|
1 to'plam (10 flakon)
| Miqdori: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid tuzilishi
Manba: PubChem |
Ketma-ketlik: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar og'irligi: 4813 g / mol CAS raqami: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlar: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid tadqiqotlari
Tirzepatidning tadqiqoti qanday?
Tirzepatid sintetik polipeptidli preparat bo'lib, uning rivojlanishi 2-toifa metabolizm va semirishni davolashda mavjud GLP-1 retseptorlari agonistlarining cheklovlarini chuqur tushunishdan kelib chiqadi. GLP-1 retseptorlari agonistlari allaqachon qon glyukozasini nazorat qilish va vazn yo'qotishda juda yaxshi samaradorlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, olimlar GLP-1 retseptorlarini faollashtirganda, ularning GIP retseptorlariga faollashtiruvchi ta'siri nisbatan zaif ekanligini aniqladilar, bu ma'lum darajada dorilarning terapevtik ta'sirini cheklaydi. Shu sababli, tadqiqot va ishlanmalar guruhi qondagi glyukoza miqdorini yanada keng qamrovli va samarali nazorat qilish va vaznni boshqarishga erishish umidida bir vaqtning o'zida GIPR va GLP-1R ni faollashtiradigan yangi dori turini ishlab chiqishga intiladi [1] .
Tirzepatidni tadqiq qilish va rivojlantirish jarayonida olimlar ko'plab asosiy tadqiqotlar va klinik sinovlarni o'tkazdilar. Avvalo, klinikadan oldingi tadqiqot bosqichida Tirzepatidning farmakodinamik xususiyatlari hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar orqali chuqur baholandi va uning qondagi glyukoza nazorati va vazn yo'qotishdagi salohiyati tekshirildi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid hayvonlar modellarida qon glyukoza darajasini sezilarli darajada kamaytirishi va vaznni boshqarishda ham yaxshi natijalarga erishdi. Ushbu ijobiy topilmalar keyingi klinik sinovlar uchun mustahkam poydevor yaratdi.
Keyinchalik, Tirzepatid I, II va III bosqich sinovlarini o'z ichiga olgan klinik sinov bosqichiga kirdi. Sinovning I bosqichida preparatning xavfsizligi, bardoshliligi va farmakokinetik xususiyatlari asosan baholandi va natijalar Tirzepatidning yaxshi xavfsizligi va bardoshliligini ko'rsatdi. Ikkinchi bosqich sinovi 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda Tirzepatidning turli dozalarining samaradorligi va xavfsizligini qo'shimcha ravishda o'rganib chiqdi va uning samarali dozalari diapazonini oldindan aniqladi. SURPASS tadqiqotlari kabi eng muhim III bosqich klinik sinovlari 2-toifa metabolizmi bo'lgan ko'plab bemorlarni qamrab oldi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid mavjud bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonistlaridan, masalan, semaglutiddan qondagi glyukoza va vaznni kamaytirishda sezilarli darajada ustundir. Ushbu yutuq natijasi Tirzepatidning marketing qo'llanilishi uchun kuchli dalillarni taqdim etdi [1].
Tirzepatid 39 ta aminokislotadan tashkil topgan polipeptid bo'lib, uning barqarorligi va samaradorligini oshirish uchun alohida aminokislotalar strukturaviy o'zgartirilgan. Ushbu noyob strukturaviy dizayn Tirzepatidga ikkita inkretin gormoni, GIP va GLP-1 ta'sirini bitta molekulaga birlashtirishga va ikki tomonlama ta'sir mexanizmi orqali qon glyukozasini nazorat qilishda ishtirok etadigan gormon retseptorlarini faollashtirishga imkon beradi. Xususan, Tirzepatid ham oshqozon osti bezi, ham markaziy asab tizimiga ta'sir qilishi mumkin. Bir tomondan, u insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va glyukagonning chiqarilishini inhibe qiladi, shu bilan qon glyukozasini samarali ravishda kamaytiradi; boshqa tomondan, oshqozonni bo'shatishni kechiktirish va to'yinganlikni oshirish orqali ishtahani va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi va shu bilan vaznni boshqarishga erishadi. Ushbu ikki tomonlama ta'sir mexanizmi Tirzepatidga 2-toifa metabolizm va semirishni davolashda noyob afzalliklarni beradi, bu esa bemorlarga yanada keng qamrovli davolash imkoniyatini beradi [1].
Tirzepatidning ta'sir qilish mexanizmi qanday?
Tirzepatid birgalikda ishlaydigan bir nechta mexanizmlar orqali qon glyukoza darajasini pasaytiradi: GLP-1 retseptorini faollashtirish: Tirzepatid tabiiy GLP-1 ta'sirini taqlid qilib, oshqozon osti bezi b hujayralarida GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi. GLP-1 ichakda ishlab chiqariladigan gormon bo'lib, glyukoza gomeostazini 2 ta'minlash uchun juda muhimdir. U insulin sintezini, insulin sekretsiyasini va glyukoza sezilishini rag'batlantirishi va to'yinganlikni oshirish va ishtahani inhibe qilish uchun glyukagon sekretsiyasini kamaytirishi mumkin.
Ushbu faollashuv insulin sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin. Insulin tanadagi glyukoza miqdorini kamaytiradigan asosiy gormon bo'lib, u glyukozaning hujayralar tomonidan so'rilishini va undan foydalanishini oshiradi va shu bilan qon glyukoza darajasini pasaytiradi. 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda insulin sekretsiyasi etarli emas yoki hujayralarning insulinga sezgirligi pasayadi, bu qon glyukozasining oshishiga olib keladi. Tirzepatid GLP-1 retseptorini faollashtirish orqali insulin sekretsiyasini oshiradi, bu qon glyukoza nazoratini yaxshilashga yordam beradi. Shu bilan birga, GLP-1 retseptorlarining faollashishi glyukagonning chiqarilishini ham inhibe qilishi mumkin. Glyukagon odatda ochlik holatida glikogenoliz va glyukoneogenezga yordam beradi, qonda glyukoza ishlab chiqarishni oshiradi. Glyukagon ta'sirini inhibe qilgan holda, Tirzepatid qon glyukoza manbasini yanada kamaytiradi, bu qon glyukozasini nazorat qilishga yordam beradi [2] (Anonim, 2023).
GIP retseptorlarini faollashtirish: Tirzepatid bir vaqtning o'zida GIP retseptorlariga ta'sir qiladi. Faollashgandan so'ng u insulin sezgirligini va sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin. GIP retseptorlari asosan oshqozon osti bezi b hujayralari kabi to'qimalarda mavjud. Faollashgandan so'ng, hujayra ichidagi signalizatsiya yo'lini o'tkazish orqali insulin sekretsiyasi kuchayadi va hujayralarning insulinga ta'sirchanligi yaxshilanadi, shu bilan qon glyukoza 2 ni samaraliroq kamaytiradi. Tirzepatid - bu birinchi sinfdagi ikki tomonlama glyukagonga o'xshash peptid-1 va glyukozaga bog'liq bo'lgan peptid-1 va glyukozaga bog'liq bo'lgan bemorlarni insulinotropik polipeptid bilan davolash, kattalar uchun ruxsat etilgan insulinotropik polipeptidli bemorlarni (insulinotropik turdagi) xun va jismoniy mashqlar uchun qo'shimcha sifatida metabolizm mellitus 2. Tirzepatid GIP ketma-ketligiga asoslangan sintetik kimyoviy tuzilma bo'lib, 39-aminokislota peptididan iborat. Bu insulin sekretsiyasini oshiradi, glyukozaga bog'liq holda glyukagonning chiqarilishini kamaytiradi, ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza darajasini pasaytiradi, to'yishni rag'batlantiradi, vaznni kamaytiradi va oshqozon bo'shatishini kechiktiradi.
Ushbu ikki tomonlama retseptorlari agonistlari ta'siri Tirzepatidni bitta GLP-1 retseptorlari agonistlariga qaraganda insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagon chiqarilishini inhibe qilishda samaraliroq qiladi [2].
Oshqozon bo'shatishni kechiktirish va to'yinganlikni oshirish: Tirzepatid oshqozonni bo'shatishni kechiktirishi, ovqatning oshqozonda qolish vaqtini uzaytirishi, ozuqa moddalarining so'rilish tezligini sekinlashtirishi va shu bilan ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin o'sishiga yo'l qo'ymasligi mumkin. Preklinik va klinik tadkikotlarda Tirzepatidning oshqozon bo'shatilishiga ta'siri GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirish mumkin. Ovqatlanishdan kelib chiqqan semirib ketgan sichqonlarda Tirzepatid tomonidan oshqozonni kechiktirish darajasi semaglutidga o'xshaydi, ammo bu o'tkir inhibitiv ta'sir 2 haftalik davolanishdan keyin yo'qoladi. 2-toifa metabolizmi bo'lgan va bo'lmagan ishtirokchilarda haftada bir marta Tirzepatid (mos ravishda ≥5 va ≥4,5 mg) bir martalik dozadan keyin oshqozon bo'shatishini kechiktirdi. Sog'lom ishtirokchilarda bu ta'sir Tirzepatid yoki dulaglutidning ko'p dozalaridan keyin susaygan [3] .
Shu bilan birga, u markaziy asab tizimiga ham ta'sir qilishi, to'yinganlikni oshirishi, ishtahani va oziq-ovqat iste'molini kamaytirishi mumkin. Xun iste'molini nazorat qilish orqali u bilvosita qon glyukoza darajasini nazorat qilishga yordam beradi, ayniqsa semizlik muammosi uchun mos keladi, ko'pincha 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlar bilan birga keladi va insulin qarshiligini va umumiy metabolik holatni yaxshilashga yordam beradi [2].
Insulin sezuvchanligi va lipid metabolizmini yaxshilash: Tirzepatidning insulin sezgirligi bilan bog'liq adipotsitokin bo'lgan adiponektin darajasini oshirishi aniqlandi. Adiponektin darajasining oshishi insulin sezgirligini oshirishga yordam beradi, hujayralarni insulinga sezgir qiladi va shu bilan glyukozani yanada samarali qabul qiladi va undan foydalanadi, qon glyukozasini kamaytiradi [2].
Bundan tashqari, Tirzepatid lipid profilini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir salomatligiga potentsial himoya ta'siriga ega. Tirzepatid qon bosimini yaxshilash, past zichlikdagi lipoprotein (LDL) xolesterin va triglitseridlarni kamaytirishga qodir ekanligi isbotlangan [4] .Bu qon glyukozasini boshqarishda uning keng qamrovli afzalliklarini qo'shimcha ravishda qo'llab-quvvatlaydi.
Tegishli tadqiqotlar
Semirib ketgan va 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda vaznni boshqarish samaradorligi:
Bir nechta klinik tadqiqotlar vazn yo'qotishning sezilarli ta'sirini tasdiqladi: 'SURMOUNT-2' deb nomlangan tadqiqotda bu sinov etti mamlakatda o'tkazilgan 3-bosqich, ikki tomonlama ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov edi. Tana massasi indeksi (BMI) 27 kg / m⊃2 bo'lgan kattalar (≥18 yosh); yoki undan yuqori va 7-10% glikatlangan gemoglobin (HbA₁c) 72 hafta davomida haftada bir marta teri ostiga Tirzepatid (10 mg yoki 15 mg) yoki platsebo yuborish uchun tasodifiy tayinlangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, 72-haftada Tirzepatid 10 mg va 15 mg guruhlarida vazn yo'qotish ulushi mos ravishda -12,8% va -14,7%, platsebo guruhida esa -3,2% edi. 10 mg va 15 mg Tirzepatidning platsebo bilan solishtirganda davolashdagi taxminiy farqlari mos ravishda -9,6 va -11,6 foiz punktlarini tashkil etdi, ularning ikkalasi ham statistik jihatdan ahamiyatli edi (p<0,0001). Bundan tashqari, Tirzepatid bilan davolangan bemorlarning ko'pchiligi vazn yo'qotish chegarasiga 5% yoki undan ko'proq erishdilar (79-83% va 32%) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' tadqiqotida o'rtacha o'rtacha vazn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² va HbA₁c 8,02% edi. 72 haftalik davolanishdan so'ng Tirzepatid nafaqat vaznni sezilarli darajada kamaytirdi, balki qon glyukozasini nazorat qilishda ham ijobiy rol o'ynadi [5].
Metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaga ta'sirini yaxshilash:
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glyukagonga o'xshash peptid 1 retseptorlari agonistlari (GLP1-RA) xotira, o'rganish va kognitiv buzilishlarni bartaraf etish orqali 2-toifa metabolizm mellitusli bemorlarda demans xavfini kamaytirishi mumkin. Glyukozaga bog'liq bo'lgan insulin polipeptid retseptorlari agonisti (GIP-RA) / GLP-1RA sifatida Tirzepatid neyronlarning o'sishi (CREB va BDNF), apoptoz (BAX / Bcl2 nisbati), differentsiatsiya (pAkt, MAP2, GAP43), insulin, GLP4T va AGLUG1 (AGLUG1) belgilariga ta'siri uchun o'rganildi. GLUT3 va SORBS1) neyroblastoma hujayra chizig'ida (SHSY5Y). Natijalar birinchi marta Tirzepatidning pAkt/CREB/BDNF yo'lini va quyi oqim signalizatsiya kaskadlarini faollashtirishdagi rolini, shuningdek, uning neyroproteksiyadagi samaradorligini ta'kidladi. Bundan tashqari, Tirzepatid neyron darajasida giperglikemiya va insulin qarshiligi bilan bog'liq ta'sirlarga qarshi turishi mumkinligini ko'rsatdi. Shu sababli, Tirzepatid giperglikemiya tufayli kelib chiqqan neyrodegeneratsiyani yaxshilashi va neyron insulin qarshiligini engib, metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaning yaxshilanishi haqida yangi tushunchalarni taqdim etishi mumkin [6] .
2-toifa metabolizm mellitusini davolash bo'yicha tadqiqotlar:
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid gipoglikemik dorining yangi turi sifatida Qo'shma Shtatlarda metabolizmni davolash uchun tasdiqlangan birinchi ikkita GIP / GLP-1R agonisti bo'ldi. Ko'p miqyosli klinik sinovlarda qon glyukozasini sezilarli darajada kamaytiradigan va vazn yo'qotish ta'siriga ega ekanligi tasdiqlangan va u yurak-qon tomir himoyasida ham katta salohiyatga ega ekanligi haqida dalillar mavjud. Bundan tashqari, sintetik peptidlar kontseptsiyasi Tirzepatid uchun ko'plab noma'lum imkoniyatlarni ochdi. Davom etayotgan sinovlar (NCT04166773) va dalillar shuni ko'rsatadiki, u alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD), buyraklar va neyroproteksiyalar va boshqalar sohalarida istiqbolli dori bo'lib ko'rinadi [7]..
uzoq muddatli ta'siri : Tirzepatidning yurak-qon tomir salomatligiga
Tirzepatid vazn yo'qotishni rag'batlantirish orqali yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi mumkin. Tadqiqot Tirzepatidning amerikalik kattalardagi semizlik va yurak-qon tomir kasalliklariga ta'sirini o'rganib chiqdi [8] . Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid bilan davolanishga yaroqli bo'lgan amerikalik kattalar orasida 15 mg Tirzepatid bilan davolashdan so'ng, kattalarning 70,6% va 56,7 foizida vazn yo'qotishi ≥15%, bu esa mos ravishda ≥2%, deb hisoblangan. semiz odamlar soni 58,8% ga kamaydi. Yurak-qon tomir kasalliklari bo'lmagan odamlarda yurak-qon tomir kasalliklarining taxminiy 10 yillik xavfi davolashdan oldin 10,1% dan davolashdan keyin 7,7% gacha kamaydi, bu xavfning mutlaq kamayishi 2,4% va nisbiy xavfning 23,6% ga kamayishini aks ettiradi, ya'ni 10 yil ichida 2 million yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish mumkin.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, Tirzepatid GIP va GLP-1 retseptorlarining yangi dual agonisti bo'lib, 2-toifa metabolizm va semirishni davolashda katta ahamiyatga ega. U insulin sekretsiyasini yanada samarali rag'batlantirishi, glyukagon sekretsiyasini inhibe qilishi, qon glyukozasini aniq tartibga solish, asoratlar xavfini kamaytirish, oshqozon osti bezi b hujayralarining faoliyatini yaxshilash va metabolizmning rivojlanishini kechiktirishi mumkin. Shuningdek, u yurak-qon tomir tizimiga himoya ta'siriga ega. Semirib ketishni davolashda u oziq-ovqat iste'molini samarali ravishda kamaytiradi, ishtahani kamaytiradi, to'yinganlikni oshiradi, semirib ketgan bemorlarga vazn yo'qotishga yordam beradi va semirish bilan bog'liq asoratlar xavfini kamaytiradi. Shuningdek, u insulin qarshiligini va lipid metabolizmini yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, u alkogolsiz steatohepatit, uyqu apne sindromi va yurak etishmovchiligi kabi metabolik anormallik bilan bog'liq kasalliklarni davolashda potentsialni ko'rsatadi va bir vaqtning o'zida bir nechta metabolik ko'rsatkichlarni yaxshilashi mumkin, bu esa yanada keng qamrovli davolash rejasini taqdim etadi. Uning haftada bir marta in'ektsiya qilish usuli foydalanish uchun qulay va bemorlarning davolanishga mosligini oshirishi mumkin. Qon glyukoza va vaznini samarali nazorat qilish va asoratlar xavfini kamaytirish orqali bemorlarning jismoniy holatini sezilarli darajada yaxshilash, ularning kundalik faolligi va hayot sifatini oshirish, kasalliklarni nazorat qilishda ishonchini oshirish, psixologik yukini engillashtirish va ijtimoiy moslashuvni yaxshilash mumkin.
Muallif haqida
Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.
Ilmiy jurnal muallifi
Doktor Uilyam T. Garvi taniqli olim va tadqiqotchi boʻlib, koʻplab nufuzli muassasalar, jumladan, Birmingemdagi Alabama universiteti, Aston universiteti va Birmingem faxriylari ishlari boʻyicha tibbiyot markazi bilan hamkorlik qiladi. Uning ilmiy ma'lumotlari va kasbiy tajribasi tibbiyot va ilmiy sohalardagi keng ko'lamli fanlarni qamrab oladi. Doktor Garvey yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyaga alohida e'tibor berib, endokrinologiya va metabolizm, ovqatlanish va dietetika, biokimyo va molekulyar biologiya, shuningdek, umumiy va ichki tibbiyot sohalariga katta hissa qo'shgan. Uning ishi keng e'tirof etilgan va hurmatga sazovor bo'lgan, xususan, 2023 va 2024 yillar uchun o'zaro faoliyat yo'nalishi bo'yicha yuqori baholangan tadqiqotchi nomiga sazovor bo'lgan, bu uning tadqiqotining kengroq ilmiy jamoatchilikka ta'siri va ta'sirini aks ettiradi.
Doktor Garveyning ilmiy qiziqishlari va tajribasi metabolik kasalliklar va ularni boshqarishning turli jihatlarini qamrab oladi. U metabolizm, semirish va ular bilan bog'liq asoratlarni o'rganishda faol ishtirok etib, yangi terapevtik strategiyalarni ochish va bemorlarning natijalarini yaxshilashga qaratilgan. Uning ishi asosiy ilmiy tadqiqotlar, klinik sinovlar va translyatsion tadqiqotlarni o'z ichiga oladi, bu laboratoriya topilmalari va haqiqiy tibbiy ilovalar o'rtasidagi tafovutni yo'q qiladi. Doktor Garvi o'zining keng ko'lamli tadqiqotlari orqali metabolik kasalliklarning asosiy mexanizmlarini chuqurroq tushunishga hissa qo'shdi va endokrinologiya va metabolizm sohasida klinik ko'rsatmalar va davolash protokollarini shakllantirishga yordam berdi. Doktor Uilyam T. Garvey iqtibos ma'lumotnomasida keltirilgan [5].
