|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Structure
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Pormula sa Molekular: C 225H 348N 48O68 Molekular nga Timbang: 4813 g/mol Numero sa CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyms: Zepbound; Mountjaro |
▎ Tirzepatid Research
Unsa ang background sa panukiduki sa Tirzepatid?
Ang Tirzepatid usa ka sintetikong polypeptide nga tambal, ug ang pag-uswag niini naggikan sa usa ka lawom nga pagsabut sa mga limitasyon sa naglungtad nga GLP-1 receptor agonists sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo mellitus ug sobra nga katambok. Bisan kung ang mga agonist sa GLP-1 nga receptor nagpakita na sa maayo kaayo nga pasundayag sa pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagkawala sa timbang, nahibal-an sa mga siyentista nga samtang gi-aktibo nila ang receptor sa GLP-1, ang ilang epekto sa pagpaaktibo sa receptor sa GIP medyo huyang, nga sa usa ka sukod naglimite sa epekto sa terapyutik sa mga tambal. Busa, ang research and development team komitado sa paghimo ug bag-ong tipo sa tambal nga makapaaktibo sa GIPR ug GLP-1R nga dungan, sa paglaom nga makab-ot ang mas komprehensibo ug epektibo nga pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagdumala sa timbang [1] .
Atol sa proseso sa panukiduki ug pag-uswag sa Tirzepatid, ang mga siyentista nagpahigayon daghang daghang sukaranan nga panukiduki ug mga pagsulay sa klinikal. Una sa tanan, sa preclinical research stage, ang pharmacodynamic nga mga kinaiya sa Tirzepatid gisusi pag-ayo pinaagi sa mga eksperimento sa mananap, ug ang potensyal niini sa pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagkawala sa timbang napamatud-an. Gipakita sa mga resulta nga ang Tirzepatid mahimo nga makunhuran ang lebel sa glucose sa dugo sa mga modelo sa hayop ug maayo usab nga nahimo sa pagdumala sa timbang. Kini nga positibo nga mga nahibal-an nagbutang usa ka lig-on nga pundasyon alang sa sunod nga mga pagsulay sa klinika.
Pagkahuman, si Tirzepatid misulod sa yugto sa pagsulay sa klinikal, lakip ang mga pagsulay sa yugto I, II, ug III. Sa yugto I nga pagsulay, ang kaluwasan, pagkamatugtanon, ug pharmacokinetic nga mga kinaiya sa tambal kasagarang gisusi, ug ang mga resulta nagpakita nga ang Tirzepatid adunay maayo nga kaluwasan ug pagkamatugtanon. Ang phase II nga pagsulay dugang nga nagsusi sa kaepektibo ug kaluwasan sa lain-laing mga dosis sa Tirzepatid sa mga pasyente nga adunay type 2 metabolismo mellitus, ug preliminarily determinado sa iyang epektibo nga dosis range. Ang labing hinungdanon nga yugto III nga mga pagsulay sa klinikal, sama sa serye sa mga pagtuon sa SURPASS, nagsakup sa daghang mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo. Ang mga resulta nagpakita nga ang Tirzepatid mas labaw kay sa kasamtangan nga GLP-1 receptor agonists, sama sa semaglutide, sa pagpakunhod sa glucose sa dugo ug gibug-aton. Kini nga resulta sa kalampusan naghatag lig-on nga ebidensya nga suporta alang sa aplikasyon sa marketing sa Tirzepatid [1].
Ang Tirzepatid usa ka polypeptide nga gilangkuban sa 39 ka amino acid, diin ang mga indibidwal nga amino acid gibag-o sa istruktura aron mapauswag ang kalig-on ug pagkaepektibo niini. Kining talagsaon nga disenyo sa estruktura makapahimo sa Tirzepatid sa pag-integrate sa mga epekto sa duha ka incretin hormones, GIP ug GLP-1, ngadto sa usa ka molekula, ug pagpaaktibo sa hormone receptors nga nalangkit sa pagkontrol sa glucose sa dugo pinaagi sa dobleng mekanismo sa aksyon. Sa piho, ang Tirzepatid mahimong molihok sa pancreas ug sa sentral nga sistema sa nerbiyos. Sa usa ka bahin, gipasiugda niini ang pagtago sa insulin ug gipugngan ang pagpagawas sa glucagon, sa ingon epektibo nga pagkunhod sa glucose sa dugo; sa laing bahin, pinaagi sa paglangan sa gastric nga paghaw-as ug pagdugang sa pagkabusog, kini makapamenos sa gana ug pagkaon, ug sa ingon makab-ot ang pagdumala sa timbang. Kini nga doble nga mekanismo sa aksyon naghatag sa Tirzepatid nga talagsaon nga mga bentaha sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo mellitus ug sobra nga katambok, nga naghatag sa mga pasyente sa usa ka mas komprehensibo nga kapilian sa pagtambal [1].
Unsa ang mekanismo sa aksyon sa Tirzepatid?
Gipaubos sa Tirzepatid ang glucose sa dugo pinaagi sa daghang mga mekanismo nga nagtinabangay, ingon sa mosunod: Pag-aktibo sa GLP-1 nga receptor: Ang Tirzepatid nagbugkos sa GLP-1 nga receptor sa pancreatic β cells, nga nagsundog sa epekto sa natural nga GLP-1. Ang GLP-1 usa ka hormone nga gihimo sa tinai ug hinungdanon alang sa pagmentinar sa glucose homeostasis 2. Kini makapauswag sa insulin synthesis, insulin secretion, ug glucose sensing, ug makapakunhod sa glucagon secretion aron mapalambo ang pagkabusog ug makapugong sa gana 2.
Kini nga pagpaaktibo makapauswag sa pagtago sa insulin. Ang insulin mao ang nag-unang hormone sa pagpaubos sa glucose sa dugo sa lawas, nga makadugang sa pagsuyup ug paggamit sa glucose sa mga selyula, sa ingon makunhuran ang lebel sa glucose sa dugo. Sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo mellitus, ang pagtago sa insulin dili igo o ang pagkasensitibo sa mga selyula sa insulin mikunhod, nga nagdala sa pagtaas sa glucose sa dugo. Ang Tirzepatid nagdugang sa pagtago sa insulin pinaagi sa pagpaaktibo sa GLP-1 nga receptor, nga makatabang sa pagpauswag sa pagkontrol sa glucose sa dugo. Sa parehas nga oras, ang pagpaaktibo sa GLP-1 nga receptor mahimo usab nga makapugong sa pagpagawas sa glucagon. Ang Glucagon kasagarang nagpasiugda sa glycogenolysis ug gluconeogenesis sa estado sa pagpuasa, nga nagdugang sa produksiyon sa glucose sa dugo. Pinaagi sa pagpugong sa epekto sa glucagon, ang Tirzepatid dugang nga pagkunhod sa tinubdan sa glucose sa dugo, nga makatabang sa pagkontrolar sa glucose sa dugo [2] (Anonymous, 2023).
Pagpaaktibo sa GIP receptor: Tirzepatid naglihok sa GIP receptor sa samang higayon. Pagkahuman sa pagpaaktibo, mahimo’g mapauswag niini ang pagkasensitibo ug pagtago sa insulin. Ang GIP receptor kasagaran anaa sa mga tisyu sama sa pancreatic β cells. Pagkahuman sa pagpaaktibo, pinaagi sa pagpadagan sa intracellular signaling pathway, ang pagtago sa insulin nagdugang, ug ang pagtubag sa mga selyula sa insulin gipauswag, sa ingon labi ka epektibo nga pagkunhod sa glucose sa dugo 2. Ang Tirzepatid mao ang una sa klase nga doble nga sama sa glucagon nga peptide-1 ug nagsalig sa glucose nga insulinotropic polypeptide (GIP) nga analog nga adunay usa ka tipo nga jun 2 nga ehersisyo sa metabolismo sa mga pasyente nga mellitus mellitus. Ang Tirzepatid usa ka sintetikong kemikal nga istruktura nga gibase sa han-ay sa GIP, nga gilangkuban sa 39-amino acid peptide. Gipataas niini ang pagtago sa insulin, gipakunhod ang pagpagawas sa glucagon sa paagi nga nagsalig sa glucose, gipaubos ang lebel sa glucose sa pagpuasa ug postprandial sa dugo, nagpasiugda sa pagkabusog, nagpakunhod sa gibug-aton, ug naglangan sa paghubas sa tiyan 2.
Kini nga dual receptor agonist nga epekto naghimo sa Tirzepatid nga mas epektibo sa pagpalambo sa insulin secretion ug pagpugong sa glucagon release kay sa single GLP-1 receptor agonists [2].
Ang paglangan sa gastric nga paghaw-as ug pagdugang sa pagkabusog: Ang Tirzepatid mahimong maglangan sa pag-usik sa tiyan, molugway sa oras sa pagpuyo sa pagkaon sa tiyan, mohinay sa pagsuyup sa mga sustansya, ug sa ingon malikayan ang usa ka mahait nga pagtaas sa postprandial nga glucose sa dugo. Sa preclinical ug clinical nga mga pagtuon, ang epekto sa Tirzepatid sa gastric nga paghaw-as ikatandi sa GLP-1 receptor agonists. Sa tambok nga mga ilaga nga gipahinabo sa pagkaon, ang lebel sa nalangan nga pagtangtang sa tiyan sa Tirzepatid parehas sa semaglutide, apan kini nga mga grabe nga epekto sa pagpugong mawala pagkahuman sa 2 ka semana nga pagtambal. Sa mga partisipante nga adunay ug wala ang type 2 nga metabolismo mellitus, kausa sa usa ka semana nga Tirzepatid (≥5 ug ≥4.5mg, matag usa) nalangan ang paghubas sa tiyan pagkahuman sa usa ka dosis. Sa himsog nga mga partisipante, kini nga epekto gipahinay pagkahuman sa daghang mga dosis sa Tirzepatid o dulaglutide [3] .
Sa samang higayon, mahimo usab kini nga molihok sa sentral nga sistema sa nerbiyos, makadugang sa pagkabusog, ug makapakunhod sa gana ug pagkaon. Pinaagi sa pagpugong sa pag-inom sa pagkaon, kini dili direkta nga makatabang sa pagkontrolar sa lebel sa glucose sa dugo, ilabina nga angay alang sa problema sa hilabihang katambok nga sagad giubanan sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo mellitus, ug makatabang sa pagpauswag sa resistensya sa insulin ug sa kinatibuk-ang kahimtang sa metaboliko [2].
Pagpauswag sa pagkasensitibo sa insulin ug metabolismo sa lipid: Ang Tirzepatid nakit-an nga nagpataas sa lebel sa adiponectin, nga usa ka adipocytokine nga may kalabotan sa pagkasensitibo sa insulin. Ang pagtaas sa lebel sa adiponectin makatabang sa pagpalambo sa pagkasensitibo sa insulin, paghimo sa mga selyula nga mas sensitibo sa insulin, ug sa ingon mas epektibo nga pagkuha ug paggamit sa glucose, pagkunhod sa glucose sa dugo [2].
Dugang pa, ang Tirzepatid mahimo usab nga mapaayo ang profile sa lipid ug adunay potensyal nga proteksyon nga epekto sa kahimsog sa cardiovascular. Ang Tirzepatid napamatud-an nga makahimo sa pagpauswag sa presyon sa dugo, pagpakunhod sa low-density lipoprotein (LDL) cholesterol ug triglycerides [4] .Kini dugang nga nagsuporta sa komprehensibo nga mga benepisyo niini sa pagdumala sa glucose sa dugo.
May kalabotan nga panukiduki
Ang pagka-epektibo sa pagdumala sa timbang sa mga pasyente nga adunay hilabihang katambok ug type 2 nga metabolismo:
Daghang mga pagtuon sa klinika ang nagpamatuod nga hinungdanon nga mga epekto sa pagkawala sa timbang: Sa usa ka pagtuon nga ginganlag 'SURMOUNT-2', kini nga pagsulay usa ka hugna 3, double-blind, randomized, placebo-controlled nga pagsulay nga gihimo sa pito ka mga nasud. Mga hamtong (nag-edad ≥18 ka tuig) nga adunay body mass index (BMI) nga 27 kg/m² o mas taas ug usa ka glycated hemoglobin (HbA₁c) nga 7 - 10% ang random nga gi-assign aron makadawat usa ka kausa matag semana nga subcutaneous injection sa Tirzepatid (10mg o 15mg) o placebo sulod sa 72 ka semana. Ang mga resulta nagpakita nga sa semana 72, ang porsyento sa gibug-aton sa pagkawala sa Tirzepatid 10mg ug 15mg mga grupo mao ang -12.8% ug -14.7%, sa tinagsa, samtang nga sa placebo grupo mao ang -3.2%. Ang gibanabana nga mga kalainan sa pagtambal sa Tirzepatid 10mg ug 15mg kumpara sa placebo mao ang -9.6 porsyento nga puntos ug -11.6 porsyento nga puntos, matag usa, nga pareho nga hinungdanon sa istatistika (p<0.0001). Dugang pa, daghang mga pasyente nga gitambalan sa Tirzepatid ang nakaabot sa threshold sa pagkawala sa timbang nga 5% o labaw pa (79 - 83% kumpara sa 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Sa pagtuon sa 'SURMOUNT-2', ang baseline average nga gibug-aton mao ang 100.7 kg, ang BMI 36.1 kg/m², ug ang HbA₁c 8.02%. Pagkahuman sa 72 ka semana nga pagtambal, ang Tirzepatid dili lamang nagpamenos sa gibug-aton apan adunay positibo nga papel sa pagkontrol sa glucose sa dugo [5].
Pagpauswag nga epekto sa neuropathy nga may kalabotan sa metabolismo:
Gipunting sa ubang mga pagtuon nga ang glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP1-RAs) makapakunhod sa risgo sa dementia sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo pinaagi sa pagpauswag sa memorya, pagkat-on, ug pagbuntog sa pagkadaot sa panghunahuna. Ingon usa ka dual glucose-dependent nga insulin polypeptide receptor agonist (GIP-RA) / GLP-1RA, gitun-an ang Tirzepatid alang sa mga epekto niini sa mga marker sa pagtubo sa neuronal (CREB ug BDNF), apoptosis (BAX / Bcl2 ratio), pagkalainlain (pAkt, MAP2, GAP43, ug AGBL4), ug resistensya sa insulin (GLUT3, AGBL1, GLUT1, GLUT4) linya sa selula sa neuroblastoma (SHSY5Y). Ang mga resulta sa unang higayon nagpasiugda sa papel sa Tirzepatid sa pagpaaktibo sa pAkt / CREB / BDNF nga agianan ug downstream signaling cascades, ingon man ang pagka-epektibo niini sa neuroprotection. Gipakita usab niini nga ang Tirzepatid makapugong sa mga epekto nga may kalabutan sa hyperglycemia ug resistensya sa insulin sa lebel sa neuronal. Busa, ang Tirzepatid makapauswag sa neurodegeneration nga gipahinabo sa hyperglycemia ug mabuntog ang resistensya sa neuronal nga insulin, nga naghatag bag-ong mga panabut sa pagpaayo sa neuropathy nga may kalabutan sa metabolismo [6] .
Pag-uswag sa panukiduki sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo:
Gipunting sa pipila ka mga pagtuon nga ang Tirzepatid, ingon usa ka bag-ong tipo sa tambal nga hypoglycemic, nahimo nga una nga dual GIP / GLP-1R agonist nga gi-aprubahan alang sa pagtambal sa metabolismo sa Estados Unidos. Gipamatud-an kini nga adunay mahinungdanon nga pagpaubos sa glucose sa dugo ug mga epekto sa pagkawala sa timbang sa daghang dagkong mga pagsulay sa klinika, ug adunay ebidensya nga kini usab adunay dako nga potensyal sa pagpanalipod sa cardiovascular. Dugang pa, ang konsepto sa sintetikong peptide nagbukas sa daghang wala mailhi nga mga posibilidad alang sa Tirzepatid. Ang nagpadayon nga mga pagsulay (NCT04166773) ug ebidensya nagsugyot nga kini daw usa ka maayong tambal sa natad sa non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), renal ug neuroprotection, ug uban pa [7].
Ang dugay nga epekto sa T irzepatide sa kahimsog sa cardiovascular:
Ang Tirzepatid mahimong makunhuran ang peligro sa mga sakit sa cardiovascular pinaagi sa pagpauswag sa pagkawala sa timbang. Gisusi sa usa ka pagtuon ang epekto sa Tirzepatid sa hilabihang katambok ug mga sakit sa cardiovascular nga mga panghitabo sa mga hamtong sa Amerika [8] . Ang pagtuon nakit-an nga taliwala sa mga hamtong nga Amerikano nga kwalipikado alang sa pagtambal sa Tirzepatid, pagkahuman sa pagtambal sa 15mg sa Tirzepatid, gibanabana nga 70.6% ug 56.7% sa mga hamtong adunay pagkunhod sa gibug-aton nga ≥20% ug ≥15% nga matag usa nga gidaghanon sa mga tawo. mikunhod sa 58.8%. Sa mga tawo nga walay mga sakit sa cardiovascular, ang gibanabana nga 10 ka tuig nga peligro sa mga sakit sa cardiovascular mikunhod gikan sa 10.1% sa wala pa ang pagtambal ngadto sa 7.7% pagkahuman sa pagtambal, nga nagpakita sa usa ka hingpit nga pagkunhod sa peligro sa 2.4% ug usa ka paryente nga pagkunhod sa peligro sa 23.6%, nga nagpasabut nga 2 milyon nga mga panghitabo sa sakit sa cardiovascular mahimong mapugngan sa sulod sa 10 ka tuig.
Sa konklusyon, ang Tirzepatid usa ka nobela nga dual agonist sa GIP ug GLP-1 nga mga receptor ug adunay dako nga kahulogan sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo mellitus ug hilabihang katambok. Kini mahimong mas epektibo nga mapalambo ang insulin secretion, makapugong sa glucagon secretion, tukma nga pagkontrolar sa glucose sa dugo, pagpakunhod sa risgo sa mga komplikasyon, pagpalambo sa function sa pancreatic β cells, ug paglangan sa pag-uswag sa metabolismo. Kini usab adunay usa ka proteksiyon nga epekto sa cardiovascular system. Sa pagtambal sa hilabihang katambok, kini epektibo nga makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon, makapakunhod sa gana, makadugang sa pagkabusog, makatabang sa tambok nga mga pasyente nga mawad-an sa timbang, ug makunhuran ang risgo sa mga komplikasyon nga may kalabutan sa hilabihang katambok. Makapauswag usab kini sa resistensya sa insulin ug metabolismo sa lipid. Dugang pa, nagpakita kini nga potensyal sa pagtambal sa mga sakit nga may kalabutan sa metaboliko nga abnormalidad sama sa non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, ug pagkapakyas sa kasingkasing, ug dungan nga makapauswag sa daghang mga metabolic indicators, nga naghatag og mas komprehensibo nga plano sa pagtambal. Ang kausa-ka-semana nga paagi sa pagdumala sa pag-injection dali nga gamiton ug makapauswag sa pagsunod sa pagtambal sa mga pasyente. Pinaagi sa epektibo nga pagkontrol sa glucose sa dugo ug gibug-aton ug pagkunhod sa risgo sa mga komplikasyon, ang pisikal nga kondisyon sa mga pasyente mahimong mapauswag pag-ayo, ang ilang adlaw-adlaw nga abilidad sa kalihokan ug kalidad sa kinabuhi mahimong mapauswag, ang ilang pagsalig sa pagpugong sa sakit mahimong madugangan, ang ilang sikolohikal nga palas-anon mahimong mahupay, ug ang ilang sosyal nga pagpahiangay mahimong mapauswag.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan nga mga materyales tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Dr. William T. Garvey usa ka inila nga eskolar ug tigdukiduki nga kauban sa daghang prestihiyosong institusyon, lakip ang University of Alabama sa Birmingham, Aston University, ug ang Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ang iyang akademikong kaagi ug propesyonal nga kasinatian nagsangkap sa usa ka halapad nga mga disiplina sulod sa medikal ug siyentipikong natad. Si Dr. Garvey nakahimo og mahinungdanong kontribusyon sa natad sa endocrinology ug metabolismo, nutrisyon ug dietetics, biochemistry ug molecular biology, ingon man sa general ug internal nga tambal, nga adunay partikular nga pagtagad sa cardiovascular system ug cardiology. Ang iyang trabaho kay kaylap nga giila ug gipasidunggan, ilabina nga ginganlan nga Highly Cited Researcher sa Cross-Field category para sa 2023 ug 2024, nga nagpakita sa dakong epekto ug impluwensya sa iyang panukiduki sa mas lapad nga komunidad sa syensya.
Ang mga interes ug kahanas sa pagpanukiduki ni Dr. Garvey moabot sa lain-laing aspeto sa metabolikong mga sakit ug sa ilang pagdumala. Aktibo siya nga nalambigit sa pagtuon sa metabolismo mellitus, hilabihang katambok, ug sa ilang mga kaubang komplikasyon, nga nagtumong sa pagdiskubre sa bag-ong mga estratehiya sa terapyutik ug pagpalambo sa resulta sa pasyente. Ang iyang trabaho naglangkob sa batakang siyentipikong panukiduki, mga pagsulay sa klinika, ug mga pagtuon sa paghubad, nga nagdugtong sa gintang tali sa mga nahibal-an sa laboratoryo ug mga aplikasyon sa medikal nga tinuud nga kalibutan. Pinaagi sa iyang halapad nga panukiduki, si Dr. Garvey nakatampo sa mas lawom nga pagsabot sa nagpahiping mga mekanismo sa metabolic disorder ug nakatabang sa paghulma sa clinical guidelines ug treatment protocols sa natad sa endocrinology ug metabolismo. Si Dr. William T. Garvey gilista sa reperensiya sa citation [5].
