין וסוכרת שומנים: GLP-2 יכול להעלות את רמת האדיפונקטין, אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין, עוזר לשפר את הרגישות לאינסולין, מאפשר לתאים לקלוט ולנצל ביעילות רבה יותר גלוקוז, ולהפחית את רמת הגלוקוז בדם (אנונימוס, 2023). בנוסף, זה יכול גם לשפר את פרופיל השומנים, בעל השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. הוכח כי הוא מסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית כולסטרול LDL וטריגליצרידים ^[3].

מקור: PubMed ^[5]

מהם המחקרים הקשורים?

יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2

מחקרים קליניים רבים אישרו כי ל-GLP-2 השפעה משמעותית על ירידה במשקל. במחקר 'SURMOUNT-2', שלב 3 זה, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו נערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם BMI של 27 ק'ג/מ'ר; או גבוה יותר ו-HbA₁c של 7-10% נרשמו והוקצו אקראית לקבלת זריקה תת עורית פעם שבועית של GLP-2 (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות GLP-2 10 מ'ג ו-15 מ'ג היה -12.8% ו-14.7% בהתאמה, בהשוואה ל-3.2% בקבוצת הפלצבו. הבדלי הטיפול המשוערים של GLP-2 10 מ'ג ו-15 מ'ג בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז בהתאמה, שהיו מובהקות סטטיסטית (p < 0.0001). בנוסף, יותר חולים שקיבלו טיפול ב-GLP-2 הגיעו לסף של ירידה של 5% או יותר במשקל (79 - 83% לעומת 32%) (Garvey WT, 2023). במחקר זה, המשקל הבסיסי הממוצע היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'ר2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, GLP-2 לא רק הפחית משמעותית את משקל הגוף אלא גם השפיע לטובה על בקרת הגלוקוז בדם ^[4].

שיפור של נוירופתיה סוכרתית

מחקרים הצביעו על כך ש-GLP1-RAs יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם מטבוליזם מסוג 2 על ידי שיפור הזיכרון, למידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. בתור GIP-RA/GLP-1RA כפול, בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y), מחקר מצא כי ל-GLP-2 יש השפעה על סמנים של צמיחה נוירונית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGBL4, ועמידות לאינסולין GLUT14, GLUT 14, GLUT 14 ו- BDNF). התוצאות מדגישות את תפקידו של GLP-2 בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם ואת היעילות הנוירו-פרוקטיבית שלו, מה שמצביע על כך שהוא יכול לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה הנוירונית. לכן, GLP-2 יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, ולספק תובנות חדשות לגבי השיפור של נוירופתיה הקשורה לחילוף חומרים ^[5].

התקדמות המחקר בטיפול בסוכרת מסוג 2

כסוג חדש של תרופה להיפוגליקמיה, GLP-2 הפך לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R המאושר לטיפול בחילוף החומרים בארצות הברית. מספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול אישרו את ההשפעות המשמעותיות של הורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל, ויש לו פוטנציאל להגנה על הלב וכלי הדם. הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח הרבה אפשרויות לא ידועות עבור GLP-2. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שמדובר בתרופה מבטיחה בתחומי מחלת הכבד השומני הלא-אלכוהולי (NAFLD), הכליות וההגנה העצבית ^[6] (Ma Z, 2023).

השפעה ארוכת טווח של GLP-2 על בריאות הלב וכלי הדם

GLP-2 עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של GLP-2 על השמנת יתר ואירועי מחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים ^[7] . המחקר מצא כי בקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול ב-GLP-2, לאחר טיפול ב-15 מ'ג של GLP-2, לפי הערכות, 70.6% ו-56.7% מהמבוגרים איבדו ≥ 15% ו≥ 20% ממשקל גופם בהתאמה, מה שאומר ירידה של 58.8% במספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר. בקרב אלה ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המוערך למחלות לב וכלי דם במשך 10 שנים ירד מ-10.1% 'לפני טיפול' ל-7.7% 'לאחר הטיפול', עם ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, ומונעת 2 מיליון אירועים של מחלות לב וכלי דם.

לסיכום, GLP-2 הוא סוג חדש של אגוניסט כפול של קולטני GIP ו-GLP-1, בעל משמעות רבה בטיפול במטבוליזם מסוג 2 ובהשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקוד תאי הבטא של הלבלב, לעכב את התקדמות חילוף החומרים, ויש לו אפקט מגן על הלב. בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא מראה פוטנציאל בטיפול במחלות לא תקינות הקשורות למטבוליות כגון סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב, ויכול לשפר בו זמנית מספר אינדיקטורים מטבוליים, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר. שיטת ההזרקה של פעם שבועית נוחה לשימוש ויכולה לשפר את היענות הטיפול של המטופלים. על ידי שליטה יעילה ברמת הגלוקוז והמשקל בדם והפחתת הסיכון לסיבוכים, היא יכולה לשפר משמעותית את מצבם הגופני של המטופלים, לשפר את יכולת הפעילות היומיומית ואיכות חייהם, להגביר את ביטחונם בשליטה במחלות, להפחית את הנטל הפסיכולוגי שלהם ולשפר את יכולת ההסתגלות החברתית שלהם.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בברמינגהם, אוניברסיטת אסטון, והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחומי הרפואה והמדעיים. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר בעל ציטוט גבוה בקטגוריית חוצה תחומים גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.

תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר חילוף חומרים, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות ועזר לעצב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט ^[4 ].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - אגוניסט כפול לקולטן GIP/GLP-1 - תרופה אנטי-סוכרתית חדשה עם פעילות מטבולית פוטנציאלית בטיפול במטבוליזם מסוג 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] אנונימי. GLP-2: פוליפפטיד כפול אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז ואגוניסט דמוי פפטיד-1 לניהול סוכרת מסוג 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: עדכון שיטתי[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 פעם בשבוע לטיפול בהשמנת יתר אצל אנשים עם מטבוליזם מסוג 2 (SURMOUNT-2): ניסוי שלב 3 כפול סמיות, אקראי, רב מרכזי, מבוקר פלצבו[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 מונע ניוון עצבי דרך מספר מסלולים מולקולריים[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. התקדמות מחקר על הקואגוניסט לקולטן GIP/GLP-1 GLP-2, כוכב עולה בסוכרת מסוג 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. זכאות אוכלוסיית ארה'ב והשפעה משוערת של טיפול ב-GLP-2 על שכיחות השמנת יתר ואירועי מחלות לב וכלי דם[J]. תרופות וטיפול קרדיווסקולריים, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.