|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ GLP-2 uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{díasýra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Sameindaformúla: C 225H 348N 48O68 Mólþyngd: 4813 g/mól CAS númer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Samheiti: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur GLP-2?
GLP-2 er tilbúið fjölpeptíð lyf. Rannsóknir og þróun þess stafar af djúpum skilningi á takmörkunum núverandi GLP-1 viðtakaörva í meðhöndlun á umbrotum af tegund 2 og offitu á þeim tíma. Þrátt fyrir að GLP-1 viðtakaörvar hafi sýnt framúrskarandi árangur í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi, komust vísindamenn að því að virkjun þeirra á GIP viðtakanum er tiltölulega veik, sem takmarkar virkni lyfjanna að vissu marki. Þess vegna var rannsóknar- og þróunarteymið skuldbundið til að þróa nýtt lyf sem getur virkjað bæði GIPR og GLP-1R samtímis til að ná yfirgripsmeiri og skilvirkari blóðsykursstjórnun og þyngdarstjórnun [1].
Í rannsóknar- og þróunarferli GLP-2 framkvæmdu vísindamenn fjöldann allan af grunnrannsóknum og klínískum rannsóknum. Á forklínískum rannsóknarstigi voru dýratilraunir notaðar til að meta rækilega lyfjafræðilega eiginleika GLP-2. Niðurstöðurnar staðfestu möguleika þess í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi og lögðu grunninn að síðari klínískum rannsóknum. Í kjölfarið fór GLP-2 inn í klínískt prófunarstig, þar á meðal stig I, II og III. Í I. áfanga var aðallega lagt mat á öryggi, þol og lyfjahvörf lyfsins og sýndu niðurstöðurnar gott öryggi og þol. Áfangi II kannaði frekar verkun og öryggi mismunandi skammta hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2, þar sem virkt skammtabil var ákvarðað fyrirfram. Lykil stig III klínískra rannsókna, eins og SURPASS röð rannsókna, tóku þátt í miklum fjölda sjúklinga með umbrot af tegund 2. Niðurstöðurnar sýndu að GLP-2 var marktækt betri en núverandi GLP-1 viðtakaörvar, eins og GLP-1, við að lækka blóðsykur og þyngd, sem gefur sterkar vísbendingar um markaðssetningu [1].
GLP-2 er fjölpeptíð sem samanstendur af 39 amínósýrum og uppbyggingu þess hefur verið breytt til að bæta stöðugleika þess og lyfhrif. Einstök byggingarhönnun þess gerir það kleift að samþætta áhrif tveggja inkretína, GIP og GLP-1, í eina sameind og virkja hormónaviðtaka sem taka þátt í blóðsykursstjórnun með tvíþættum búnaði. Sérstaklega, annars vegar, verkar það á brisið til að stuðla að insúlínseytingu og hindra losun glúkagons til að lækka blóðsykur; á hinn bóginn verkar það á miðtaugakerfið, seinkar magatæmingu, eykur mettun, dregur úr matarlyst og fæðuinntöku og nær þyngdarstjórnun. Þessi tvöfaldi búnaður gefur GLP-2 einstaka kosti í meðhöndlun á umbrotum af tegund 2 og offitu, sem veitir sjúklingum víðtækari meðferðarmöguleika [1].
Hver er verkunarmáti GLP-2?
GLP-2 lækkar blóðsykur með eftirfarandi margvíslegu aðferðum:
Virkjun GLP-1 viðtaka: GLP-2 binst GLP-1 viðtökum á beta frumum briskirtils og líkir eftir virkni náttúrulegs GLP-1. GLP-1 er hormón framleitt í þörmum sem er mikilvægt til að viðhalda jafnvægi glúkósa. Það getur stuðlað að myndun insúlíns, seytingu og glúkósaskynjun og dregið úr seytingu glúkagons til að stuðla að mettun og bæla matarlyst. Hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2 leiðir ófullnægjandi insúlínseyting eða skert frumunæmi fyrir insúlíni til hækkaðs blóðsykurs. GLP-2 eykur insúlínseytingu með því að virkja GLP-1 viðtaka, sem bætir blóðsykursstjórnun. Á sama tíma getur virkjun GLP-1 viðtaka einnig hamlað losun glúkagons, dregið enn frekar úr uppsprettum blóðsykurs og stuðlað að blóðsykursstjórnun [2].
Virkjun GIP viðtaka: GLP-2 verkar á GIP viðtaka og virkjun þess getur aukið insúlínnæmi og seytingu. GIP viðtakar eru aðallega til staðar í vefjum eins og beta frumum í brisi. Eftir virkjun, með boðflutningi innan frumu, eykst insúlínseyting og svörun frumunnar fyrir insúlíni eykst, sem dregur úr blóðsykri á skilvirkari hátt [2] . Þessi tvöfalda viðtakaörvandi áhrif gera GLP-2 áhrifaríkari en staka GLP-1 viðtakaörva til að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons [2].
Seinkað magatæmingu og aukið mettun: GLP-2 getur seinkað magatæmingu, lengt dvalartíma matar í maga, hægja á frásogshraða næringarefna og komið í veg fyrir mikla hækkun á blóðsykri eftir máltíð. Áhrif þess á magatæmingu eru sambærileg og GLP-1 viðtakaörva. Á sama tíma virkar það á miðtaugakerfið, eykur mettun, dregur úr matarlyst og fæðuinntöku, sem er sérstaklega hentugur fyrir offituvandamál sem oft fylgja sjúklingum með efnaskipti af tegund 2, hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og almennt efnaskiptaástand [2].
Að bæta insúlínnæmi og fitusykursýki: GLP-2 getur aukið magn adiponectins, adipocytókíns sem tengist insúlínnæmi, hjálpar til við að bæta insúlínnæmi, gerir frumum kleift að taka upp og nýta glúkósa á skilvirkari hátt og lækka blóðsykur (Anonymous, 2023). Að auki getur það einnig bætt lípíðsniðið, sem hefur hugsanlega verndandi áhrif á hjarta- og æðaheilbrigði. Það hefur verið sannað að það getur bætt blóðþrýsting, lækkað LDL kólesteról og þríglýseríð [3].
Heimild: PubMed [5]
Hverjar eru tengdar rannsóknir?
Verkun á þyngdarstjórnun hjá sjúklingum með offitu og sykursýki af tegund 2
Fjölmargar klínískar rannsóknir hafa staðfest að GLP-2 hefur marktæk þyngdartapsáhrif. Í 'SURMOUNT-2' rannsókninni var þessi 3. áfanga, tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu gerð í sjö löndum. Fullorðnir (á aldrinum ≥ 18 ára) með BMI 27 kg/m² eða hærra og HbA₁c 7 - 10% voru skráðir og úthlutað af handahófi til að fá inndælingu einu sinni í viku undir húð af GLP-2 (10 mg eða 15 mg) eða lyfleysu í 72 vikur. Niðurstöðurnar sýndu að í viku 72 var hlutfall þyngdartaps í GLP-2 10 mg og 15 mg hópunum -12,8% og -14,7% í sömu röð, samanborið við -3,2% í lyfleysuhópnum. Áætlaður meðferðarmunur á GLP-2 10 mg og 15 mg samanborið við lyfleysu var -9,6 prósentustig og -11,6 prósentustig í sömu röð, sem voru tölfræðilega marktæk (p < 0,0001). Að auki náðu fleiri sjúklingar sem fengu GLP-2 meðferð þröskuldinum 5% eða meira þyngdartapi (79 - 83% á móti 32%) (Garvey WT, 2023). Í þessari rannsókn var meðalgrunnþyngd 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² og HbA₁c var 8,02%. Eftir 72 vikna meðferð dró GLP-2 ekki aðeins verulega úr líkamsþyngd heldur hafði einnig jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun [4].
Endurbætur á taugakvilla með sykursýki
Rannsóknir hafa bent á að GLP1-RA geta dregið úr hættu á vitglöpum hjá sjúklingum með efnaskipti af tegund 2 með því að bæta minni, nám og sigrast á vitrænni skerðingu. Sem tvískiptur GIP-RA/GLP-1RA, í taugafrumufrumulínu (SHSY5Y), hafa rannsóknir komist að því að GLP-2 hefur áhrif á merki taugafrumnavaxtar (CREB og BDNF), frumudauða (BAX/Bcl2 hlutfall), aðgreiningar (pAkt, MAP2, GAP43 og AGBL4, og insúlínviðnám (GLUT3,GLUT og GLUT14, og insúlínviðnám). Niðurstöðurnar leggja áherslu á hlutverk GLP-2 við að virkja pAkt/CREB/BDNF ferilinn og niðurstreymis boðkerfi og taugaverndandi verkun þess, sem gefur til kynna að það geti unnið gegn áhrifum sem tengjast blóðsykrishækkun og insúlínviðnámi á taugafrumum. Þess vegna getur GLP-2 bætt taugahrörnun af völdum blóðsykurshækkunar og sigrast á insúlínviðnámi taugafruma, sem gefur nýja innsýn í umbætur á efnaskiptatengdum taugakvilla [5].
Rannsóknarframfarir í meðferð sykursýki af tegund 2
Sem ný tegund blóðsykurslækkandi lyfs hefur GLP-2 orðið fyrsti tvískiptur GIP/GLP-1R örvi sem er samþykktur til meðferðar á efnaskiptum í Bandaríkjunum. Fjöldi umfangsmikilla klínískra rannsókna hefur staðfest verulega blóðsykurslækkun og þyngdartapsáhrif þess, og það hefur möguleika á hjarta- og æðavörn. Hugmyndin um tilbúið peptíð hefur opnað marga óþekkta möguleika fyrir GLP-2. Áframhaldandi rannsóknir (NCT04166773) og vísbendingar benda til þess að það sé efnilegt lyf á sviði óáfengra fitulifursjúkdóma (NAFLD), nýrna- og taugaverndar [6] (Ma Z, 2023).
Langtímaáhrif GLP-2 á hjarta- og æðaheilbrigði
GLP-2 getur dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með því að stuðla að þyngdartapi. Rannsókn kannaði áhrif GLP-2 á offitu og hjarta- og æðasjúkdóma hjá bandarískum fullorðnum [7] . Rannsóknin leiddi í ljós að meðal amerískra fullorðinna sem eru gjaldgengir fyrir GLP-2 meðferð, eftir meðferð með 15 mg af GLP-2, er áætlað að 70,6% og 56,7% fullorðinna hafi misst ≥ 15% og ≥ 20% af líkamsþyngd sinni í sömu röð, sem þýðir 58,8% fækkun á fjölda offitusjúklinga. Meðal þeirra sem eru án hjarta- og æðasjúkdóma minnkaði áætluð 10 ára hætta á hjarta- og æðasjúkdómum úr 10,1% 'fyrir meðferð' í 7,7% 'eftir meðferð', með algerri áhættuminnkun um 2,4% og hlutfallslega áhættuminnkun um 23,6%, sem kemur í veg fyrir 2 milljónir hjarta- og æðasjúkdóma.
Niðurstaðan er sú að GLP-2 er ný tegund tvíþættra örva GIP og GLP-1 viðtaka, sem hefur mikla þýðingu við meðferð á efnaskiptum af tegund 2 og offitu. Það getur á skilvirkari hátt stuðlað að insúlínseytingu, hamlað seytingu glúkagons, nákvæmlega stjórnað blóðsykri, dregið úr hættu á fylgikvillum, bætt virkni beta-frumna í brisi, seinkað framgangi efnaskipta og hefur hjartaverndandi áhrif. Við meðhöndlun offitu getur það á áhrifaríkan hátt dregið úr fæðuinntöku, minnkað matarlyst, aukið mettun, hjálpað offitusjúklingum að léttast og dregið úr hættu á offitutengdum fylgikvillum. Það getur einnig bætt insúlínviðnám og fituefnaskipti. Að auki sýnir það möguleika í meðhöndlun á óeðlilegum sjúkdómum sem tengjast efnaskiptum eins og óáfengri fituhrörnunarbólgu, kæfisvefnheilkenni og hjartabilun, og getur samtímis bætt marga efnaskiptavísa, sem veitir ítarlegri meðferðaráætlun. Inndælingaraðferðin einu sinni í viku er þægileg í notkun og getur bætt meðferðarsamræmi sjúklinga. Með því að stjórna blóðsykri og þyngd á áhrifaríkan hátt og draga úr hættu á fylgikvillum getur það bætt líkamlegt ástand sjúklinga verulega, aukið daglega virkni þeirra og lífsgæði, aukið traust þeirra á sjúkdómsstjórnun, dregið úr sálfræðilegri byrði þeirra og bætt félagslega aðlögunarhæfni þeirra.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Dr. William T. Garvey er virtur fræðimaður og vísindamaður sem tengist mörgum virtum stofnunum, þar á meðal háskólanum í Alabama í Birmingham, Aston háskólanum og Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fræðilegur bakgrunnur hans og starfsreynsla spannar margvíslegar greinar innan lækna- og vísindasviðs. Dr. Garvey hefur lagt mikið af mörkum á sviði innkirtlafræði og efnaskipta, næringar- og næringarfræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, auk almennra og innri lækninga, með sérstakri áherslu á hjarta- og æðakerfi og hjartalækningar. Verk hans hafa hlotið almenna viðurkenningu og heiður, einkum að vera útnefndur mjög tilvitnaður vísindamaður í krosssviðsflokknum fyrir bæði 2023 og 2024, sem endurspeglar veruleg áhrif og áhrif rannsókna hans á víðara vísindasamfélag.
Rannsóknaráhugamál og sérfræðiþekking Dr. Garvey nær til ýmissa þátta efnaskiptasjúkdóma og stjórnun þeirra. Hann hefur tekið virkan þátt í rannsóknum á mellitus efnaskiptum, offitu og fylgikvillum þeirra, með það að markmiði að afhjúpa nýjar meðferðaraðferðir og bæta árangur sjúklinga. Starf hans nær yfir grunnvísindarannsóknir, klínískar rannsóknir og þýðingarrannsóknir, sem brúa bilið milli niðurstöður rannsóknarstofu og raunverulegra læknisfræðilegra nota. Með umfangsmiklum rannsóknum sínum hefur Dr. Garvey stuðlað að dýpri skilningi á undirliggjandi aðferðum efnaskiptasjúkdóma og hefur hjálpað til við að móta klínískar leiðbeiningar og meðferðarreglur á sviði innkirtlafræði og efnaskipta. Dr. William T. Garvey er skráður í tilvísun í tilvitnun [4 ].
