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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura GLP-2
Fonte: PubChem |
Sequenza: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molecolare: C 225H 348N 48O68 Peso Molecolare: 4813 g/mol Numero CAS: 2023788-19-2 ID PubChem: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Ricerca GLP-2
Qual è il contesto di ricerca del GLP-2?
Il GLP-2 è un farmaco polipeptidico sintetico. La sua ricerca e sviluppo derivano da una profonda comprensione dei limiti degli agonisti dei recettori GLP-1 esistenti all’epoca nel trattamento del metabolismo di tipo 2 e dell’obesità. Sebbene gli agonisti del recettore GLP-1 abbiano mostrato prestazioni eccellenti nel controllo della glicemia e nella perdita di peso, gli scienziati hanno scoperto che la loro attivazione del recettore GIP è relativamente debole, il che limita in una certa misura l'efficacia dei farmaci. Pertanto, il team di ricerca e sviluppo si è impegnato a sviluppare un nuovo farmaco in grado di attivare contemporaneamente sia il GIPR che il GLP-1R per ottenere un controllo della glicemia e una gestione del peso più completi ed efficaci [1].
Durante il processo di ricerca e sviluppo del GLP-2, gli scienziati hanno effettuato un gran numero di ricerche di base e studi clinici. Nella fase di ricerca preclinica, sono stati utilizzati esperimenti sugli animali per valutare approfonditamente le proprietà farmacodinamiche del GLP-2. I risultati hanno confermato il suo potenziale nel controllo della glicemia e nella perdita di peso, ponendo le basi per successivi studi clinici. Successivamente, il GLP-2 è entrato nella fase di sperimentazione clinica, comprese le fasi I, II e III. La fase I ha valutato principalmente la sicurezza, la tollerabilità e le proprietà farmacocinetiche del farmaco e i risultati hanno mostrato una buona sicurezza e tollerabilità. La Fase II ha esplorato ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di diverse dosi in pazienti con metabolismo di tipo 2, determinando preliminarmente l’intervallo di dose efficace. Gli studi clinici chiave di fase III, come la serie di studi SURPASS, hanno coinvolto un gran numero di pazienti con metabolismo di tipo 2. I risultati hanno mostrato che il GLP-2 era significativamente superiore agli agonisti del recettore GLP-1 esistenti, come il GLP-1, nel ridurre la glicemia e il peso, fornendo una forte prova per la domanda di commercializzazione [1].
Il GLP-2 è un polipeptide composto da 39 aminoacidi e la sua struttura è stata modificata per migliorarne la stabilità e la farmacodinamica. Il suo design strutturale unico gli consente di integrare gli effetti di due incretine, GIP e GLP-1, in un'unica molecola, attivando i recettori ormonali coinvolti nel controllo della glicemia attraverso un duplice meccanismo. Nello specifico, da un lato, agisce sul pancreas per favorire la secrezione di insulina e inibire il rilascio di glucagone per abbassare la glicemia; d'altro canto, agisce sul sistema nervoso centrale, ritardando lo svuotamento gastrico, aumentando la sazietà, riducendo l'appetito e l'assunzione di cibo e ottenendo il controllo del peso. Questo duplice meccanismo offre vantaggi unici al GLP-2 nel trattamento del metabolismo di tipo 2 e dell’obesità, fornendo ai pazienti un’opzione di trattamento più completa [1].
Qual è il meccanismo d'azione del GLP-2?
Il GLP-2 abbassa la glicemia attraverso i seguenti molteplici meccanismi:
Attivazione dei recettori GLP-1: il GLP-2 si lega ai recettori GLP-1 sulle cellule beta pancreatiche, imitando l'azione del GLP-1 naturale. Il GLP-1 è un ormone prodotto dall’intestino fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi del glucosio. Può promuovere la sintesi, la secrezione e il rilevamento del glucosio dell’insulina e ridurre la secrezione di glucagone per favorire la sazietà e sopprimere l’appetito. Nei pazienti con metabolismo di tipo 2, un’insufficiente secrezione di insulina o una ridotta sensibilità cellulare all’insulina portano ad elevati livelli di glucosio nel sangue. Il GLP-2 aumenta la secrezione di insulina attivando i recettori GLP-1, migliorando il controllo della glicemia. Allo stesso tempo, l’attivazione dei recettori GLP-1 può anche inibire il rilascio di glucagone, riducendo ulteriormente le fonti di glucosio nel sangue e contribuendo al controllo della glicemia [2].
Attivazione dei recettori GIP: il GLP-2 agisce sui recettori GIP e la sua attivazione può migliorare la sensibilità e la secrezione dell'insulina. I recettori GIP sono presenti principalmente in tessuti come le cellule beta pancreatiche. Dopo l'attivazione, attraverso la trasduzione del percorso del segnale intracellulare, la secrezione di insulina aumenta e la risposta della cellula all'insulina viene migliorata, riducendo il glucosio nel sangue in modo più efficace [2] . Questo effetto agonista del doppio recettore rende il GLP-2 più efficace dei singoli agonisti del recettore GLP-1 nel promuovere la secrezione di insulina e nell’inibire il rilascio di glucagone [2].
Ritardare lo svuotamento gastrico e aumentare la sazietà: il GLP-2 può ritardare lo svuotamento gastrico, prolungando il tempo di permanenza del cibo nello stomaco, rallentando il tasso di assorbimento dei nutrienti e prevenendo un forte aumento della glicemia postprandiale. Il suo effetto sullo svuotamento gastrico è paragonabile a quello degli agonisti dei recettori GLP-1. Allo stesso tempo, agisce sul sistema nervoso centrale, aumentando la sazietà, riducendo l'appetito e l'assunzione di cibo, il che è particolarmente indicato per il problema dell'obesità spesso accompagnato da pazienti con metabolismo di tipo 2, contribuendo a migliorare la resistenza all'insulina e la condizione metabolica generale [2].
Miglioramento della sensibilità all'insulina e del diabete lipidico: il GLP-2 può aumentare il livello di adiponectina, un'adipocitochina correlata alla sensibilità all'insulina, contribuendo a migliorare la sensibilità all'insulina, consentendo alle cellule di assorbire e utilizzare in modo più efficace il glucosio e riducendo il glucosio nel sangue (Anonimo, 2023). Inoltre, può anche migliorare il profilo lipidico, avendo un potenziale effetto protettivo sulla salute cardiovascolare. È stato dimostrato che è in grado di migliorare la pressione sanguigna, ridurre il colesterolo LDL e i trigliceridi [3].
Fonte: PubMed [5]
Quali sono gli studi correlati?
Efficacia sulla gestione del peso nei pazienti con obesità e diabete di tipo 2
Numerosi studi clinici hanno confermato che il GLP-2 ha un effetto significativo sulla perdita di peso. Nello studio 'SURMOUNT-2', questo studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo è stato condotto in sette paesi. Adulti (di età ≥ 18 anni) con un BMI di 27 kg/m² o superiore e HbA₁c del 7-10% sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere un'iniezione sottocutanea una volta alla settimana di GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo per 72 settimane. I risultati hanno mostrato che alla settimana 72, la percentuale di perdita di peso nei gruppi GLP-2 10 mg e 15 mg era rispettivamente del -12,8% e del -14,7%, rispetto al -3,2% del gruppo placebo. Le differenze stimate di trattamento di GLP-2 10 mg e 15 mg rispetto al placebo erano rispettivamente -9,6 punti percentuali e -11,6 punti percentuali, che erano statisticamente significative (p < 0,0001). Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con GLP-2 ha raggiunto la soglia di una perdita di peso pari o superiore al 5% (79-83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). In questo studio, il peso medio al basale era di 100,7 kg, il BMI era di 36,1 kg/m⊃2 e l'HbA₁c era dell'8,02%. Dopo 72 settimane di trattamento, il GLP-2 non solo ha ridotto significativamente il peso corporeo, ma ha anche avuto un effetto positivo sul controllo della glicemia [4].
Miglioramento della neuropatia diabetica
Gli studi hanno sottolineato che i GLP1-RA possono ridurre il rischio di demenza nei pazienti con metabolismo di tipo 2 migliorando la memoria, l’apprendimento e superando il deterioramento cognitivo. Essendo un doppio GIP-RA/GLP-1RA, nella linea cellulare di neuroblastoma (SHSY5Y), la ricerca ha scoperto che il GLP-2 ha un impatto sui marcatori di crescita neuronale (CREB e BDNF), apoptosi (rapporto BAX/Bcl2), differenziazione (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistenza all'insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1). I risultati sottolineano il ruolo del GLP-2 nell’attivazione della via pAkt/CREB/BDNF e delle cascate di segnalazione a valle e la sua efficacia neuroprotettiva, indicando che può contrastare gli effetti associati all’iperglicemia e alla resistenza all’insulina a livello neuronale. Pertanto, il GLP-2 può migliorare la neurodegenerazione causata dall’iperglicemia e superare la resistenza all’insulina neuronale, fornendo nuove informazioni sul miglioramento della neuropatia correlata al metabolismo [5].
Progressi della ricerca nel trattamento del diabete di tipo 2
Essendo un nuovo tipo di farmaco ipoglicemizzante, il GLP-2 è diventato il primo agonista doppio GIP/GLP-1R approvato per il trattamento del metabolismo negli Stati Uniti. Numerosi studi clinici su larga scala hanno confermato i suoi significativi effetti di riduzione della glicemia e di perdita di peso, e il suo potenziale nella protezione cardiovascolare. Il concetto di peptidi sintetici ha aperto molte possibilità sconosciute per il GLP-2. Gli studi in corso (NCT04166773) e le prove suggeriscono che si tratta di un farmaco promettente nei campi della steatosi epatica non alcolica (NAFLD), della funzionalità renale e della neuroprotezione [6] (Ma Z, 2023).
Impatto a lungo termine del GLP-2 sulla salute cardiovascolare
Il GLP-2 può ridurre il rischio di malattie cardiovascolari promuovendo la perdita di peso. Uno studio ha esaminato l'impatto del GLP-2 sull'obesità e sugli eventi di malattie cardiovascolari negli adulti americani [7] . Lo studio ha rilevato che tra gli adulti americani idonei al trattamento con GLP-2, dopo il trattamento con 15 mg di GLP-2, circa il 70,6% e il 56,7% degli adulti hanno perso rispettivamente ≥ 15% e ≥ 20% del peso corporeo, il che significa una riduzione del 58,8% nel numero di persone obese. Tra i soggetti senza malattie cardiovascolari, il rischio stimato di malattie cardiovascolari a 10 anni è diminuito dal 10,1% 'prima del trattamento' al 7,7% 'dopo il trattamento', con una riduzione del rischio assoluto del 2,4% e una riduzione del rischio relativo del 23,6%, prevenendo 2 milioni di eventi di malattie cardiovascolari.
In conclusione, il GLP-2 è un nuovo tipo di duplice agonista dei recettori GIP e GLP-1, di grande importanza nel trattamento del metabolismo di tipo 2 e dell'obesità. Può promuovere in modo più efficace la secrezione di insulina, inibire la secrezione di glucagone, regolare con precisione la glicemia, ridurre il rischio di complicanze, migliorare la funzione delle cellule beta pancreatiche, ritardare la progressione del metabolismo e ha un effetto cardioprotettivo. Nel trattamento dell'obesità, può ridurre efficacemente l'assunzione di cibo, ridurre l'appetito, aumentare la sazietà, aiutare i pazienti obesi a perdere peso e ridurre il rischio di complicanze legate all'obesità. Può anche migliorare la resistenza all’insulina e il metabolismo dei lipidi. Inoltre, mostra potenziale nel trattamento di malattie correlate ad anomalie metaboliche come la steatoepatite non alcolica, la sindrome dell’apnea notturna e l’insufficienza cardiaca e può migliorare contemporaneamente più indicatori metabolici, fornendo un piano di trattamento più completo. Il suo metodo di iniezione settimanale è comodo da usare e può migliorare la compliance al trattamento da parte dei pazienti. Controllando efficacemente la glicemia e il peso e riducendo il rischio di complicanze, può migliorare significativamente le condizioni fisiche dei pazienti, migliorare la loro capacità di attività quotidiana e la qualità della vita, aumentare la loro fiducia nel controllo della malattia, ridurre il carico psicologico e migliorare la loro adattabilità sociale.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Il dottor William T. Garvey è un illustre studioso e ricercatore affiliato a molteplici istituzioni prestigiose, tra cui l'Università dell'Alabama a Birmingham, l'Aston University e il Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Il suo background accademico e la sua esperienza professionale abbracciano una vasta gamma di discipline in campo medico e scientifico. Il Dr. Garvey ha dato contributi significativi ai campi dell'endocrinologia e del metabolismo, della nutrizione e della dietetica, della biochimica e della biologia molecolare, nonché della medicina generale e interna, con particolare attenzione al sistema cardiovascolare e alla cardiologia. Il suo lavoro è stato ampiamente riconosciuto e onorato, in particolare è stato nominato Ricercatore altamente citato nella categoria Cross-Field sia per il 2023 che per il 2024, riflettendo l'impatto sostanziale e l'influenza della sua ricerca sulla più ampia comunità scientifica.
Gli interessi di ricerca e le competenze del Dr. Garvey si estendono a vari aspetti delle malattie metaboliche e della loro gestione. È stato attivamente coinvolto nello studio del metabolismo mellito, dell'obesità e delle complicanze associate, con l'obiettivo di scoprire nuove strategie terapeutiche e migliorare i risultati dei pazienti. Il suo lavoro comprende ricerca scientifica di base, sperimentazioni cliniche e studi traslazionali, colmando il divario tra i risultati di laboratorio e le applicazioni mediche nel mondo reale. Attraverso la sua vasta ricerca, il Dr. Garvey ha contribuito a una comprensione più profonda dei meccanismi alla base dei disordini metabolici e ha contribuito a definire linee guida cliniche e protocolli di trattamento nel campo dell'endocrinologia e del metabolismo. Il Dr. William T. Garvey è elencato nel riferimento della citazione [4 ].
