|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dihape-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulaarvalem: C 225H 348N 48O68 Molekulmass: 4813 g/mol CASi number: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sünonüümid: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 uuring
Mis on GLP-2 uurimistöö taust?
GLP-2 on sünteetiline polüpeptiidravim. Selle uurimis- ja arendustöö tuleneb olemasolevate GLP-1 retseptori agonistide piirangute sügavast mõistmisest tol ajal II tüüpi metabolismi ja rasvumise ravis. Kuigi GLP-1 retseptori agonistid on näidanud suurepäraseid tulemusi veresuhkru kontrolli all hoidmisel ja kehakaalu langetamisel, leidsid teadlased, et nende GIP retseptori aktiveerimine on suhteliselt nõrk, mis piirab teatud määral ravimite efektiivsust. Seetõttu oli uurimis- ja arendusmeeskond pühendunud uue ravimi väljatöötamisele, mis suudab üheaegselt aktiveerida nii GIPR-i kui ka GLP-1R-i, et saavutada põhjalikum ja tõhusam veresuhkru kontroll ja kaalujälgimine [1].
GLP-2 uurimis- ja arendusprotsessi käigus viisid teadlased läbi suure hulga alusuuringuid ja kliinilisi uuringuid. Prekliinilise uurimistöö etapis kasutati GLP-2 farmakodünaamiliste omaduste põhjalikuks hindamiseks loomkatseid. Tulemused kinnitasid selle potentsiaali veresuhkru kontrolli all hoidmisel ja kehakaalu langetamisel, pannes aluse järgnevatele kliinilistele uuringutele. Seejärel sisenes GLP-2 kliinilise uuringu etappi, sealhulgas I, II ja III faasi. I faasis hinnati peamiselt ravimi ohutust, talutavust ja farmakokineetilisi omadusi ning tulemused näitasid head ohutust ja talutavust. II faasis uuriti täiendavalt erinevate annuste efektiivsust ja ohutust II tüüpi metabolismiga patsientidel, määrates eelnevalt kindlaks efektiivse annusevahemiku. Peamistes III faasi kliinilistes uuringutes, nagu SURPASSi uuringute seeria, osales suur hulk II tüüpi metabolismiga patsiente. Tulemused näitasid, et GLP-2 oli märkimisväärselt parem kui olemasolevad GLP-1 retseptori agonistid, nagu GLP-1, alandades vere glükoosisisaldust ja kehakaalu, pakkudes tugevat tõendusmaterjali turustamise kohta [1].
GLP-2 on polüpeptiid, mis koosneb 39 aminohappest ja selle struktuuri on muudetud, et parandada selle stabiilsust ja farmakodünaamikat. Selle ainulaadne struktuurne disain võimaldab integreerida kahe inkretiini, GIP ja GLP-1, toimed üheks molekuliks, aktiveerides kahekordse mehhanismi kaudu vere glükoosisisalduse kontrolliga seotud hormoonretseptoreid. Täpsemalt, ühest küljest toimib see kõhunäärmele, soodustades insuliini sekretsiooni ja inhibeerides glükagooni vabanemist, et vähendada vere glükoosisisaldust; teisest küljest mõjub see kesknärvisüsteemile, aeglustades mao tühjenemist, suurendades küllastustunnet, vähendades söögiisu ja toidutarbimist ning saavutades kaalujälgimise. See kahekordne mehhanism annab GLP-2 ainulaadsed eelised 2. tüüpi ainevahetuse ja rasvumise ravis, pakkudes patsientidele terviklikumat ravivõimalust [1].
Mis on GLP-2 toimemehhanism?
GLP-2 alandab vere glükoosisisaldust järgmiste mehhanismide kaudu:
GLP-1 retseptorite aktiveerimine: GLP-2 seondub pankrease beetarakkude GLP-1 retseptoritega, imiteerides loodusliku GLP-1 toimet. GLP-1 on soolestikus toodetav hormoon, mis on oluline glükoosi homöostaasi säilitamiseks. See võib soodustada insuliini sünteesi, sekretsiooni ja glükoositundlikkust ning vähendada glükagooni sekretsiooni, et soodustada küllastustunnet ja pärssida söögiisu. II tüüpi metabolismiga patsientidel põhjustab insuliini ebapiisav sekretsioon või rakkude vähenenud tundlikkus insuliini suhtes vere glükoosisisalduse tõusu. GLP-2 suurendab insuliini sekretsiooni, aktiveerides GLP-1 retseptoreid, parandades veresuhkru kontrolli. Samal ajal võib GLP-1 retseptorite aktiveerimine pärssida ka glükagooni vabanemist, vähendades veelgi veresuhkru allikaid ja aidates kaasa veresuhkru kontrollile [2].
GIP-retseptorite aktiveerimine: GLP-2 toimib GIP-retseptoritele ja selle aktiveerimine võib suurendada insuliinitundlikkust ja -sekretsiooni. GIP-retseptorid esinevad peamiselt kudedes, näiteks pankrease beeta-rakkudes. Pärast aktiveerimist suureneb rakusisese signaaliraja ülekande kaudu insuliini sekretsioon ja raku tundlikkus insuliinile suureneb, vähendades tõhusamalt vere glükoosisisaldust [2] . See kahe retseptori agonistlik toime muudab GLP-2 efektiivsemaks kui üksikud GLP-1 retseptori agonistid insuliini sekretsiooni soodustamisel ja glükagooni vabanemise pärssimisel [2].
Mao tühjenemise edasilükkamine ja küllastustunde suurendamine: GLP-2 võib aeglustada mao tühjenemist, pikendada toidu viibimisaega maos, aeglustada toitainete imendumiskiirust ja vältida söögijärgse veresuhkru järsu tõusu. Selle toime mao tühjenemisele on võrreldav GLP-1 retseptori agonistide omaga. Samal ajal toimib see kesknärvisüsteemile, suurendades täiskõhutunnet, vähendades söögiisu ja toidutarbimist, mis sobib eriti hästi rasvumise probleemi korral, millega sageli kaasnevad II tüüpi ainevahetusega patsiendid, aidates parandada insuliiniresistentsust ja üldist metaboolset seisundit [2].
Insuliinitundlikkuse ja lipiidide diabeedi parandamine: GLP-2 võib tõsta adiponektiini, insuliinitundlikkusega seotud adipotsütokiini taset, aidates parandada insuliinitundlikkust, võimaldades rakkudel glükoosi tõhusamalt omastada ja ära kasutada ning vähendada vere glükoosisisaldust (Anonymous, 2023). Lisaks võib see parandada ka lipiidide profiili, omades potentsiaalset kaitset südame-veresoonkonna tervisele. On tõestatud, et see võib parandada vererõhku, vähendada LDL-kolesterooli ja triglütseriide [3].
Allikas: PubMed [5]
Millised on seotud uuringud?
Rasvumise ja 2. tüüpi diabeediga patsientide kehakaalu reguleerimise tõhusus
Arvukad kliinilised uuringud on kinnitanud, et GLP-2-l on märkimisväärne kaalulangusefekt. Uuringus 'SURMOUNT-2' viidi see 3. faasi topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring läbi seitsmes riigis. Täiskasvanud (vanuses ≥ 18 aastat), kelle KMI on 27 kg/m² või kõrgem ja HbA₁c 7–10% registreeriti ja määrati juhuslikult saama kord nädalas subkutaanset GLP-2 (10 mg või 15 mg) või platseebot 72 nädala jooksul. Tulemused näitasid, et 72. nädalal oli kaalukaotuse protsent GLP-2 10 mg ja 15 mg rühmades vastavalt -12,8% ja -14,7%, platseeborühmas -3,2%. Hinnangulised erinevused GLP-2 10 mg ja 15 mg ravis võrreldes platseeboga olid vastavalt -9,6 protsendipunkti ja -11,6 protsendipunkti, mis olid statistiliselt olulised (p < 0,0001). Lisaks saavutas rohkem GLP-2-ravi saanud patsiente 5% või suurema kaalukaotuse läveni (79–83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). Selles uuringus oli keskmine algkaal 100,7 kg, KMI 36,1 kg/m⊃2 ja HbA₁c 8,02%. Pärast 72-nädalast ravi ei vähendanud GLP-2 mitte ainult oluliselt kehakaalu, vaid avaldas positiivset mõju ka veresuhkru kontrollile [4].
Diabeetilise neuropaatia paranemine
Uuringud on näidanud, et GLP1-RA-d võivad vähendada dementsuse riski II tüüpi ainevahetusega patsientidel, parandades mälu, õppimist ja kognitiivsete häirete ületamist. Kahekordse GIP-RA/GLP-1RA-na neuroblastoomi rakuliinis (SHSY5Y) on uuringud leidnud, et GLP-2 mõjutab neuronite kasvu (CREB ja BDNF), apoptoosi (BAX/Bcl2 suhe), diferentseerumise (pAkt, MAP2, GAP43 ja AGBL4, SGLUTOR1) ja insuliiniresistentsuse markereid (, GLUT4, GLUTBS1 ja GLUT4). Tulemused rõhutavad GLP-2 rolli pAkt / CREB / BDNF raja ja allavoolu signaalikaskaadide aktiveerimisel ning selle neuroprotektiivset efektiivsust, mis näitab, et see võib neutraliseerida hüperglükeemia ja insuliiniresistentsusega seotud mõjusid neuronite tasemel. Seetõttu võib GLP-2 parandada hüperglükeemiast põhjustatud neurodegeneratsiooni ja ületada neuronaalset insuliiniresistentsust, pakkudes uut teavet ainevahetusega seotud neuropaatia paranemise kohta [5].
Teadustöö edusammud 2. tüüpi diabeedi ravis
Uut tüüpi hüpoglükeemilise ravimina on GLP-2 saanud esimene kahekordne GIP/GLP-1R agonist, mis on heaks kiidetud Ameerika Ühendriikides ainevahetuse raviks. Mitmed suuremahulised kliinilised uuringud on kinnitanud selle olulist veresuhkru taset langetavat ja kaalulangetavat toimet ning sellel on potentsiaali südame-veresoonkonna kaitseks. Sünteetiliste peptiidide kontseptsioon on avanud GLP-2 jaoks palju tundmatuid võimalusi. Käimasolevad uuringud (NCT04166773) ja tõendid viitavad sellele, et see on paljulubav ravim mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD), neeru- ja neuroprotektsiooni valdkonnas [6] (Ma Z, 2023).
GLP-2 pikaajaline mõju südame-veresoonkonna tervisele
GLP-2 võib vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski, soodustades kehakaalu langust. Uuringus uuriti GLP-2 mõju rasvumisele ja südame-veresoonkonna haigustele Ameerika täiskasvanutel [7] . Uuringus leiti, et GLP-2-ravi saanud Ameerika täiskasvanute seas kaotas pärast ravi 15 mg GLP-2-ga hinnanguliselt 70,6% ja 56,7% täiskasvanutest vastavalt ≥ 15% ja ≥ 20% oma kehakaalust, mis tähendab rasvunud inimeste arvu vähenemist 58,8%. Südame-veresoonkonna haigusteta inimeste seas vähenes hinnanguline 10-aastane kardiovaskulaarsete haiguste risk 10,1%-lt 'enne ravi' 7,7%-le 'pärast ravi”, absoluutse riski vähenemisega 2,4% ja suhtelise riski vähenemisega 23,6%, hoides ära 2 miljonit südame-veresoonkonna haigusjuhtumit.
Kokkuvõtteks võib öelda, et GLP-2 on uut tüüpi GIP ja GLP-1 retseptorite topeltagonist, millel on suur tähtsus 2. tüüpi ainevahetuse ja rasvumise ravis. See võib tõhusamalt soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida glükagooni sekretsiooni, täpselt reguleerida vere glükoosisisaldust, vähendada tüsistuste riski, parandada pankrease beetarakkude funktsiooni, aeglustada ainevahetuse progresseerumist ja omab kardioprotektiivset toimet. Rasvumise ravis võib see tõhusalt vähendada toidutarbimist, vähendada söögiisu, suurendada küllastustunnet, aidata rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja vähendada rasvumisega seotud tüsistuste riski. Samuti võib see parandada insuliiniresistentsust ja lipiidide metabolismi. Lisaks näitab see potentsiaali metaboolsete kõrvalekalletega seotud haiguste, nagu mittealkohoolne steatohepatiit, uneapnoe sündroom ja südamepuudulikkus, ravis ning võib samaaegselt parandada mitmeid metaboolseid näitajaid, pakkudes terviklikumat raviplaani. Selle kord nädalas süstimise meetodit on mugav kasutada ja see võib parandada patsientide ravisoostumust. Kontrollides tõhusalt veresuhkru taset ja kehakaalu ning vähendades tüsistuste riski, võib see oluliselt parandada patsientide füüsilist seisundit, tõsta nende igapäevast aktiivsust ja elukvaliteeti, suurendada nende usaldust haiguste kontrolli vastu, vähendada psühholoogilist koormust ja parandada nende sotsiaalset kohanemisvõimet.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Dr William T. Garvey on silmapaistev õpetlane ja teadlane, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Birminghami Alabama ülikool, Astoni ülikool ja Birminghami veteranide suhete meditsiinikeskus. Tema akadeemiline taust ja töökogemus hõlmavad mitmesuguseid meditsiini- ja teadusvaldkondi. Dr Garvey on andnud märkimisväärse panuse endokrinoloogia ja ainevahetuse, toitumise ja dieteetika, biokeemia ja molekulaarbioloogia, samuti üld- ja sisehaiguste valdkondadesse, keskendudes eelkõige kardiovaskulaarsüsteemile ja kardioloogiale. Tema tööd on laialdaselt tunnustatud ja austatud, eriti 2023. ja 2024. aastal nimetati teda kõrgelt tsiteeritud teadlaseks valdkondadevahelises kategoorias, mis peegeldab tema uurimistöö olulist mõju ja mõju laiemale teadusringkonnale.
Dr Garvey uurimishuvid ja -teadmised ulatuvad metaboolsete haiguste ja nende ravi erinevate aspektide juurde. Ta on aktiivselt osalenud ainevahetuse, rasvumise ja nendega seotud tüsistuste uurimisel, eesmärgiga avastada uusi ravistrateegiaid ja parandada patsientide tulemusi. Tema töö hõlmab fundamentaalseid teadusuuringuid, kliinilisi uuringuid ja translatsiooniuuringuid, ületades lõhe laboratoorsete leidude ja reaalmaailma meditsiiniliste rakenduste vahel. Oma ulatusliku uurimistööga on dr Garvey aidanud kaasa metaboolsete häirete aluseks olevate mehhanismide sügavamale mõistmisele ning aidanud kujundada kliinilisi juhiseid ja raviprotokolle endokrinoloogia ja ainevahetuse valdkonnas. Dr William T. Garvey on loetletud tsitaadi viites [4 ].
