GLP-210 մգ

▎ GLP-2 կառուցվածք

▎ GLP-2 հետազոտություն

Ո՞րն է GLP-2-ի հետազոտության նախապատմությունը:

GLP-2-ը սինթետիկ պոլիպեպտիդային դեղամիջոց է: Դրա հետազոտությունն ու զարգացումը բխում են GLP-1 ընկալիչների ագոնիստների առկա սահմանափակումների խորը ըմբռնումից՝ այն ժամանակ 2-րդ տիպի նյութափոխանակության և գիրության բուժման մեջ: Թեև GLP-1 ընկալիչների ագոնիստները գերազանց կատարում են արյան գլյուկոզի վերահսկման և քաշի կորստի հարցում, գիտնականները պարզել են, որ GIP ընկալիչի նրանց ակտիվացումը համեմատաբար թույլ է, ինչը որոշակիորեն սահմանափակում է դեղերի արդյունավետությունը: Հետևաբար, հետազոտության և մշակման թիմը հավատարիմ էր նոր դեղամիջոցի մշակմանը, որը կարող է միաժամանակ ակտիվացնել ինչպես GIPR-ը, այնպես էլ GLP-1R-ը՝ հասնելու արյան գլյուկոզի ավելի համապարփակ և արդյունավետ հսկողության և քաշի կառավարման ^[1]:.

GLP-2-ի հետազոտության և մշակման գործընթացում գիտնականներն իրականացրել են մեծ թվով հիմնարար հետազոտություններ և կլինիկական փորձարկումներ: Նախակլինիկական հետազոտության փուլում կենդանիների փորձերն օգտագործվել են GLP-2-ի ֆարմակոդինամիկական հատկությունները մանրակրկիտ գնահատելու համար: Արդյունքները հաստատեցին արյան գլյուկոզի վերահսկման և քաշի կորստի ներուժը՝ հիմք դնելով հետագա կլինիկական փորձարկումների համար: Հետագայում GLP-2-ը մտավ կլինիկական փորձարկման փուլ՝ ներառյալ I, II և III փուլերը: I փուլը հիմնականում գնահատել է դեղամիջոցի անվտանգությունը, տանելիությունը և ֆարմակոկինետիկ հատկությունները, և արդյունքները ցույց են տվել լավ անվտանգություն և հանդուրժողականություն: Երկրորդ փուլը հետագայում ուսումնասիրեց տարբեր չափաբաժինների արդյունավետությունն ու անվտանգությունը 2-րդ տիպի նյութափոխանակությամբ հիվանդների մոտ՝ նախապես որոշելով արդյունավետ դոզանների միջակայքը: Հիմնական փուլ III կլինիկական փորձարկումները, ինչպիսիք են SURPASS-ի ուսումնասիրությունների շարքը, ներգրավել են 2-րդ տիպի նյութափոխանակությամբ մեծ թվով հիվանդների: Արդյունքները ցույց են տվել, որ GLP-2-ը զգալիորեն գերազանցում է գոյություն ունեցող GLP-1 ընկալիչի ագոնիստներին, ինչպիսին է GLP-1-ը, արյան գլյուկոզի և քաշի նվազեցման հարցում՝ ապահովելով ամուր ապացույցներ շուկայավարման կիրառման համար ^[1].

GLP-2-ը պոլիպեպտիդ է, որը կազմված է 39 ամինաթթուներից, և դրա կառուցվածքը փոփոխվել է՝ կայունությունը և ֆարմակոդինամիկան բարելավելու համար: Նրա յուրահատուկ կառուցվածքային դիզայնը հնարավորություն է տալիս ինտեգրել երկու ինկրետինների՝ GIP և GLP-1 ազդեցությունները մեկ մոլեկուլի մեջ՝ ակտիվացնելով արյան գլյուկոզի վերահսկման մեջ ներգրավված հորմոնային ընկալիչները երկակի մեխանիզմի միջոցով: Մասնավորապես, մի ​​կողմից, այն գործում է ենթաստամոքսային գեղձի վրա՝ խթանելով ինսուլինի սեկրեցումը և արգելակում է գլյուկագոնի արտազատումը արյան գլյուկոզան իջեցնելու համար: մյուս կողմից, այն գործում է կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա՝ հետաձգելով ստամոքսի դատարկումը, մեծացնելով հագեցվածությունը, նվազեցնելով ախորժակը և սննդի ընդունումը և հասնելով քաշի կառավարման։ Այս երկակի մեխանիզմը GLP-2-ին տալիս է եզակի առավելություններ 2-րդ տիպի նյութափոխանակության և գիրության բուժման մեջ՝ հիվանդներին տրամադրելով բուժման ավելի համապարփակ տարբերակ ^[1]:.

Ո՞րն է GLP-2-ի գործողության մեխանիզմը:

GLP-2-ը նվազեցնում է արյան գլյուկոզան հետևյալ բազմաթիվ մեխանիզմների միջոցով.

GLP-1 ընկալիչների ակտիվացում. GLP-2-ը կապվում է ենթաստամոքսային գեղձի բետա բջիջների GLP-1 ընկալիչների հետ՝ ընդօրինակելով բնական GLP-1-ի գործողությունը: GLP-1-ը աղիքների կողմից արտադրվող հորմոն է, որը շատ կարևոր է գլյուկոզայի հոմեոստազի պահպանման համար: Այն կարող է խթանել ինսուլինի սինթեզը, սեկրեցումը և գլյուկոզայի զգայությունը, ինչպես նաև նվազեցնել գլյուկագոնի սեկրեցումը` հագեցվածությունը խթանելու և ախորժակը ճնշելու համար: 2-րդ տիպի նյութափոխանակությամբ հիվանդների դեպքում ինսուլինի անբավարար սեկրեցումը կամ ինսուլինի նկատմամբ բջջային զգայունության նվազումը հանգեցնում է արյան գլյուկոզի բարձրացման: GLP-2-ը մեծացնում է ինսուլինի սեկրեցումը` ակտիվացնելով GLP-1 ընկալիչները՝ բարելավելով արյան գլյուկոզի վերահսկումը: Միևնույն ժամանակ, GLP-1 ընկալիչների ակտիվացումը կարող է նաև արգելակել գլյուկագոնի արտազատումը, հետագայում նվազեցնելով արյան գլյուկոզայի աղբյուրները և նպաստելով արյան գլյուկոզի վերահսկմանը ^[2].

GIP ընկալիչների ակտիվացում. GLP-2-ը գործում է GIP ընկալիչների վրա, և դրա ակտիվացումը կարող է ուժեղացնել ինսուլինի զգայունությունը և սեկրեցումը: GIP ընկալիչները հիմնականում առկա են հյուսվածքներում, ինչպիսիք են ենթաստամոքսային գեղձի բետա բջիջները: Ակտիվացումից հետո, ներբջջային ազդանշանային ուղիների փոխակերպման միջոցով, ինսուլինի սեկրեցումը մեծանում է, և ինսուլինին բջիջների արձագանքողությունը ուժեղանում է՝ արյան գլյուկոզան ավելի արդյունավետ նվազեցնելով ^[2] ։ Այս կրկնակի ընկալիչի ագոնիստական ​​էֆեկտը GLP-2-ին դարձնում է ավելի արդյունավետ, քան GLP-1 ընկալիչների առանձին ագոնիստները՝ խթանելով ինսուլինի սեկրեցումը և արգելակելով գլյուկագոնի արտազատումը ^[2].

Ստամոքսի դատարկման հետաձգում և հագեցվածության բարձրացում. GLP-2-ը կարող է հետաձգել ստամոքսի դատարկումը, երկարացնել ստամոքսում սննդի մնալու ժամանակը, դանդաղեցնել սննդանյութերի կլանման արագությունը և կանխել հետճաշից հետո արյան գլյուկոզի կտրուկ աճը: Նրա ազդեցությունը ստամոքսի դատարկման վրա համեմատելի է GLP-1 ընկալիչների ագոնիստների ազդեցության հետ: Միևնույն ժամանակ, այն գործում է կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա՝ մեծացնելով հագեցվածությունը, նվազեցնելով ախորժակը և սննդի ընդունումը, ինչը հատկապես հարմար է գիրության խնդրի համար, որը հաճախ ուղեկցվում է 2-րդ տիպի նյութափոխանակությամբ հիվանդների մոտ՝ նպաստելով ինսուլինի դիմադրության և ընդհանուր նյութափոխանակության վիճակի բարելավմանը ^[2].

Ինսուլինի զգայունության և լիպիդային շաքարախտի բարելավում. GLP-2-ը կարող է բարձրացնել ադիպոնեկտինի՝ ինսուլինի զգայունության հետ կապված ադիպոցիտոկինի մակարդակը, որն օգնում է բարելավել ինսուլինի զգայունությունը, հնարավորություն տալով բջիջներին ավելի արդյունավետորեն կլանել և օգտագործել գլյուկոզան և նվազեցնել արյան գլյուկոզան (Անանուն): Բացի այդ, այն կարող է նաև բարելավել լիպիդային պրոֆիլը՝ ունենալով պոտենցիալ պաշտպանիչ ազդեցություն սրտանոթային առողջության վրա: Ապացուցված է, որ այն կարող է բարելավել արյան ճնշումը, նվազեցնել LDL խոլեստերինը և տրիգլիցերիդները ^[3].

Աղբյուր՝ PubMed ^[5]

Որո՞նք են հարակից ուսումնասիրությունները:

Արդյունավետություն քաշի կառավարման վրա գիրություն և 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ

Բազմաթիվ կլինիկական հետազոտություններ հաստատել են, որ GLP-2-ն ունի քաշի կորստի զգալի ազդեցություն: «SURMOUNT-2» հետազոտության մեջ այս 3-րդ փուլը, կրկնակի կույր, պատահականացված, պլացեբո վերահսկվող փորձարկումն անցկացվել է յոթ երկրներում: Մեծահասակներ (≥ 18 տարեկան) 27 կգ/մ⊃2 BMI-ով; կամ ավելի բարձր և 7-10% HbA1c գրանցվեցին և պատահականորեն նշանակվեցին շաբաթական մեկ անգամ GLP-2 (10 մգ կամ 15 մգ) կամ պլացեբոյի ենթամաշկային ներարկում ստանալու համար 72 շաբաթվա ընթացքում: Արդյունքները ցույց են տվել, որ 72-րդ շաբաթվա ընթացքում քաշի կորստի տոկոսը GLP-2 10 մգ և 15 մգ խմբերում կազմել է համապատասխանաբար -12,8% և -14,7%, պլացեբո խմբում -3,2%-ի համեմատ: GLP-2 10 մգ և 15 մգ բուժման գնահատված տարբերությունները՝ համեմատած պլացեբոյի հետ, համապատասխանաբար եղել են -9,6 տոկոսային կետ և -11,6 տոկոսային կետ, որոնք վիճակագրորեն նշանակալի էին (p <0,0001): Բացի այդ, GLP-2 բուժում ստացող ավելի շատ հիվանդներ հասել են 5% կամ ավելի քաշի կորստի շեմին (79 - 83% ընդդեմ 32%) (Garvey WT, 2023): Այս հետազոտության մեջ միջին բազային քաշը եղել է 100,7 կգ, BMI-ը՝ 36,1 կգ/մ⊃2, իսկ HbA1c-ը՝ 8,02%: 72 շաբաթ բուժումից հետո GLP-2-ը ոչ միայն զգալիորեն նվազեցրեց մարմնի քաշը, այլև դրական ազդեցություն ունեցավ արյան մեջ գլյուկոզի վերահսկման վրա ^[4].

Դիաբետիկ նյարդաբանության բարելավում

Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ GLP1-RA-ները կարող են նվազեցնել թուլամտության վտանգը 2-րդ տիպի նյութափոխանակությամբ հիվանդների մոտ՝ բարելավելով հիշողությունը, սովորելը և հաղթահարելով ճանաչողական խանգարումները: Որպես կրկնակի GIP-RA/GLP-1RA, նեյրոբլաստոմայի բջիջների գծում (SHSY5Y), հետազոտությունը պարզել է, որ GLP-2-ն ազդում է նեյրոնների աճի (CREB և BDNF), ապոպտոզի (BAX/Bcl2 հարաբերակցությունը), տարբերակման (pAkt, MAP2, GAP43, և GAP43, և AG1TLUT (GAP43, և AG1TLUT) դիմադրության մարկերների վրա: GLUT3 և SORBS1): Արդյունքները ընդգծում են GLP-2-ի դերը pAkt/CREB/BDNF ուղու և ներքևի ազդանշանային կասկադների ակտիվացման գործում և դրա նեյրոպաշտպանիչ արդյունավետությունը՝ ցույց տալով, որ այն կարող է հակազդել հիպերգլիկեմիայի և ինսուլինի դիմադրության հետ կապված ազդեցություններին նեյրոնային մակարդակում: Հետևաբար, GLP-2-ը կարող է բարելավել հիպերգլիկեմիայի հետևանքով առաջացած նեյրոդեգեներացիան և հաղթահարել նեյրոնային ինսուլինի դիմադրությունը՝ նոր պատկերացումներ տալով նյութափոխանակության հետ կապված նյարդաբանության բարելավման վերաբերյալ ^[5].

Հետազոտության առաջընթաց 2-րդ տիպի շաքարախտի բուժման գործում

Որպես հիպոգլիկեմիկ դեղամիջոցի նոր տեսակ՝ GLP-2-ը դարձել է ԱՄՆ-ում նյութափոխանակության բուժման համար հաստատված առաջին կրկնակի GIP/GLP-1R ագոնիստը: Մի շարք լայնածավալ կլինիկական փորձարկումներ հաստատել են արյան մեջ գլյուկոզայի իջեցման և քաշի կորստի նշանակալի ազդեցությունները, ինչպես նաև այն ունի սրտանոթային համակարգի պաշտպանության ներուժ: Սինթետիկ պեպտիդների հայեցակարգը բազմաթիվ անհայտ հնարավորություններ է բացել GLP-2-ի համար: Ընթացիկ փորձարկումները (NCT04166773) և ապացույցները ցույց են տալիս, որ այն խոստումնալից դեղամիջոց է լյարդի ոչ ալկոհոլային ճարպային հիվանդության (NAFLD), երիկամների և նյարդային պաշտպանության ոլորտներում ^[6] (Ma Z, 2023):

GLP-2-ի երկարաժամկետ ազդեցությունը սրտանոթային առողջության վրա

GLP-2-ը կարող է նվազեցնել սրտանոթային հիվանդությունների վտանգը՝ նպաստելով քաշի կորստին: Ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է GLP-2-ի ազդեցությունը գիրության և սրտանոթային հիվանդությունների դեպքերի վրա ամերիկացի մեծահասակների մոտ ^[7] : Հետազոտությունը ցույց է տվել, որ GLP-2 բուժման իրավունք ունեցող ամերիկացի մեծահասակների շրջանում 15 մգ GLP-2-ով բուժումից հետո մեծահասակների մոտ 70,6%-ը և 56,7%-ը կորցրել են իրենց մարմնի քաշի համապատասխանաբար ≥ 15% և ≥ ≥ 20%-ը, ինչը նշանակում է գեր մարդկանց թվի 58,8%-ով նվազում: Սրտանոթային հիվանդություն չունեցողների շրջանում սրտանոթային հիվանդությունների գնահատված 10-ամյա ռիսկը 10,1%-ից իջել է 7,7% «բուժումից հետո»՝ բացարձակ ռիսկի 2,4%-ով և հարաբերական ռիսկի 23,6%-ով, կանխելով 2 միլիոն սրտանոթային հիվանդությունների դեպքեր:

Եզրափակելով, GLP-2-ը GIP և GLP-1 ընկալիչների երկակի ագոնիստների նոր տեսակ է, որը մեծ նշանակություն ունի 2-րդ տիպի նյութափոխանակության և գիրության բուժման համար: Այն կարող է ավելի արդյունավետ խթանել ինսուլինի սեկրեցումը, արգելակել գլյուկագոնի սեկրեցումը, ճշգրտորեն կարգավորել արյան գլյուկոզան, նվազեցնել բարդությունների վտանգը, բարելավել ենթաստամոքսային գեղձի բետա բջիջների աշխատանքը, հետաձգել նյութափոխանակության առաջընթացը և ունի սրտային պաշտպանիչ ազդեցություն: Գիրության բուժման ժամանակ այն կարող է արդյունավետորեն նվազեցնել սննդի ընդունումը, նվազեցնել ախորժակը, բարձրացնել հագեցվածությունը, օգնել գեր հիվանդներին նիհարել և նվազեցնել գիրության հետ կապված բարդությունների ռիսկը: Այն կարող է նաև բարելավել ինսուլինի դիմադրությունը և լիպիդային նյութափոխանակությունը: Բացի այդ, այն ցույց է տալիս պոտենցիալ մետաբոլիկ աննորմալ հարակից հիվանդությունների բուժման մեջ, ինչպիսիք են ոչ ալկոհոլային ստեատոհեպատիտը, քնի apnea համախտանիշը և սրտի անբավարարությունը, և կարող է միաժամանակ բարելավել բազմաթիվ մետաբոլիկ ցուցանիշներ՝ ապահովելով ավելի համապարփակ բուժման ծրագիր: Նրա շաբաթական մեկ անգամ ներարկման մեթոդը հարմար է օգտագործման համար և կարող է բարելավել հիվանդների բուժման համապատասխանությունը: Արդյունավետորեն վերահսկելով արյան գլյուկոզան և քաշը և նվազեցնելով բարդությունների վտանգը, այն կարող է զգալիորեն բարելավել հիվանդների ֆիզիկական վիճակը, բարձրացնել նրանց ամենօրյա գործունեության ունակությունը և կյանքի որակը, բարձրացնել վստահությունը հիվանդության վերահսկման նկատմամբ, նվազեցնել նրանց հոգեբանական բեռը և բարելավել նրանց սոցիալական հարմարվողականությունը:

Հեղինակի մասին

Վերոհիշյալ նյութերը բոլորը հետազոտված, խմբագրված և կազմված են Cocer Peptides-ի կողմից։

Գիտական ​​հանդես Հեղինակ

Դոկտոր Ուիլյամ Թ. Գարվին վաստակավոր գիտնական և հետազոտող է, որը կապված է բազմաթիվ հեղինակավոր հաստատությունների հետ, ներառյալ Ալաբամայի համալսարանը Բիրմինգհեմում, Ասթոնի համալսարանը և Բիրմինգհեմի վետերանների գործերի բժշկական կենտրոնը: Նրա ակադեմիական կրթությունը և մասնագիտական ​​փորձը ընդգրկում են բժշկական և գիտական ​​ոլորտների մի շարք առարկաներ: Բժ. Նրա աշխատանքը լայնորեն ճանաչվել և մեծարվել է, հատկապես 2023 և 2024 թվականների համար ճանաչվել է որպես բարձր մեջբերում հետազոտող Cross-Field անվանակարգում՝ արտացոլելով նրա հետազոտության էական ազդեցությունն ու ազդեցությունը ավելի լայն գիտական ​​հանրության վրա:

Դոկտոր Գարվիի հետազոտական ​​հետաքրքրությունները և փորձը տարածվում են նյութափոխանակության հիվանդությունների և դրանց կառավարման տարբեր ասպեկտների վրա: Նա ակտիվորեն ներգրավված է եղել շաքարային նյութափոխանակության, գիրության և դրանց հետ կապված բարդությունների ուսումնասիրության մեջ՝ նպատակ ունենալով բացահայտել նոր թերապևտիկ ռազմավարություններ և բարելավել հիվանդների արդյունքները: Նրա աշխատանքը ներառում է հիմնարար գիտական ​​հետազոտություններ, կլինիկական փորձարկումներ և թարգմանչական հետազոտություններ՝ կամրջելով լաբորատոր բացահայտումների և իրական աշխարհի բժշկական կիրառությունների միջև առկա բացը: Իր լայնածավալ հետազոտության միջոցով դոկտոր Գարվին նպաստել է նյութափոխանակության խանգարումների հիմքում ընկած մեխանիզմների ավելի խորը ըմբռնմանը և օգնել է ձևավորել կլինիկական ուղեցույցներ և բուժման արձանագրություններ էնդոկրինոլոգիայի և նյութափոխանակության ոլորտում: Դոկտոր Ուիլյամ Թ. Գարվին թվարկված է մեջբերումների մեջ ^[4 ]:

▎ Համապատասխան մեջբերումներ

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - կրկնակի GIP/GLP-1 ընկալիչների ագոնիստ - նոր հակադիաբետիկ դեղամիջոց՝ պոտենցիալ նյութափոխանակության ակտիվությամբ 2-րդ տիպի նյութափոխանակության բուժման մեջ [J]: Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Անանուն. GLP-2. Կրկնակի գլյուկոզայից կախված ինսուլինոտրոպ պոլիպեպտիդ և գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 ագոնիստ 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի կառավարման համար. [J]: Ամերիկյան թերապևտիկ ամսագիր, 2023,30 (3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634:

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2. Համակարգային թարմացում[J]: Մոլեկուլային գիտությունների միջազգային հանդես, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631:

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 շաբաթական մեկ անգամ՝ 2-րդ տիպի նյութափոխանակություն ունեցող մարդկանց գիրության բուժման համար (SURMOUNT-2). կրկնակի կույր, պատահական, բազմակենտրոն, պլացեբո վերահսկվող, 3-րդ փուլի փորձարկում [J]: Lancet, 2023,402 (10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X:

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2-ը կանխում է նեյրոդեգեներացիան բազմաթիվ մոլեկուլային ուղիներով [J]: Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Հետազոտության առաջընթացը GIP/GLP-1 ընկալիչի կոագոնիստ GLP-2-ի վերաբերյալ, որը ծագող աստղ է 2-րդ տիպի շաքարախտով [J]: Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532:

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. ԱՄՆ-ի բնակչության իրավասությունը և GLP-2 բուժման գնահատված ազդեցությունը գիրության տարածվածության և սրտանոթային հիվանդությունների դեպքերի վրա [J]: Սրտանոթային դեղեր և թերապիա, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:  

Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով: