|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur GLP-2
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Rumus Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nomor CAS: 2023788-19-2 ID PubChem: 163285897 Sinonim: Zepbound; gunungjaro |
▎ Penelitian GLP-2
Apa latar belakang penelitian GLP-2?
GLP-2 adalah obat polipeptida sintetik. Penelitian dan pengembangannya berasal dari pemahaman mendalam tentang keterbatasan agonis reseptor GLP-1 yang ada dalam pengobatan metabolisme tipe 2 dan obesitas pada saat itu. Meskipun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan kinerja yang sangat baik dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, para ilmuwan menemukan bahwa aktivasi reseptor GIP mereka relatif lemah, sehingga membatasi kemanjuran obat sampai batas tertentu. Oleh karena itu, tim penelitian dan pengembangan berkomitmen untuk mengembangkan obat baru yang dapat mengaktifkan GIPR dan GLP-1R secara bersamaan untuk mencapai pengendalian glukosa darah dan manajemen berat badan yang lebih komprehensif dan efektif [1].
Selama proses penelitian dan pengembangan GLP-2, para ilmuwan melakukan sejumlah besar penelitian dasar dan uji klinis. Pada tahap penelitian praklinis, percobaan pada hewan digunakan untuk mengevaluasi sifat farmakodinamik GLP-2 secara menyeluruh. Hasilnya menegaskan potensinya dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, sehingga meletakkan dasar untuk uji klinis selanjutnya. Selanjutnya GLP-2 memasuki tahap uji klinis yang meliputi tahap I, II, dan III. Fase I terutama mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan sifat farmakokinetik obat, dan hasilnya menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang baik. Fase II lebih lanjut mengeksplorasi kemanjuran dan keamanan dosis yang berbeda pada pasien dengan metabolisme tipe 2, dengan terlebih dahulu menentukan kisaran dosis efektif. Uji klinis kunci fase III, seperti rangkaian penelitian SURPASS, melibatkan sejumlah besar pasien dengan metabolisme tipe 2. Hasilnya menunjukkan bahwa GLP-2 secara signifikan lebih unggul dibandingkan agonis reseptor GLP-1 yang ada, seperti GLP-1, dalam mengurangi glukosa darah dan berat badan, memberikan bukti kuat untuk penerapan pemasaran [1].
GLP-2 adalah polipeptida yang terdiri dari 39 asam amino, dan strukturnya telah dimodifikasi untuk meningkatkan stabilitas dan farmakodinamiknya. Desain strukturalnya yang unik memungkinkannya mengintegrasikan efek dua inkretin, GIP dan GLP-1, ke dalam satu molekul, mengaktifkan reseptor hormon yang terlibat dalam pengendalian glukosa darah melalui mekanisme ganda. Secara khusus, di satu sisi, ia bekerja pada pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon untuk menurunkan glukosa darah; di sisi lain, ia bekerja pada sistem saraf pusat, menunda pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, dan mencapai pengelolaan berat badan. Mekanisme ganda ini memberi GLP-2 keuntungan unik dalam pengobatan metabolisme tipe 2 dan obesitas, memberikan pasien pilihan pengobatan yang lebih komprehensif [1].
Bagaimana mekanisme kerja GLP-2?
GLP-2 menurunkan glukosa darah melalui berbagai mekanisme berikut:
Aktivasi Reseptor GLP-1: GLP-2 berikatan dengan reseptor GLP-1 pada sel beta pankreas, meniru aksi GLP-1 alami. GLP-1 adalah hormon yang diproduksi oleh usus yang penting untuk menjaga homeostasis glukosa. Ini dapat meningkatkan sintesis insulin, sekresi, dan penginderaan glukosa, dan mengurangi sekresi glukagon untuk meningkatkan rasa kenyang dan menekan nafsu makan. Pada pasien dengan metabolisme tipe 2, sekresi insulin yang tidak mencukupi atau penurunan sensitivitas sel terhadap insulin menyebabkan peningkatan glukosa darah. GLP-2 meningkatkan sekresi insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, meningkatkan kontrol glukosa darah. Pada saat yang sama, aktivasi reseptor GLP-1 juga dapat menghambat pelepasan glukagon, yang selanjutnya mengurangi sumber glukosa darah dan berkontribusi terhadap pengendalian glukosa darah [2].
Aktivasi Reseptor GIP: GLP-2 bekerja pada reseptor GIP, dan aktivasinya dapat meningkatkan sensitivitas dan sekresi insulin. Reseptor GIP terutama terdapat di jaringan seperti sel beta pankreas. Setelah aktivasi, melalui transduksi jalur sinyal intraseluler, sekresi insulin meningkat, dan respon sel terhadap insulin ditingkatkan, sehingga menurunkan glukosa darah dengan lebih efektif [2] . Efek agonis reseptor ganda ini membuat GLP-2 lebih efektif dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tunggal dalam meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon [2].
Menunda Pengosongan Lambung dan Meningkatkan Rasa kenyang: GLP-2 dapat menunda pengosongan lambung, memperpanjang waktu tinggal makanan di lambung, memperlambat laju penyerapan nutrisi, dan mencegah kenaikan tajam glukosa darah postprandial. Efeknya terhadap pengosongan lambung sebanding dengan agonis reseptor GLP-1. Pada saat yang sama, ia bekerja pada sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, yang sangat cocok untuk masalah obesitas yang sering menyertai pasien dengan metabolisme tipe 2, membantu meningkatkan resistensi insulin dan kondisi metabolisme secara keseluruhan [2].
Meningkatkan Sensitivitas Insulin dan Diabetes Lipid: GLP-2 dapat meningkatkan kadar adiponektin, suatu adipositokin yang berhubungan dengan sensitivitas insulin, membantu meningkatkan sensitivitas insulin, memungkinkan sel menyerap dan memanfaatkan glukosa dengan lebih efektif, serta mengurangi glukosa darah (Anonim, 2023). Selain itu, juga dapat meningkatkan profil lipid, sehingga berpotensi memberikan efek perlindungan pada kesehatan jantung. Telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, menurunkan kolesterol LDL dan trigliserida [3].
Sumber: PubMed [5]
Apa saja studi terkaitnya?
Khasiat Pengelolaan Berat Badan pada Penderita Obesitas dan Diabetes Tipe 2
Sejumlah penelitian klinis telah mengkonfirmasi bahwa GLP-2 memiliki efek penurunan berat badan yang signifikan. Dalam studi 'SURMOUNT-2', uji coba tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo fase 3 ini dilakukan di tujuh negara. Dewasa (usia ≥ 18 tahun) dengan BMI 27 kg/m² atau lebih tinggi dan HbA₁c 7 - 10% didaftarkan dan secara acak ditugaskan untuk menerima injeksi GLP-2 subkutan sekali seminggu (10 mg atau 15 mg) atau plasebo selama 72 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke 72, persentase penurunan berat badan pada kelompok GLP-2 10 mg dan 15 mg masing-masing adalah -12,8% dan -14,7%, dibandingkan dengan -3,2% pada kelompok plasebo. Perkiraan perbedaan pengobatan GLP-2 10 mg dan 15 mg dibandingkan dengan plasebo masing-masing adalah -9,6 poin persentase dan -11,6 poin persentase, yang signifikan secara statistik (p <0,0001). Selain itu, lebih banyak pasien yang menerima pengobatan GLP-2 mencapai ambang penurunan berat badan sebesar 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). Pada penelitian ini rata-rata berat badan awal adalah 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², dan HbA₁c 8,02%. Setelah 72 minggu pengobatan, GLP-2 tidak hanya menurunkan berat badan secara signifikan tetapi juga memberikan efek positif pada pengendalian glukosa darah [4].
Perbaikan Neuropati Diabetik
Penelitian telah menunjukkan bahwa GLP1-RA dapat mengurangi risiko demensia pada pasien dengan metabolisme tipe 2 dengan meningkatkan daya ingat, pembelajaran, dan mengatasi gangguan kognitif. Sebagai GIP-RA/GLP-1RA ganda, dalam garis sel neuroblastoma (SHSY5Y), penelitian menemukan bahwa GLP-2 berdampak pada penanda pertumbuhan saraf (CREB dan BDNF), apoptosis (rasio BAX/Bcl2), diferensiasi (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan resistensi insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, dan SORBS1). Hasilnya menekankan peran GLP-2 dalam mengaktifkan jalur pAkt/CREB/BDNF dan kaskade sinyal hilir serta kemanjuran neuroprotektifnya, yang menunjukkan bahwa GLP-2 dapat melawan efek yang terkait dengan hiperglikemia dan resistensi insulin pada tingkat saraf. Oleh karena itu, GLP-2 dapat meningkatkan neurodegenerasi yang disebabkan oleh hiperglikemia dan mengatasi resistensi insulin neuron, memberikan wawasan baru dalam perbaikan neuropati terkait metabolisme [5].
Kemajuan Penelitian dalam Pengobatan Diabetes Tipe 2
Sebagai obat hipoglikemik jenis baru, GLP-2 telah menjadi agonis ganda GIP/GLP-1R pertama yang disetujui untuk pengobatan metabolisme di Amerika Serikat. Sejumlah uji klinis skala besar telah mengkonfirmasi efek penurunan glukosa darah dan penurunan berat badan yang signifikan, dan memiliki potensi dalam perlindungan kardiovaskular. Konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang belum diketahui untuk GLP-2. Uji coba yang sedang berlangsung (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahwa ini adalah obat yang menjanjikan di bidang penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), ginjal dan perlindungan saraf [6] (Ma Z, 2023).
Dampak Jangka Panjang GLP-2 pada Kesehatan Kardiovaskular
GLP-2 dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dengan mendorong penurunan berat badan. Sebuah penelitian meneliti dampak GLP-2 terhadap kejadian obesitas dan penyakit kardiovaskular pada orang dewasa Amerika [7] . Studi ini menemukan bahwa di antara orang dewasa Amerika yang memenuhi syarat untuk pengobatan GLP-2, setelah pengobatan dengan 15 mg GLP-2, diperkirakan 70,6% dan 56,7% orang dewasa kehilangan masing-masing ≥ 15% dan ≥ 20% berat badan mereka, yang berarti penurunan jumlah penderita obesitas sebesar 58,8%. Di antara mereka yang tidak memiliki penyakit kardiovaskular, perkiraan risiko penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun menurun dari 10,1% “sebelum pengobatan” menjadi 7,7% “setelah pengobatan”, dengan pengurangan risiko absolut sebesar 2,4% dan pengurangan risiko relatif sebesar 23,6%, sehingga mencegah 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular.
Kesimpulannya, GLP-2 adalah tipe baru dari agonis ganda reseptor GIP dan GLP-1, yang sangat penting dalam pengobatan metabolisme tipe 2 dan obesitas. Ini dapat lebih efektif meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, mengatur glukosa darah secara tepat, mengurangi risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel beta pankreas, menunda perkembangan metabolisme, dan memiliki efek kardioprotektif. Dalam pengobatan obesitas, secara efektif dapat mengurangi asupan makanan, menurunkan nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan, dan mengurangi risiko komplikasi terkait obesitas. Ini juga dapat meningkatkan resistensi insulin dan metabolisme lipid. Selain itu, obat ini menunjukkan potensi dalam pengobatan penyakit terkait metabolisme abnormal seperti steatohepatitis non-alkohol, sindrom apnea tidur, dan gagal jantung, dan secara bersamaan dapat meningkatkan berbagai indikator metabolisme, sehingga memberikan rencana pengobatan yang lebih komprehensif. Metode injeksi sekali seminggu mudah digunakan dan dapat meningkatkan kepatuhan pengobatan pasien. Dengan mengontrol glukosa darah dan berat badan secara efektif serta mengurangi risiko komplikasi, hal ini dapat meningkatkan kondisi fisik pasien secara signifikan, meningkatkan kemampuan aktivitas sehari-hari dan kualitas hidup, meningkatkan kepercayaan diri dalam pengendalian penyakit, mengurangi beban psikologis, dan meningkatkan kemampuan adaptasi sosial.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
William T. Garvey adalah seorang sarjana dan peneliti terkemuka yang berafiliasi dengan berbagai institusi bergengsi, termasuk Universitas Alabama di Birmingham, Universitas Aston, dan Pusat Medis Urusan Veteran Birmingham. Latar belakang akademis dan pengalaman profesionalnya mencakup berbagai disiplin ilmu dalam bidang medis dan ilmiah. Garvey telah memberikan kontribusi yang signifikan di bidang endokrinologi dan metabolisme, nutrisi dan dietetika, biokimia dan biologi molekuler, serta penyakit umum dan penyakit dalam, dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karyanya telah diakui dan dihormati secara luas, terutama dinobatkan sebagai Peneliti yang Sangat Dikutip dalam kategori Lintas Bidang untuk tahun 2023 dan 2024, yang mencerminkan dampak dan pengaruh besar penelitiannya terhadap komunitas ilmiah yang lebih luas.
Minat dan keahlian penelitian Dr. Garvey mencakup berbagai aspek penyakit metabolik dan penanganannya. Dia telah terlibat aktif dalam mempelajari metabolisme melitus, obesitas, dan komplikasi terkaitnya, yang bertujuan untuk mengungkap strategi terapi baru dan meningkatkan hasil pasien. Karyanya mencakup penelitian ilmiah dasar, uji klinis, dan studi translasi, menjembatani kesenjangan antara temuan laboratorium dan penerapan medis di dunia nyata. Melalui penelitiannya yang ekstensif, Dr. Garvey telah berkontribusi pada pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme yang mendasari gangguan metabolisme dan telah membantu membentuk pedoman klinis dan protokol pengobatan di bidang endokrinologi dan metabolisme. William T. Garvey tercantum dalam referensi kutipan [4 ].
