|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktura
Izvor: PubChem |
redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekularna formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 istraživanje
Koja je pozadina istraživanja GLP-2?
GLP-2 je sintetički polipeptidni lijek. Njegovo istraživanje i razvoj proizilaze iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju metabolizma tipa 2 i gojaznosti u to vrijeme. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali odlične performanse u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, naučnici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što ograničava efikasnost lijekova u određenoj mjeri. Stoga je tim za istraživanje i razvoj bio posvećen razvoju novog lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno kako bi se postigla sveobuhvatnija i učinkovitija kontrola glukoze u krvi i upravljanje težinom [1].
Tokom procesa istraživanja i razvoja GLP-2, naučnici su sproveli veliki broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U fazi pretkliničkih istraživanja, eksperimenti na životinjama su korišteni za temeljnu procjenu farmakodinamičkih svojstava GLP-2. Rezultati su potvrdili njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, postavljajući temelje za naredna klinička ispitivanja. Nakon toga, GLP-2 je ušao u fazu kliničkog ispitivanja, uključujući faze I, II i III. I faza je uglavnom procjenjivala sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka, a rezultati su pokazali dobru sigurnost i podnošljivost. Faza II dalje je istraživala efikasnost i sigurnost različitih doza kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2, preliminarno određujući efektivni raspon doza. Ključna klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, uključivala su veliki broj pacijenata sa metabolizmom tipa 2. Rezultati su pokazali da je GLP-2 bio značajno superiorniji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je GLP-1, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući snažne dokaze za marketinšku primjenu [1].
GLP-2 je polipeptid sastavljen od 39 aminokiselina, a njegova struktura je modificirana kako bi se poboljšala stabilnost i farmakodinamika. Njegov jedinstveni strukturni dizajn omogućava mu da integriše efekte dva inkretina, GIP i GLP-1, u jednu molekulu, aktivirajući hormonske receptore uključene u kontrolu glukoze u krvi kroz dvostruki mehanizam. Konkretno, s jedne strane, djeluje na gušteraču kako bi potaknuo lučenje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona za snižavanje glukoze u krvi; s druge strane, djeluje na centralni nervni sistem, odgađajući pražnjenje želuca, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane, te postižući kontrolu tjelesne težine. Ovaj dvostruki mehanizam daje GLP-2 jedinstvene prednosti u liječenju metabolizma tipa 2 i pretilosti, pružajući pacijentima sveobuhvatniju opciju liječenja [1].
Koji je mehanizam djelovanja GLP-2?
GLP-2 snižava glukozu u krvi kroz sljedeće više mehanizama:
Aktivacija GLP-1 receptora: GLP-2 se vezuje za GLP-1 receptore na beta ćelijama pankreasa, oponašajući djelovanje prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji proizvodi crijeva koji je ključan za održavanje homeostaze glukoze. Može potaknuti sintezu inzulina, lučenje i osjet glukoze, te smanjiti lučenje glukagona kako bi potaknuo sitost i suzbio apetit. Kod pacijenata s metabolizmom tipa 2, nedovoljno lučenje inzulina ili smanjena ćelijska osjetljivost na inzulin dovodi do povišene razine glukoze u krvi. GLP-2 povećava lučenje inzulina aktiviranjem GLP-1 receptora, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također može inhibirati oslobađanje glukagona, dodatno smanjujući izvore glukoze u krvi i doprinoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Aktivacija GIP receptora: GLP-2 djeluje na GIP receptore, a njegova aktivacija može povećati osjetljivost na inzulin i izlučivanje. GIP receptori su uglavnom prisutni u tkivima kao što su beta ćelije pankreasa. Nakon aktivacije, kroz transdukciju intracelularnog signalnog puta, sekrecija inzulina je povećana, a reakcija ćelije na inzulin je poboljšana, smanjujući glukozu u krvi efikasnije [2] . Ovaj efekat dvostrukog receptorskog agonista čini GLP-2 efikasnijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u promociji lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
Odgađanje pražnjenja želuca i povećanje sitosti: GLP-2 može odgoditi pražnjenje želuca, produžavajući vrijeme zadržavanja hrane u želucu, usporavajući brzinu apsorpcije nutrijenata i sprječavajući nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. Njegov učinak na pražnjenje želuca je uporediv sa djelovanjem agonista GLP-1 receptora. Istovremeno, deluje na centralni nervni sistem, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane, što je posebno pogodno za problem gojaznosti koji često prate pacijenti sa metabolizmom tipa 2, doprinoseći poboljšanju insulinske rezistencije i opšteg metaboličkog stanja [2].
Poboljšanje osjetljivosti na inzulin i lipidnog dijabetesa: GLP-2 može povećati razinu adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin, pomažući u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, omogućavajući stanicama da efikasnije preuzimaju i iskorištavaju glukozu i snižavaju glukozu u krvi (Anonimno, 2023.). Osim toga, može poboljšati i profil lipida, što ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Dokazano je da može poboljšati krvni tlak, smanjiti LDL kolesterol i trigliceride [3].
Izvor: PubMed [5]
Koje su srodne studije?
Efikasnost u kontroli težine kod pacijenata sa gojaznošću i dijabetesom tipa 2
Brojne kliničke studije su potvrdile da GLP-2 ima značajan učinak na mršavljenje. U studiji 'SURMOUNT-2', ova faza 3, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija sprovedena je u sedam zemalja. Odrasli (starosti ≥ 18 godina) sa BMI od 27 kg/m² ili više i HbA₁c od 7 - 10% su uključeni i nasumično raspoređeni za primanje supkutane injekcije GLP-2 (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom sedmično tokom 72 sedmice. Rezultati su pokazali da je u sedmici 72 procenat gubitka težine u grupama koje su uzimale GLP-2 od 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, u poređenju sa -3,2% u placebo grupi. Procijenjene razlike u tretmanu GLP-2 10 mg i 15 mg u poređenju sa placebom bile su -9,6 procentnih poena i -11,6 procentnih poena, respektivno, što je bilo statistički značajno (p < 0,0001). Osim toga, više pacijenata koji su primali terapiju GLP-2 doseglo je prag od 5% ili više gubitka težine (79 - 83% naspram 32%) (Garvey WT, 2023). U ovoj studiji, prosječna osnovna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c je bio 8,02%. Nakon 72 sedmice liječenja, GLP-2 ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu, već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Poboljšanje dijabetičke neuropatije
Studije su istakle da GLP1-RA mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata s metabolizmom tipa 2 poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnih oštećenja. Kao dvostruki GIP-RA/GLP-1RA, u ćelijskoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y), istraživanje je otkrilo da GLP-2 ima utjecaj na markere rasta neurona (CREB i BDNF), apoptozu (BAX/Bcl2 odnos), diferencijaciju (pAkt, MAP2, GAP43 i AGUTGL4, AGUTGLUT1, insulinsku rezistenciju) SORBS1). Rezultati naglašavaju ulogu GLP-2 u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada i njegovu neuroprotektivnu efikasnost, što ukazuje na to da se može suprotstaviti efektima povezanim sa hiperglikemijom i insulinskom rezistencijom na neuronskom nivou. Stoga, GLP-2 može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati otpornost neurona na inzulin, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s metabolizmom [5].
Napredak istraživanja u liječenju dijabetesa tipa 2
Kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, GLP-2 je postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje metabolizma u Sjedinjenim Državama. Brojna klinička ispitivanja velikih razmjera potvrdila su njegov značajni učinak na snižavanje glukoze u krvi i gubitak težine, te ima potencijal u zaštiti kardiovaskularnog sustava. Koncept sintetičkih peptida je otvorio mnoge nepoznate mogućnosti za GLP-2. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi ukazuju na to da je lijek koji obećava u poljima nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD), bubrežne i neuroprotekcije [6] (Ma Z, 2023).
Dugoročni uticaj GLP-2 na kardiovaskularno zdravlje
GLP-2 može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti promicanjem gubitka težine. Studija je ispitivala uticaj GLP-2 na gojaznost i događaje kardiovaskularnih bolesti kod odraslih Amerikanaca [7] . Studija je otkrila da je među odraslim Amerikancima koji ispunjavaju uslove za liječenje GLP-2, nakon tretmana sa 15 mg GLP-2, procijenjeno 70,6% i 56,7% odraslih izgubilo je ≥ 15% odnosno ≥ 20% svoje tjelesne težine, što znači smanjenje broja gojaznih osoba za 58,8%. Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjen je sa 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'poslije liječenja', sa apsolutnim smanjenjem rizika od 2,4% i relativnim smanjenjem rizika od 23,6%, što je spriječilo 2 miliona događaja kardiovaskularnih bolesti.
Zaključno, GLP-2 je nova vrsta dvostrukog agonista GIP i GLP-1 receptora, što je od velikog značaja u liječenju metabolizma tipa 2 i gojaznosti. Može učinkovitije pospješiti lučenje inzulina, inhibirati lučenje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju beta stanica pankreasa, odgoditi napredovanje metabolizma i ima kardioprotektivni učinak. U liječenju gojaznosti, može efikasno smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati sitost, pomoći gojaznim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s gojaznošću. Takođe može poboljšati insulinsku rezistenciju i metabolizam lipida. Osim toga, pokazuje potencijal u liječenju metaboličkih abnormalnih bolesti kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca, a može istovremeno poboljšati više metaboličkih pokazatelja, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja. Njegova metoda ubrizgavanja jednom tjedno je pogodna za korištenje i može poboljšati pridržavanje liječenja pacijenata. Efikasnom kontrolom glukoze u krvi i težinom i smanjenjem rizika od komplikacija, može značajno poboljšati fizičko stanje pacijenata, poboljšati njihovu svakodnevnu aktivnost i kvalitetu života, povećati njihovo povjerenje u kontrolu bolesti, smanjiti njihovo psihičko opterećenje i poboljšati njihovu socijalnu prilagodljivost.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dr. William T. Garvey je istaknuti naučnik i istraživač povezan sa više prestižnih institucija, uključujući Univerzitet Alabama u Birminghamu, Univerzitet Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko iskustvo i profesionalno iskustvo obuhvataju širok spektar disciplina u okviru medicinskih i naučnih oblasti. Dr. Garvey je dao značajan doprinos u oblastima endokrinologije i metabolizma, ishrane i dijetetike, biohemije i molekularne biologije, kao i opšte i interne medicine, sa posebnim fokusom na kardiovaskularni sistem i kardiologiju. Njegov rad je široko priznat i cijenjen, a posebno je proglašen za visoko citiranog istraživača u kategoriji Cross-Field za 2023. i 2024., što odražava značajan uticaj i uticaj njegovog istraživanja na širu naučnu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveya protežu se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovog liječenja. Aktivno je uključen u proučavanje melitusa metabolizma, gojaznosti i povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvata osnovna naučna istraživanja, klinička ispitivanja i translaciona istraživanja, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i stvarnih medicinskih aplikacija. Svojim opsežnim istraživanjem, dr. Garvey je doprinio dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden u referenci citata [4 ].
