|
1 komplekts (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Tirzepatīdu struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dicid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulārā formula: C 225H 348N 48O68 Molekulmasa: 4813 g/mol CAS numurs: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonīmi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatīdu izpēte
Kāds ir Tirzepatīdu izpētes fons?
Tirzepatīds ir sintētisks polipeptīdu medikaments, un tā izstrāde izriet no dziļas izpratnes par esošo GLP-1 receptoru agonistu ierobežojumiem 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā. Lai gan GLP-1 receptoru agonisti jau ir parādījuši izcilus rezultātus glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, zinātnieki ir atklājuši, ka, lai gan tie aktivizē GLP-1 receptorus, to aktivācijas ietekme uz GIP receptoriem ir salīdzinoši vāja, kas zināmā mērā ierobežo zāļu terapeitisko iedarbību. Tāpēc pētniecības un attīstības komanda ir apņēmusies izstrādāt jauna veida zāles, kas var aktivizēt gan GIPR, gan GLP-1R vienlaicīgi, cerot panākt visaptverošāku un efektīvāku glikozes līmeņa kontroli asinīs un svara kontroli [1] .
Tirzepatīda pētniecības un attīstības procesā zinātnieki ir veikuši lielu skaitu fundamentālo pētījumu un klīnisko pētījumu. Pirmkārt, preklīniskās izpētes stadijā, veicot eksperimentus ar dzīvniekiem, tika padziļināti novērtētas Tirzepatid farmakodinamiskās īpašības un pārbaudītas tā potenciāls glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā. Rezultāti parādīja, ka Tirzepatid varēja ievērojami samazināt glikozes līmeni asinīs dzīvnieku modeļos, kā arī labi darbojās svara kontrolē. Šie pozitīvie atklājumi radīja stabilu pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem.
Pēc tam Tirzepatid nonāca klīniskā izmēģinājuma stadijā, tostarp I, II un III fāzes izmēģinājumos. I fāzes pētījumā galvenokārt tika novērtēta zāļu drošība, panesamība un farmakokinētiskās īpašības, un rezultāti parādīja, ka Tirzepatid ir laba drošība un panesamība. II fāzes pētījumā tika pētīta dažādu Tirzepatid devu efektivitāte un drošība pacientiem ar 2. tipa metabolismu, un sākotnēji tika noteikts tā efektīvo devu diapazons. Vissvarīgākie III fāzes klīniskie pētījumi, piemēram, SURPASS pētījumu sērija, aptvēra lielu skaitu pacientu ar 2. tipa metabolismu. Rezultāti parādīja, ka Tirzepatīds bija ievērojami pārāks par esošajiem GLP-1 receptoru agonistiem, piemēram, semaglutīdu, samazinot glikozes līmeni asinīs un svaru. Šis revolucionārais rezultāts sniedza pārliecinošus pierādījumus Tirzepatid mārketinga pielietojumam [1].
Tirzepatīds ir polipeptīds, kas sastāv no 39 aminoskābēm, kurās atsevišķas aminoskābes ir strukturāli modificētas, lai uzlabotu tā stabilitāti un efektivitāti. Šis unikālais strukturālais dizains ļauj Tirzepatid integrēt divu inkretīna hormonu, GIP un GLP-1, iedarbību vienā molekulā un aktivizēt hormonu receptorus, kas iesaistīti glikozes līmeņa kontrolē, izmantojot dubultu darbības mehānismu. Konkrēti, Tirzepatīds var iedarboties gan uz aizkuņģa dziedzeri, gan uz centrālo nervu sistēmu. No vienas puses, tas veicina insulīna sekrēciju un kavē glikagona izdalīšanos, tādējādi efektīvi samazinot glikozes līmeni asinīs; no otras puses, aizkavējot kuņģa iztukšošanos un palielinot sāta sajūtu, tas samazina apetīti un ēdiena uzņemšanu, tādējādi panākot svara regulēšanu. Šis dubultais darbības mehānisms sniedz Tirzepatīdam unikālas priekšrocības 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā, nodrošinot pacientiem visaptverošāku ārstēšanas iespēju [1].
Kāds ir Tirzepatid darbības mehānisms?
Tirzepatīds pazemina glikozes līmeni asinīs, izmantojot vairākus mehānismus, kas darbojas kopā, šādi: GLP-1 receptoru aktivizēšana: Tirzepatīds saistās ar GLP-1 receptoru aizkuņģa dziedzera β šūnās, atdarinot dabiskā GLP-1 iedarbību. GLP-1 ir zarnās ražots hormons, un tam ir izšķiroša nozīme glikozes homeostāzes 2 uzturēšanā. Tas var veicināt insulīna sintēzi, insulīna sekrēciju un glikozes sensoru, kā arī samazināt glikagona sekrēciju, lai veicinātu sāta sajūtu un kavētu apetīti 2.
Šī aktivizēšana var veicināt insulīna sekrēciju. Insulīns ir galvenais glikozes līmeni asinīs pazeminošais hormons organismā, kas var palielināt glikozes uzņemšanu un izmantošanu šūnās, tādējādi samazinot glikozes līmeni asinīs. Pacientiem ar 2. tipa metabolismu insulīna sekrēcija ir nepietiekama vai ir samazināta šūnu jutība pret insulīnu, kas izraisa glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Tirzepatīds palielina insulīna sekrēciju, aktivizējot GLP-1 receptoru, kas palīdz uzlabot glikozes līmeņa kontroli asinīs. Tajā pašā laikā GLP-1 receptoru aktivizēšana var arī kavēt glikagona izdalīšanos. Glikagons parasti veicina glikogenolīzi un glikoneoģenēzi tukšā dūšā, palielinot glikozes veidošanos asinīs. Nomācot glikagona iedarbību, Tirzepatids vēl vairāk samazina glikozes avotu asinīs, kas palīdz kontrolēt glikozes līmeni asinīs [2] (Anonymous, 2023).
GIP receptoru aktivizēšana: Tirzepatīds vienlaikus iedarbojas uz GIP receptoru. Pēc aktivizēšanas tas var uzlabot jutību pret insulīnu un sekrēciju. GIP receptors galvenokārt atrodas audos, piemēram, aizkuņģa dziedzera β šūnās. Pēc aktivācijas, izmantojot intracelulāro signālu ceļu, palielinās insulīna sekrēcija un uzlabojas šūnu reakcija uz insulīnu, tādējādi efektīvāk samazinot glikozes līmeni asinīs. papildinājums diētai un vingrošanai 2. Tirzepatīds ir sintētiska ķīmiska struktūra, kuras pamatā ir GIP secība un kas sastāv no 39 aminoskābju peptīda. Tas palielina insulīna sekrēciju, samazina glikagona izdalīšanos no glikozes atkarīgā veidā, pazemina glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā un pēc ēšanas, veicina sāta sajūtu, samazina svaru un aizkavē kuņģa iztukšošanos.
Šī dubultā receptoru agonista iedarbība padara Tirzepatīdu efektīvāku insulīna sekrēcijas veicināšanā un glikagona izdalīšanās kavēšanā nekā atsevišķi GLP-1 receptoru agonisti [2].
Kuņģa iztukšošanas aizkavēšana un sāta sajūtas palielināšanās: Tirzepatīds var aizkavēt kuņģa iztukšošanos, paildzināt ēdiena uzturēšanās laiku kuņģī, palēnināt barības vielu uzsūkšanās ātrumu un tādējādi izvairīties no strauja glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs pēc ēšanas. Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos Tirzepatid iedarbība uz kuņģa iztukšošanos ir salīdzināma ar GLP-1 receptoru agonistu iedarbību. Diētas izraisītām aptaukošanās pelēm Tirzepatid aizkavētā kuņģa iztukšošanās pakāpe ir līdzīga semaglutīda aizkavēšanās pakāpei, taču šī akūtā inhibējošā iedarbība izzūd pēc 2 ārstēšanas nedēļām. Dalībniekiem ar 2. tipa metabolismu un bez tā, Tirzepatid reizi nedēļā (attiecīgi ≥5 un ≥4,5 mg) aizkavēja kuņģa iztukšošanos pēc vienas devas. Veseliem dalībniekiem šis efekts tika vājināts pēc vairākām Tirzepatid vai dulaglutīda devām [3] .
Tajā pašā laikā tas var arī iedarboties uz centrālo nervu sistēmu, palielināt sāta sajūtu un samazināt apetīti un uzņemto pārtiku. Kontrolējot uztura uzņemšanu, tas netieši palīdz kontrolēt glikozes līmeni asinīs, īpaši piemērots aptaukošanās problēmai, ko bieži pavada pacienti ar 2. tipa metabolismu, un palīdz uzlabot insulīna rezistenci un vispārējo vielmaiņas stāvokli [2].
Insulīna jutības un lipīdu metabolisma uzlabošana: ir konstatēts, ka tirzepatīds palielina adiponektīna līmeni, kas ir ar insulīna jutību saistīts adipocitokīns. Adiponektīna līmeņa paaugstināšanās palīdz uzlabot jutību pret insulīnu, padarot šūnas jutīgākas pret insulīnu un tādējādi efektīvāk uzņemot un izlietojot glikozi, samazinot glikozes līmeni asinīs [2].
Turklāt Tirzepatid var arī uzlabot lipīdu profilu un potenciāli aizsargāt sirds un asinsvadu veselību. Ir pierādīts, ka tirzepatīds spēj uzlabot asinsspiedienu, samazināt zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu un triglicerīdus [4] .Tas vēl vairāk apstiprina tā visaptverošos ieguvumus glikozes līmeņa pārvaldībā asinīs.
Saistītie pētījumi
Svara kontroles efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa metabolismu:
Vairāki klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši ievērojamas svara zuduma sekas. Pētījumā ar nosaukumu 'SURMOUNT-2' šis pētījums bija 3. fāzes, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts septiņās valstīs. Pieaugušie (vecumā ≥18 gadi) ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI) 27 kg/m² vai augstāks un glikētais hemoglobīns (HbA₁c) 7–10% tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu vienu reizi nedēļā subkutānu Tirzepatid (10 mg vai 15 mg) vai placebo injekciju 72 nedēļas. Rezultāti parādīja, ka 72. nedēļā svara zuduma procentuālais daudzums Tirzepatid 10mg un 15mg grupās bija attiecīgi -12,8% un -14,7%, bet placebo grupā -3,2%. Aprēķinātās Tirzepatid 10 mg un 15 mg ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi -9,6 procentu punkti un -11,6 procentu punkti, kas abi bija statistiski nozīmīgi (p＜0,0001). Turklāt vairāk ar Tirzepatīdu ārstēto pacientu sasniedza svara zuduma slieksni par 5% vai vairāk (79–83% pret 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Pētījumā 'SURMOUNT-2' sākotnējais vidējais svars bija 100,7 kg, ĶMI bija 36,1 kg/m² un HbA₁c bija 8,02%. Pēc 72 ārstēšanas nedēļām Tirzepatid ne tikai ievērojami samazināja svaru, bet arī pozitīvi ietekmēja glikozes līmeni asinīs [5].
Uzlabojoša ietekme uz ar vielmaiņu saistītu neiropātiju:
Dažos pētījumos ir norādīts, ka glikagonam līdzīgi peptīda 1 receptoru agonisti (GLP1-RA) var samazināt demences risku pacientiem ar 2. tipa metabolismu, uzlabojot atmiņu, mācīšanos un pārvarot kognitīvos traucējumus. Tirzepatīds kā dubultā glikozes atkarīgā insulīna polipeptīda receptoru agonists (GIP-RA)/GLP-1RA tika pētīts, lai noteiktu tā ietekmi uz neironu augšanas marķieriem (CREB un BDNF), apoptozi (BAX/Bcl2 attiecība), diferenciāciju (pAkt, MAP2, GAP43 un AGBL, AGBL, GLUT1 un insulīna rezistenci (SGLUTGLUT1). neiroblastomas šūnu līnijā (SHSY5Y). Rezultāti pirmo reizi uzsvēra Tirzepatid lomu pAkt / CREB / BDNF ceļa un pakārtoto signālu kaskāžu aktivizēšanā, kā arī tā efektivitāti neiroaizsardzībā. Tas arī parādīja, ka Tirzepatid var neitralizēt ietekmi, kas saistīta ar hiperglikēmiju un insulīna rezistenci neironu līmenī. Tāpēc Tirzepatīds var uzlabot hiperglikēmijas izraisīto neirodeģenerāciju un pārvarēt neironu insulīna rezistenci, sniedzot jaunu ieskatu ar vielmaiņu saistītās neiropātijas uzlabošanā [6] .
Pētījuma progress 2. tipa metabolisma ārstēšanā:
Dažos pētījumos ir norādīts, ka Tirzepatīds kā jauna veida hipoglikēmiskais līdzeklis ir kļuvis par pirmo dubulto GIP/GLP-1R agonistu, kas apstiprināts metabolisma ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Vairākos liela mēroga klīniskos pētījumos ir apstiprināts, ka tam ir ievērojama glikozes līmeni asinīs pazeminoša un svara zuduma iedarbība, un ir pierādījumi, ka tam ir arī liels sirds un asinsvadu aizsardzības potenciāls. Turklāt sintētisko peptīdu koncepcija Tirzepatid ir pavērusi daudzas nezināmas iespējas. Pašlaik notiekošie izmēģinājumi (NCT04166773) un pierādījumi liecina, ka tas ir daudzsološs līdzeklis bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD), nieru un neiroprotekcijas uc jomās [7]..
ilgtermiņa ietekme T irzepatīda uz sirds un asinsvadu veselību:
Tirzepatīds var samazināt sirds un asinsvadu slimību risku, veicinot svara zudumu. Pētījumā tika pētīta Tirzepatid ietekme uz aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimību gadījumiem pieaugušajiem amerikāņiem [8] . Pētījumā atklājās, ka pieaugušo amerikāņu vidū, kuriem bija tiesības uz Tirzepatid terapiju, pēc ārstēšanas ar 15 mg Tirzepatid tika lēsts, ka 70,6% un 56,7% pieaugušo bija svara zudums ≥15% un attiecīgi 20% mazāks cilvēku skaits, 58,8%. Cilvēkiem bez sirds un asinsvadu slimībām aprēķinātais sirds un asinsvadu slimību risks 10 gadu laikā samazinājās no 10,1% pirms ārstēšanas līdz 7,7% pēc ārstēšanas, atspoguļojot absolūtā riska samazināšanos par 2,4% un relatīvā riska samazināšanos par 23,6%, kas nozīmē, ka 10 gadu laikā var novērst 2 miljonus sirds un asinsvadu slimību gadījumu.
Noslēgumā jāsaka, ka Tirzepatīds ir jauns dubultais GIP un GLP-1 receptoru agonists, un tam ir liela nozīme 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā. Tas var efektīvāk veicināt insulīna sekrēciju, kavēt glikagona sekrēciju, precīzi regulēt glikozes līmeni asinīs, samazināt komplikāciju risku, uzlabot aizkuņģa dziedzera β šūnu darbību un aizkavēt vielmaiņas progresēšanu. Tam ir arī aizsargājoša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu. Aptaukošanās ārstēšanā tas var efektīvi samazināt uzņemto pārtiku, samazināt apetīti, palielināt sāta sajūtu, palīdzēt pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un samazināt ar aptaukošanos saistītu komplikāciju risku. Tas var arī uzlabot insulīna rezistenci un lipīdu metabolismu. Turklāt tas parāda potenciālu ar vielmaiņas traucējumiem saistītu slimību, piemēram, bezalkoholiskā steatohepatīta, miega apnojas sindroma un sirds mazspējas ārstēšanā, un vienlaikus var uzlabot vairākus vielmaiņas rādītājus, nodrošinot visaptverošāku ārstēšanas plānu. Tās ievadīšanas reizi nedēļā injekcijas metode ir ērta lietošanā un var uzlabot pacientu atbilstību ārstēšanai. Efektīvi kontrolējot glikozes līmeni un svaru un samazinot komplikāciju risku, var būtiski uzlabot pacientu fizisko stāvokli, uzlabot viņu ikdienas aktivitāšu spējas un dzīves kvalitāti, palielināt pārliecību par slimību kontroli, atvieglot psiholoģisko slogu, kā arī uzlabot viņu sociālo pielāgošanās spēju.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Dr. Viljams T. Gārvijs ir izcils zinātnieks un pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, tostarp Alabamas Universitāti Birmingemā, Astonas Universitāti un Birmingemas Veterānu lietu medicīnas centru. Viņa akadēmiskā pieredze un profesionālā pieredze aptver plašu disciplīnu klāstu medicīnas un zinātnes jomās. Dr. Gārvijs ir devis nozīmīgu ieguldījumu endokrinoloģijas un vielmaiņas, uztura un dietoloģijas, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas, kā arī vispārējās un internās medicīnas jomās, īpašu uzmanību pievēršot sirds un asinsvadu sistēmai un kardioloģijai. Viņa darbs ir plaši atzīts un pagodināts, jo īpaši 2023. un 2024. gadā tika nosaukts par ļoti citētu pētnieku kategorijā Cross-Field, atspoguļojot viņa pētījumu būtisko ietekmi un ietekmi uz plašāku zinātnieku aprindu.
Dr. Gārvija pētniecības intereses un zināšanas attiecas uz dažādiem vielmaiņas slimību un to pārvaldības aspektiem. Viņš ir aktīvi iesaistījies metabolisma, aptaukošanās un ar tiem saistīto komplikāciju izpētē, lai atklātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu pacientu rezultātus. Viņa darbs ietver fundamentālos zinātniskos pētījumus, klīniskos pētījumus un translācijas pētījumus, mazinot plaisu starp laboratorijas atklājumiem un reālās pasaules medicīnas lietojumiem. Ar saviem plašajiem pētījumiem Dr. Gārvijs ir veicinājis dziļāku izpratni par vielmaiņas traucējumu pamatā esošajiem mehānismiem un palīdzējis veidot klīniskās vadlīnijas un ārstēšanas protokolus endokrinoloģijas un metabolisma jomā. Dr. Viljams T. Gārvijs ir minēts atsaucē uz atsauci [5].
