GLP-210 mg

▎ GLP-2-Struktur

▎ GLP-2-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von GLP-2?

GLP-2 ist ein synthetisches Polypeptid-Medikament. Seine Forschung und Entwicklung basieren auf einem tiefen Verständnis der Einschränkungen der damaligen GLP-1-Rezeptoragonisten bei der Behandlung des Typ-2-Metabolismus und der Fettleibigkeit. Obwohl GLP-1-Rezeptor-Agonisten eine hervorragende Leistung bei der Blutzuckerkontrolle und beim Abnehmen gezeigt haben, stellten Wissenschaftler fest, dass ihre Aktivierung des GIP-Rezeptors relativ schwach ist, was die Wirksamkeit der Medikamente in gewissem Maße einschränkt. Daher hat sich das Forschungs- und Entwicklungsteam der Entwicklung eines neuen Medikaments verschrieben, das sowohl GIPR als auch GLP-1R gleichzeitig aktivieren kann, um eine umfassendere und effektivere Blutzuckerkontrolle und Gewichtskontrolle zu erreichen ^[1]..

Während des Forschungs- und Entwicklungsprozesses von GLP-2 führten Wissenschaftler zahlreiche Grundlagenforschungen und klinische Studien durch. In der präklinischen Forschungsphase wurden Tierversuche genutzt, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von GLP-2 gründlich zu bewerten. Die Ergebnisse bestätigten sein Potenzial bei der Blutzuckerkontrolle und Gewichtsabnahme und legten den Grundstein für nachfolgende klinische Studien. Anschließend trat GLP-2 in die klinische Studienphase ein, einschließlich der Phasen I, II und III. In Phase I wurden hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels untersucht und die Ergebnisse zeigten eine gute Sicherheit und Verträglichkeit. In Phase II wurde die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Dosen bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel weiter untersucht und vorläufig der wirksame Dosisbereich bestimmt. An den wichtigsten klinischen Phase-III-Studien, wie beispielsweise der SURPASS-Studienreihe, waren zahlreiche Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel beteiligt. Die Ergebnisse zeigten, dass GLP-2 bestehenden GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie GLP-1 bei der Reduzierung von Blutzucker und Gewicht deutlich überlegen war, was einen starken Beweis für die Marktzulassung lieferte ^[1].

GLP-2 ist ein Polypeptid, das aus 39 Aminosäuren besteht und dessen Struktur geändert wurde, um seine Stabilität und Pharmakodynamik zu verbessern. Sein einzigartiges Strukturdesign ermöglicht es ihm, die Wirkung von zwei Inkretinen, GIP und GLP-1, in einem einzigen Molekül zu integrieren und so die Hormonrezeptoren, die an der Blutzuckerkontrolle beteiligt sind, über einen dualen Mechanismus zu aktivieren. Insbesondere wirkt es einerseits auf die Bauchspeicheldrüse, um die Insulinsekretion zu fördern und die Glucagonfreisetzung zu hemmen, um den Blutzuckerspiegel zu senken. Andererseits wirkt es auf das zentrale Nervensystem, indem es die Magenentleerung verzögert, das Sättigungsgefühl erhöht, den Appetit und die Nahrungsaufnahme reduziert und eine Gewichtskontrolle ermöglicht. Dieser duale Mechanismus verleiht GLP-2 einzigartige Vorteile bei der Behandlung von Typ-2-Stoffwechsel und Fettleibigkeit und bietet Patienten eine umfassendere Behandlungsoption ^[1].

Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-2?

GLP-2 senkt den Blutzucker durch die folgenden vielfältigen Mechanismen:

Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren: GLP-2 bindet an die GLP-1-Rezeptoren auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse und ahmt so die Wirkung von natürlichem GLP-1 nach. GLP-1 ist ein vom Darm produziertes Hormon, das für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase von entscheidender Bedeutung ist. Es kann die Insulinsynthese, -sekretion und die Glukosewahrnehmung fördern und die Glukagonsekretion reduzieren, um das Sättigungsgefühl zu fördern und den Appetit zu unterdrücken. Bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel führt eine unzureichende Insulinsekretion oder eine verminderte zelluläre Empfindlichkeit gegenüber Insulin zu einem erhöhten Blutzucker. GLP-2 erhöht die Insulinsekretion durch die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren und verbessert so die Blutzuckerkontrolle. Gleichzeitig kann die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren auch die Freisetzung von Glucagon hemmen, was die Blutzuckerquellen weiter reduziert und zur Blutzuckerkontrolle beiträgt ^[2].

Aktivierung von GIP-Rezeptoren: GLP-2 wirkt auf GIP-Rezeptoren und seine Aktivierung kann die Insulinsensitivität und -sekretion verbessern. GIP-Rezeptoren kommen hauptsächlich in Geweben wie den Betazellen der Bauchspeicheldrüse vor. Nach der Aktivierung wird durch intrazelluläre Signaltransduktion die Insulinsekretion erhöht und die Reaktion der Zelle auf Insulin verstärkt, wodurch der Blutzucker effektiver gesenkt wird ^[2] . Dieser duale Rezeptor-Agonisten-Effekt macht GLP-2 bei der Förderung der Insulinsekretion und der Hemmung der Glucagon-Freisetzung wirksamer als einzelne GLP-1-Rezeptor-Agonisten ^[2].

Verzögerung der Magenentleerung und Steigerung des Sättigungsgefühls: GLP-2 kann die Magenentleerung verzögern, die Verweildauer der Nahrung im Magen verlängern, die Absorptionsrate von Nährstoffen verlangsamen und einen starken Anstieg des postprandialen Blutzuckers verhindern. Seine Wirkung auf die Magenentleerung ist vergleichbar mit der von GLP-1-Rezeptoragonisten. Gleichzeitig wirkt es auf das Zentralnervensystem, steigert das Sättigungsgefühl, reduziert den Appetit und die Nahrungsaufnahme, was besonders für das Problem der Fettleibigkeit geeignet ist, das häufig bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel auftritt, und trägt zur Verbesserung der Insulinresistenz und des allgemeinen Stoffwechselzustands bei ^[2].

Verbesserung der Insulinsensitivität und Lipiddiabetes: GLP-2 kann den Adiponektinspiegel erhöhen, ein Adipozytokin, das mit der Insulinsensitivität zusammenhängt, und dabei helfen, die Insulinsensitivität zu verbessern, Zellen in die Lage zu versetzen, Glukose effektiver aufzunehmen und zu nutzen, und den Blutzuckerspiegel zu senken (Anonymous, 2023). Darüber hinaus kann es auch das Lipidprofil verbessern und möglicherweise eine schützende Wirkung auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit haben. Es ist nachweislich in der Lage, den Blutdruck zu verbessern, LDL-Cholesterin und Triglyceride zu senken ^[3].

Quelle: PubMed ^[5]

Welche entsprechenden Studien gibt es?

Wirksamkeit beim Gewichtsmanagement bei Patienten mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes

Zahlreiche klinische Studien haben bestätigt, dass GLP-2 einen signifikanten Gewichtsverlusteffekt hat. In der „SURMOUNT-2“-Studie wurde diese doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie in sieben Ländern durchgeführt. Erwachsene (Alter ≥ 18 Jahre) mit einem BMI von 27 kg/m² oder höher und einem HbA₁c-Wert von 7–10 % wurden eingeschrieben und nach dem Zufallsprinzip einer einmal wöchentlichen subkutanen Injektion von GLP-2 (10 mg oder 15 mg) oder einem Placebo für 72 Wochen zugewiesen. Die Ergebnisse zeigten, dass in Woche 72 der prozentuale Gewichtsverlust in der GLP-2-10-mg- und -15-mg-Gruppe -12,8 % bzw. -14,7 % betrug, verglichen mit -3,2 % in der Placebogruppe. Die geschätzten Behandlungsunterschiede zwischen 10 mg und 15 mg GLP-2 im Vergleich zum Placebo betrugen -9,6 Prozentpunkte bzw. -11,6 Prozentpunkte, was statistisch signifikant war (p < 0,0001). Darüber hinaus erreichten mehr Patienten, die eine GLP-2-Behandlung erhielten, die Schwelle eines Gewichtsverlusts von 5 % oder mehr (79–83 % vs. 32 %) (Garvey WT, 2023). In dieser Studie betrug das durchschnittliche Ausgangsgewicht 100,7 kg, der BMI 36,1 kg/m² und der HbA₁c 8,02 %. Nach 72-wöchiger Behandlung reduzierte GLP-2 nicht nur das Körpergewicht deutlich, sondern hatte auch einen positiven Effekt auf die Blutzuckerkontrolle ^[4].

Verbesserung der diabetischen Neuropathie

Studien haben gezeigt, dass GLP1-RAs das Demenzrisiko bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel verringern können, indem sie das Gedächtnis, das Lernen und die Überwindung kognitiver Beeinträchtigungen verbessern. Untersuchungen haben ergeben, dass GLP-2 als duales GIP-RA/GLP-1RA in der Neuroblastom-Zelllinie (SHSY5Y) einen Einfluss auf Marker für neuronales Wachstum (CREB und BDNF), Apoptose (BAX/Bcl2-Verhältnis), Differenzierung (pAkt, MAP2, GAP43 und AGBL4) und Insulinresistenz (GLUT1, GLUT4, GLUT3 und SORBS1) hat. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von GLP-2 bei der Aktivierung des pAkt/CREB/BDNF-Signalwegs und nachgeschalteter Signalkaskaden sowie seine neuroprotektive Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass es den mit Hyperglykämie und Insulinresistenz verbundenen Auswirkungen auf neuronaler Ebene entgegenwirken kann. Daher kann GLP-2 die durch Hyperglykämie verursachte Neurodegeneration verbessern und die neuronale Insulinresistenz überwinden, was neue Erkenntnisse zur Verbesserung der stoffwechselbedingten Neuropathie liefert ^[5].

Forschungsfortschritte bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes

Als neuartiges hypoglykämisches Medikament ist GLP-2 der erste duale GIP/GLP-1R-Agonist, der in den Vereinigten Staaten für die Behandlung des Stoffwechsels zugelassen ist. Eine Reihe groß angelegter klinischer Studien haben seine signifikante Wirkung auf die Senkung des Blutzuckers und die Gewichtsabnahme bestätigt und es hat das Potenzial, das Herz-Kreislauf-System zu schützen. Das Konzept der synthetischen Peptide hat für GLP-2 viele unbekannte Möglichkeiten eröffnet. Laufende Studien (NCT04166773) und Beweise deuten darauf hin, dass es sich um ein vielversprechendes Medikament in den Bereichen nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), Nieren- und Neuroprotektion handelt ^[6] (Ma Z, 2023).

Langfristige Auswirkungen von GLP-2 auf die kardiovaskuläre Gesundheit

GLP-2 kann das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern, indem es die Gewichtsabnahme fördert. Eine Studie untersuchte den Einfluss von GLP-2 auf Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei amerikanischen Erwachsenen ^[7] . Die Studie ergab, dass unter den amerikanischen Erwachsenen, die für eine GLP-2-Behandlung in Frage kamen, nach der Behandlung mit 15 mg GLP-2 schätzungsweise 70,6 % bzw. 56,7 % der Erwachsenen ≥ 15 % bzw. ≥ 20 % ihres Körpergewichts verloren, was einer Reduzierung der Zahl fettleibiger Menschen um 58,8 % entspricht. Bei Personen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung sank das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von 10,1 % „vor der Behandlung“ auf 7,7 % „nach der Behandlung“, mit einer absoluten Risikominderung von 2,4 % und einer relativen Risikominderung von 23,6 %, wodurch 2 Millionen Ereignisse mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindert wurden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GLP-2 ein neuartiger dualer Agonist von GIP- und GLP-1-Rezeptoren ist, der bei der Behandlung von Typ-2-Metabolismus und Fettleibigkeit von großer Bedeutung ist. Es kann die Insulinsekretion wirksamer fördern, die Glucagonsekretion hemmen, den Blutzucker präzise regulieren, das Risiko von Komplikationen verringern, die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse verbessern, das Fortschreiten des Stoffwechsels verzögern und hat eine kardioprotektive Wirkung. Bei der Behandlung von Fettleibigkeit kann es wirksam die Nahrungsaufnahme reduzieren, den Appetit zügeln, das Sättigungsgefühl steigern, übergewichtigen Patienten beim Abnehmen helfen und das Risiko von Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verringern. Es kann auch die Insulinresistenz und den Fettstoffwechsel verbessern. Darüber hinaus zeigt es Potenzial bei der Behandlung von metabolisch abnormalen Erkrankungen wie nichtalkoholischer Steatohepatitis, Schlafapnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz und kann gleichzeitig mehrere Stoffwechselindikatoren verbessern, was einen umfassenderen Behandlungsplan ermöglicht. Die einmal wöchentliche Injektionsmethode ist bequem anzuwenden und kann die Therapietreue der Patienten verbessern. Durch die wirksame Kontrolle von Blutzucker und Gewicht sowie die Verringerung des Risikos von Komplikationen kann es die körperliche Verfassung der Patienten erheblich verbessern, ihre Fähigkeit zur täglichen Aktivität und ihre Lebensqualität steigern, ihr Vertrauen in die Krankheitskontrolle stärken, ihre psychische Belastung verringern und ihre soziale Anpassungsfähigkeit verbessern.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Dr. William T. Garvey ist ein angesehener Wissenschaftler und Forscher, der mit mehreren renommierten Institutionen verbunden ist, darunter der University of Alabama in Birmingham, der Aston University und dem Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sein akademischer Hintergrund und seine Berufserfahrung umfassen ein breites Spektrum an Disziplinen im medizinischen und wissenschaftlichen Bereich. Dr. Garvey hat bedeutende Beiträge in den Bereichen Endokrinologie und Stoffwechsel, Ernährung und Diätetik, Biochemie und Molekularbiologie sowie allgemeiner und innerer Medizin geleistet, mit besonderem Schwerpunkt auf dem Herz-Kreislauf-System und der Kardiologie. Seine Arbeit wurde weithin anerkannt und geehrt, insbesondere wurde er sowohl für 2023 als auch für 2024 als „Highly Cited Researcher“ in der Kategorie „Cross-Field“ ausgezeichnet, was die erhebliche Wirkung und den Einfluss seiner Forschung auf die breitere wissenschaftliche Gemeinschaft widerspiegelt.

Dr. Garveys Forschungsinteressen und Fachwissen erstrecken sich auf verschiedene Aspekte von Stoffwechselerkrankungen und deren Management. Er war aktiv an der Untersuchung von Metabolismus mellitus, Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komplikationen beteiligt, mit dem Ziel, neue Therapiestrategien zu entdecken und die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern. Seine Arbeit umfasst wissenschaftliche Grundlagenforschung, klinische Studien und translationale Studien und schließt die Lücke zwischen Laborergebnissen und realen medizinischen Anwendungen. Durch seine umfangreiche Forschung hat Dr. Garvey zu einem tieferen Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Stoffwechselstörungen beigetragen und klinische Leitlinien und Behandlungsprotokolle im Bereich Endokrinologie und Stoffwechsel mitgestaltet. Dr. William T. Garvey ist in der Quellenangabe aufgeführt ^[4 ].

▎ Relevante Zitate

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – ein dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist – ein neues Antidiabetikum mit potenzieller metabolischer Aktivität bei der Behandlung des Typ-2-Metabolismus[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonym. GLP-2: Ein dualer glukoseabhängiger insulinotroper Polypeptid- und Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Agonist zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Ein systematisches Update[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 einmal wöchentlich zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Menschen mit Typ-2-Stoffwechsel (SURMOUNT-2): eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte Phase-3-Studie[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 verhindert die Neurodegeneration über mehrere molekulare Wege[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Forschungsfortschritte beim GIP/GLP-1-Rezeptor-Koagonisten GLP-2, einem aufstrebenden Stern bei Typ-2-Diabetes[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Eignung der US-Bevölkerung und geschätzte Auswirkungen der GLP-2-Behandlung auf die Prävalenz von Fettleibigkeit und kardiovaskuläre Erkrankungen[J]. Kardiovaskuläre Medikamente und Therapie, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

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