|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура на Тирзепатид
Източник: PubChem |
Последователност: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{диацид-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулна формула: C 225H 348N 48O68 Молекулно тегло: 4813 g/mol CAS номер: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синоними: Zepbound; Мунджаро |
▎ Tirzepatid Research
Какъв е изследователският фон на Tirzepatid?
Tirzepatid е синтетично полипептидно лекарство и неговото развитие произтича от задълбочено разбиране на ограниченията на съществуващите GLP-1 рецепторни агонисти при лечението на тип 2 метаболитен мелитус и затлъстяване. Въпреки че GLP-1 рецепторните агонисти вече са показали отлично представяне при контрол на кръвната захар и загуба на тегло, учените са открили, че докато активират GLP-1 рецептора, техният активиращ ефект върху GIP рецептора е относително слаб, което до известна степен ограничава терапевтичния ефект на лекарствата. Ето защо екипът за изследване и развитие се ангажира да разработи нов тип лекарство, което може да активира както GIPR, така и GLP-1R едновременно, с надеждата да постигне по-цялостен и ефективен контрол на кръвната захар и управление на теглото [1] .
По време на процеса на изследване и развитие на Tirzepatid учените са извършили голям брой основни изследвания и клинични изпитвания. На първо място, в етапа на предклиничните изследвания, фармакодинамичните характеристики на Tirzepatid бяха задълбочено оценени чрез експерименти с животни и неговият потенциал за контрол на кръвната захар и загуба на тегло беше проверен. Резултатите показват, че Tirzepatid може значително да намали нивото на кръвната захар при животински модели и също така се представя добре при управление на теглото. Тези положителни открития поставиха солидна основа за последващите клинични изпитвания.
Впоследствие Tirzepatid навлезе в етапа на клинични изпитвания, включително изпитвания фаза I, II и III. Във фаза I изпитване безопасността, поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството бяха оценени основно и резултатите показаха, че Tirzepatid има добра безопасност и поносимост. Проучването във фаза II допълнително проучва ефикасността и безопасността на различни дози Tirzepatid при пациенти с метаболитен мелитус тип 2 и предварително определя диапазона на ефективната му доза. Най-важните клинични проучвания фаза III, като серията от проучвания SURPASS, обхващат голям брой пациенти с метаболитен тип 2. Резултатите показват, че Tirzepatid значително превъзхожда съществуващите GLP-1 рецепторни агонисти, като семаглутид, за намаляване на кръвната захар и теглото. Този пробив предоставя сериозни доказателства в подкрепа на маркетинговото приложение на Tirzepatid [1].
Тирзепатид е полипептид, съставен от 39 аминокиселини, в които отделните аминокиселини са структурно модифицирани, за да подобрят неговата стабилност и ефикасност. Този уникален структурен дизайн позволява на Tirzepatid да интегрира ефектите на два инкретинови хормона, GIP и GLP-1, в една молекула и да активира хормоналните рецептори, участващи в контрола на кръвната захар чрез двоен механизъм на действие. По-конкретно, Tirzepatid може да действа както върху панкреаса, така и върху централната нервна система. От една страна, той насърчава секрецията на инсулин и инхибира освобождаването на глюкагон, като по този начин ефективно намалява кръвната захар; от друга страна, чрез забавяне на изпразването на стомаха и увеличаване на чувството за ситост, той намалява апетита и приема на храна и по този начин постига управление на теглото. Този двоен механизъм на действие дава на Tirzepatid уникални предимства при лечението на тип 2 метаболитен мелитус и затлъстяване, предоставяйки на пациентите по-всеобхватна възможност за лечение [1].
Какъв е механизмът на действие на Tirzepatid?
Тирзепатид понижава кръвната захар чрез множество механизми, работещи заедно, както следва: Активиране на GLP-1 рецептора: Тирзепатид се свързва с GLP-1 рецептора върху панкреатичните β клетки, имитирайки ефекта на естествения GLP-1. GLP-1 е хормон, произвеждан в червата и е от решаващо значение за поддържане на глюкозната хомеостаза 2. Той може да насърчи синтеза на инсулин, секрецията на инсулин и усещането за глюкоза и да намали секрецията на глюкагон, за да насърчи ситостта и да потисне апетита 2.
Това активиране може да стимулира секрецията на инсулин. Инсулинът е основният понижаващ кръвната захар хормон в тялото, който може да увеличи усвояването и използването на глюкоза от клетките, като по този начин намалява нивата на кръвната захар. При пациенти с метаболитен тип 2 секрецията на инсулин е недостатъчна или чувствителността на клетките към инсулин е намалена, което води до повишаване на кръвната захар. Тирзепатид повишава секрецията на инсулин чрез активиране на GLP-1 рецептора, което спомага за подобряване на контрола на кръвната захар. В същото време, активирането на GLP-1 рецептора може също да инхибира освобождаването на глюкагон. Глюкагонът обикновено насърчава гликогенолизата и глюконеогенезата на гладно, увеличавайки производството на кръвна глюкоза. Чрез инхибиране на ефекта на глюкагона, Tirzepatid допълнително намалява източника на кръвна глюкоза, което помага да се контролира кръвната глюкоза [2] (Анонимен, 2023 г.).
Активиране на GIP рецептора: Тирзепатид действа едновременно върху GIP рецептора. След активиране, той може да подобри инсулиновата чувствителност и секреция. GIP рецепторът присъства главно в тъкани като панкреатични β клетки. След активиране, чрез провеждането на вътреклетъчния сигнален път, инсулиновата секреция се увеличава и реакцията на клетките към инсулин се подобрява, като по този начин по-ефективно намалява кръвната глюкоза 2. Tirzepatid е първият в класа двоен глюкагон-подобен пептид-1 и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP) аналог, одобрен за лечение на възрастни пациенти с тип 2 метаболитен мелитус като допълнение към диета и упражнения 2. Тирзепатид е синтетична химическа структура, базирана на GIP последователността, съставена от 39-аминокиселинен пептид. Той повишава секрецията на инсулин, намалява освобождаването на глюкагон по глюкозо-зависим начин, понижава нивата на кръвната захар на гладно и след хранене, насърчава ситостта, намалява теглото и забавя изпразването на стомаха 2.
Този ефект на двоен рецепторен агонист прави Tirzepatid по-ефективен за насърчаване на инсулиновата секреция и инхибиране на освобождаването на глюкагон, отколкото единичните GLP-1 рецепторни агонисти [2].
Забавяне на изпразването на стомаха и повишаване на чувството за ситост: Tirzepatid може да забави изпразването на стомаха, да удължи времето на престой на храната в стомаха, да забави скоростта на усвояване на хранителните вещества и по този начин да избегне рязко повишаване на постпрандиалната кръвна глюкоза. В предклинични и клинични проучвания ефектът на Tirzepatid върху изпразването на стомаха е сравним с този на GLP-1 рецепторните агонисти. При мишки със затлъстяване, причинени от диета, степента на забавено изпразване на стомаха от Tirzepatid е подобна на тази на семаглутид, но тези остри инхибиторни ефекти изчезват след 2 седмици лечение. При участници с и без метаболитен тип 2, тирзепатид веднъж седмично (съответно ≥5 и ≥4,5 mg) забавя изпразването на стомаха след единична доза. При здрави участници този ефект е отслабен след многократни дози тирзепатид или дулаглутид [3] .
В същото време той може да действа и върху централната нервна система, да увеличи чувството за ситост и да намали апетита и приема на храна. Чрез контролиране на хранителния прием, той индиректно помага за контролиране на нивата на кръвната захар, особено подходящ за проблема със затлъстяването, често придружен от пациенти с метаболитен мелитус тип 2, и спомага за подобряване на инсулиновата резистентност и цялостния метаболитен статус [2].
Подобряване на инсулиновата чувствителност и липидния метаболизъм: Установено е, че тирзепатид повишава нивото на адипонектин, който е адипоцитокин, свързан с инсулиновата чувствителност. Увеличаването на нивото на адипонектин спомага за подобряване на инсулиновата чувствителност, което прави клетките по-чувствителни към инсулин и по този начин по-ефективно усвояване и използване на глюкоза, намалявайки кръвната захар [2].
Освен това Tirzepatid може също да подобри липидния профил и има потенциален защитен ефект върху сърдечно-съдовото здраве. Доказано е, че Tirzepatid може да подобри кръвното налягане, да намали холестерола и триглицеридите на липопротеините с ниска плътност (LDL) [4] .Това допълнително подкрепя неговите всеобхватни ползи при управлението на кръвната захар.
Свързани изследвания
Ефикасност при регулиране на теглото при пациенти със затлъстяване и метаболитен тип 2:
Множество клинични проучвания са потвърдили значителни ефекти на загуба на тегло: В проучване, наречено 'SURMOUNT-2', това изпитване е фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, проведено в седем държави. Възрастни (на възраст ≥18 години) с индекс на телесна маса (ИТМ) 27 kg/m² или по-висок и гликиран хемоглобин (HbA₁c) от 7 - 10% са рандомизирани да получават веднъж седмично подкожна инжекция с Tirzepatid (10 mg или 15 mg) или плацебо за 72 седмици. Резултатите показват, че на седмица 72, процентът на загуба на тегло в групите на Tirzepatid 10 mg и 15 mg е съответно -12,8% и -14,7%, докато в групата на плацебо е -3,2%. Изчислените разлики в лечението на Tirzepatid 10 mg и 15 mg в сравнение с плацебо са съответно -9,6 процентни пункта и -11,6 процентни пункта, като и двете са статистически значими (p<0,0001). В допълнение, повече пациенти, лекувани с Tirzepatid, са достигнали прага на загуба на тегло от 5% или повече (79 - 83% срещу 32%) [5] (Garvey WT, 2023). В проучването 'SURMOUNT-2', изходното средно тегло е 100,7 kg, BMI е 36,1 kg/m², а HbA1c е 8,02%. След 72 седмици лечение Tirzepatid не само значително намали теглото, но също така изигра положителна роля в контрола на кръвната захар [5].
Подобряващ ефект върху свързаната с метаболизма невропатия:
Някои проучвания изтъкват, че агонистите на глюкагон-подобен пептид 1 рецептор (GLP1-RAs) могат да намалят риска от деменция при пациенти с метаболитен мелитус тип 2 чрез подобряване на паметта, ученето и преодоляване на когнитивното увреждане. Като двоен глюкозо-зависим инсулинов полипептиден рецепторен агонист (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid е изследван за неговите ефекти върху маркерите за невронален растеж (CREB и BDNF), апоптоза (BAX/Bcl2 съотношение), диференциация (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и инсулинова резистентност (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1). в клетъчна линия на невробластома (SHSY5Y). Резултатите за първи път подчертават ролята на Tirzepatid в активирането на pAkt/CREB/BDNF пътя и низходящите сигнални каскади, както и неговата ефикасност при невропротекция. Той също така показа, че Tirzepatid може да противодейства на ефектите, свързани с хипергликемия и инсулинова резистентност на невронно ниво. Следователно Tirzepatid може да подобри невродегенерацията, причинена от хипергликемия, и да преодолее инсулиновата резистентност на невроните, предоставяйки нови прозрения за подобряването на свързаната с метаболизма невропатия [6] .
Напредък в изследванията при лечението на метаболитен тип 2:
Някои проучвания посочват, че Tirzepatid, като нов тип хипогликемично лекарство, се е превърнал в първия двоен GIP/GLP-1R агонист, одобрен за лечение на метаболизма в Съединените щати. Потвърдено е, че има значително понижаване на кръвната захар и загуба на тегло в множество широкомащабни клинични изпитвания и има доказателства, че също има голям потенциал за защита на сърдечно-съдовата система. В допълнение, концепцията за синтетични пептиди отвори много неизвестни възможности за Tirzepatid. Текущи изпитвания (NCT04166773) и доказателства сочат, че изглежда обещаващо лекарство в областта на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), бъбречната и невропротекция и др. [7].
Дългосрочни ефекти на тирзепатид върху сърдечно-съдовото здраве:
Тирзепатид може да намали риска от сърдечно-съдови заболявания чрез насърчаване на загуба на тегло. Проучване изследва въздействието на Tirzepatid върху затлъстяването и сърдечно-съдовите заболявания при възрастни американци [8] . Проучването установи, че сред възрастните американци, отговарящи на условията за лечение с Tirzepatid, след лечение с 15 mg Tirzepatid, е изчислено, че 70,6% и 56,7% от възрастните са имали загуба на тегло съответно ≥15% и ≥20%, което означава, че броят на хората със затлъстяване са намалели с 58,8%. При хора без сърдечно-съдови заболявания изчисленият 10-годишен риск от сърдечно-съдови заболявания е намалял от 10,1% преди лечението до 7,7% след лечението, отразявайки абсолютно намаление на риска от 2,4% и намаление на относителния риск от 23,6%, което означава, че 2 милиона сърдечно-съдови заболявания могат да бъдат предотвратени в рамките на 10 години.
В заключение, Tirzepatid е нов двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите и е от голямо значение при лечението на тип 2 метаболитен мелитус и затлъстяване. Той може по-ефективно да насърчи секрецията на инсулин, да инхибира секрецията на глюкагон, да регулира прецизно кръвната глюкоза, да намали риска от усложнения, да подобри функцията на β-клетките на панкреаса и да забави прогресията на метаболизма. Освен това има защитен ефект върху сърдечно-съдовата система. При лечението на затлъстяването може ефективно да намали приема на храна, да намали апетита, да увеличи усещането за ситост, да помогне на пациентите със затлъстяване да отслабнат и да намали риска от усложнения, свързани със затлъстяването. Може също така да подобри инсулиновата резистентност и липидния метаболизъм. В допълнение, той показва потенциал при лечението на заболявания, свързани с метаболитни аномалии, като неалкохолен стеатохепатит, синдром на сънна апнея и сърдечна недостатъчност, и може едновременно да подобри множество метаболитни показатели, осигурявайки по-цялостен план за лечение. Неговият метод на инжектиране веднъж седмично е удобен за използване и може да подобри спазването на лечението от пациентите. Чрез ефективно контролиране на кръвната захар и теглото и намаляване на риска от усложнения, физическото състояние на пациентите може да бъде значително подобрено, способността им за ежедневна активност и качеството на живот могат да бъдат подобрени, тяхната увереност в контрола на заболяването може да бъде увеличена, тяхното психологическо бреме може да бъде облекчено и тяхната социална адаптивност може да бъде подобрена.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Д-р Уилям Т. Гарви е изтъкнат учен и изследовател, свързан с множество престижни институции, включително Университета на Алабама в Бирмингам, Университета Астън и Медицинския център по въпросите на ветераните в Бирмингам. Неговият академичен опит и професионален опит обхващат широк спектър от дисциплини в медицинските и научните области. Д-р Гарви има значителен принос в областта на ендокринологията и метаболизма, храненето и диетологията, биохимията и молекулярната биология, както и общата и вътрешната медицина, с особен фокус върху сърдечно-съдовата система и кардиологията. Неговата работа е широко призната и почитана, като по-специално е обявен за Високо цитиран изследовател в категорията за различни области както за 2023 г., така и за 2024 г., което отразява значителното въздействие и влияние на неговите изследвания върху по-широката научна общност.
Изследователските интереси и опит на д-р Гарви обхващат различни аспекти на метаболитните заболявания и тяхното управление. Той е участвал активно в изучаването на метаболитни нарушения, затлъстяване и свързаните с тях усложнения, с цел да разкрие нови терапевтични стратегии и да подобри резултатите за пациентите. Неговата работа обхваща основни научни изследвания, клинични изпитвания и транслационни проучвания, преодолявайки празнината между лабораторни открития и медицински приложения в реалния свят. Чрез своите обширни изследвания д-р Гарви е допринесъл за по-задълбочено разбиране на основните механизми на метаболитните нарушения и е помогнал за оформянето на клинични насоки и протоколи за лечение в областта на ендокринологията и метаболизма. Д-р Уилям Т. Гарви е посочен в справката за цитиране [5].
