|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Тирцепатид структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатид изилдөөсү
Tirzepatid изилдөө фон кандай?
Тирзепатид синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат жана анын өнүгүшү 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо болгон GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтүшкөнү менен, окумуштуулар GLP-1 рецепторун активдештиргени менен, алардын GIP рецепторуна активдештирүү таасири салыштырмалуу алсыз экенин аныкташкан, бул белгилүү бир деңгээлде дарылардын терапиялык таасирин чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу бир эле учурда GIPR жана GLP-1R экөөнү тең активдештире алган жаңы типтеги дарынын түрүн иштеп чыгууга умтулуп, кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүү үмүтү менен [1] .
Тирзепатидди изилдөө жана өнүктүрүү процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду жүргүзүштү. Биринчиден, клиникага чейинки изилдөө стадиясында тирцепатиддин фармакодинамикалык мүнөздөмөлөрү жаныбарлардын эксперименттери аркылуу терең бааланган жана анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана салмак жоготуудагы потенциалы текшерилген. Натыйжалар Тирзепатид жаныбарлардын моделдеринде кандагы глюкозанын деңгээлин бир топ төмөндөтүп, салмакты башкарууда жакшы натыйжа бере аларын көрсөттү. Бул оң жыйынтыктар кийинки клиникалык сыноолор үчүн бекем негиз түзгөн.
Андан кийин, Tirzepatid этап I, II жана III сыноолорду, анын ичинде клиникалык сыноо этабына кирди. I этапта сыноодо, негизинен, дары-дармектин коопсуздугу, сабырдуулугу жана фармакокинетикалык мүнөздөмөлөрү бааланып, натыйжалар Тирзепатид жакшы коопсуздукка жана сабырдуулукка ээ экенин көрсөттү. II фазадагы сыноо 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде Тирзепатиддин ар кандай дозаларынын натыйжалуулугун жана коопсуздугун андан ары изилдеп, анын эффективдүү дозаларынын диапазонун алдын ала аныктады. Эң маанилүү III фазадагы клиникалык сыноолор, мисалы, SURPASS изилдөөлөр сериясы, 2-типтеги метаболизми бар пациенттердин көп санын камтыды. Натыйжалар Tirzepatid кандагы глюкозаны жана салмагын азайтуу боюнча semaglutide сыяктуу учурдагы GLP-1 кабылдагыч агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү. Бул ачылыш натыйжа Tirzepatid маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдер менен камсыз кылды [1].
Тирзепатид – бул 39 аминокислотадан турган полипептид, анда айрым аминокислоталар анын туруктуулугун жана эффективдүүлүгүн жогорулатуу үчүн структуралык жактан өзгөртүлгөн. Бул уникалдуу структуралык дизайн Тирзепатидге эки инкретин гормонунун, GIP жана GLP-1дин таасирин бир молекулага бириктирүүгө жана кош иш механизми аркылуу кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирүүгө мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, Tirzepatid уйку безине жана борбордук толкунданып системасына да таасир этиши мүмкүн. Бир жагынан, ал инсулин секрециясына көмөктөшөт жана глюкагондун бөлүнүп чыгышына бөгөт коёт, ошону менен кандагы глюкозаны натыйжалуу азайтат; экинчи жагынан ашказандын бошушун кечеңдетип, токчулукту арттырып, табитти жана тамак-ашты азайтат жана ошону менен салмакты башкарууга жетишет. Бул кош иш-аракет механизми Тирзепатидге 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берет, бул пациенттерге комплекстүү дарылоону сунуштайт [1].
Tirzepatid таасир механизми кандай?
Тирзепатид кандагы глюкозаны чогуу иштеген бир нече механизмдер аркылуу төмөндөтөт: GLP-1 рецепторунун активдешүүсү: Тирзепатид табигый GLP-1дин таасирин туурап, панкреатикалык β-клеткалардагы GLP-1 рецепторуна байланышат. GLP-1 - бул ичегиде өндүрүлгөн гормон жана глюкоза гомеостазын 2 кармап туруу үчүн өтө маанилүү. Ал инсулин синтезин, инсулин секрециясын жана глюкозаны сезүүнү стимулдайт жана тоюуну жана табитти 2 бөгөт коюу үчүн глюкагондун секрециясын азайтат.
Бул активдештирүү инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Инсулин организмдеги глюкозаны төмөндөтүүчү негизги гормон, ал глюкозанын клеткалар тарабынан кабыл алынышын жана колдонулушун жогорулатып, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда инсулин секрециясы жетишсиз же клеткалардын инсулинге сезгичтиги төмөндөп, кандагы глюкозанын көбөйүшүнө алып келет. Тирзепатид GLP-1 кабылдагычын активдештирүү аркылуу инсулин секрециясын жогорулатат, бул кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртууга жардам берет. Ошол эле учурда, GLP-1 кабылдагычтын активдештирүү, ошондой эле глюкагон чыгарууну тоскоол болот. Глюкагон, адатта, кан глюкоза өндүрүшүн жогорулатуу, орозо абалында glycogenolysis жана gluconeogenesis өбөлгө түзөт. Глюкагондун таасирин басаңдатуу менен Тирзепатид кандагы глюкозанын булагын андан ары азайтат, ал кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө жардам берет [2] (Анонимдүү, 2023).
GIP кабылдагычтын активдештирүү: Тирзепатид GIP кабылдагычка бир эле учурда таасир этет. Жандантуудан кийин, ал инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтө алат. GIP кабылдагыч негизинен уйку безинин β клеткалары сыяктуу кыртыштарда болот. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигналдык жолду өткөрүү аркылуу инсулин секрециясы көбөйөт жана клеткалардын инсулинге реакциясы жакшырат, ошону менен кандагы глюкозаны 2 натыйжалуураак азайтат. Тирзепатид биринчи класстагы кош глюкагон сымал пептид-1 жана глюкозага көз каранды полипептид-1 жана глюкозага көз каранды болгон бейтаптарды дарылоонун аналоги, инсулинотроптук типтеги бейтаптар үчүн бекитилген инсулинотроптук полипе. диета жана көнүгүү үчүн кошумча катары метаболизм 2. Тирзепатид 39 аминокислоталуу пептидден турган GIP ырааттуулугуна негизделген синтетикалык химиялык түзүлүш. Ал инсулин секрециясын көбөйтөт, глюкозага көз каранды болгон глюкагондун бөлүнүп чыгышын азайтат, орозо жана тамактан кийин кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, токчулукка көмөктөшөт, салмакты азайтат жана ашказандын боштушун кечеңдетет 2.
Бул кош рецептордук агонист эффекти Тирзепатидди инсулин секрециясын илгерилетүү жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда GLP-1 рецепторунун бир агонисттерине караганда натыйжалуураак кылат [2].
Ашказандын бошушун кечеңдетүү жана токчулукту жогорулатуу: Тирзепатид ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказандагы тамак-аштын болуу убактысын узартат, аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат жана ошону менен тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көбөйүшүнө жол бербейт. Клиникага чейинки жана клиникалык изилдөөлөрдө Тирзепатиддин ашказандын боштондукка тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин таасири менен салыштырууга болот. Диетадан пайда болгон семиз чычкандарда Тирзепатид менен ашказандын кечигүүсүнүн деңгээли семаглютиддикине окшош, бирок бул курч ингибитордук эффекттер 2 жумалык дарылоодон кийин жок болот. 2-типтеги метаболизми бар жана жок катышуучуларда жумасына бир жолу Тирзепатид (тиешелүүлүгүнө жараша ≥5 жана ≥4.5mg) бир дозадан кийин ашказандын бошушун кечеңдеткен. Дени сак катышуучуларда бул таасир Тирзепатид же дулаглютиддин көп дозасын колдонуудан кийин басаңдаган [3] .
Ошол эле учурда, ал ошондой эле борбордук нерв системасына таасир этет, токчулукту жогорулатат, табитти жана тамак-ашты азайтат. Тамактанууну көзөмөлдөө менен, ал кыйыр түрдө кандагы глюкозанын деңгээлин көзөмөлдөөгө жардам берет, айрыкча семирүү проблемасына ылайыктуу, көбүнчө 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптар менен коштолгон жана инсулинге туруктуулукту жана жалпы метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет [2].
Инсулин сезгичтигин жана липиддердин метаболизмин жакшыртуу: Тирзепатид инсулин сезгичтигине байланыштуу адипоцитокин болгон адипонектиндин деңгээлин жогорулатат. Адипонектин деңгээлинин жогорулашы инсулин сезгичтигин жакшыртат, клеткаларды инсулинге сезгич кылып, кандагы глюкозаны азайтып, глюкозаны эффективдүү кабыл алып, колдонууга жардам берет [2].
Мындан тышкары, Tirzepatid ошондой эле липиддердин профилин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизет. Тирзепатид кан басымын жакшыртат, тыгыздыгы төмөн липопротеинди (LDL) холестеролду жана триглицериддерди азайтат [4] .Бул дагы кандагы глюкозаны башкаруудагы анын ар тараптуу артыкчылыктарын колдойт.
Тиешелүү изилдөө
Семирүү жана 2 типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча натыйжалуулугу:
Бир нече клиникалык изилдөөлөр салмак жоготууга олуттуу таасирин тастыктады: 'SURMOUNT-2' деп аталган изилдөөдө бул сыноо жети өлкөдө жүргүзүлгөн 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо болгон. Дене салмагынын индекси (BMI) 27 кг/м⊃2 болгон чоңдор (≥18 жашта); же андан жогору жана 7 - 10% гликацияланган гемоглобин (HbA₁c) 72 жума бою Тирзепатидди (10 мг же 15 мг) же плацебону жумасына бир жолу тери астына сайып алуу үчүн туш келди дайындалган. Натыйжалар 72-жумада Tirzepatid 10mg жана 15mg топторунда салмак жоготуу пайызы тиешелүүлүгүнө жараша -12.8% жана -14.7%, ал эми плацебо тобунда -3.2% экенин көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда Тирзепатид 10 мг жана 15 мг дарылоонун болжолдуу айырмалары, тиешелүүлүгүнө жараша, -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түздү, экөө тең статистикалык жактан маанилүү болгон (p<0,0001). Мындан тышкары, Tirzepatid менен дарыланган көбүрөөк бейтаптар 5% же андан ашык салмак жоготуу босогосуна жеткен (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө, баштапкы орточо салмак 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% болгон. 72 жумалык дарылоодон кийин Тирзепатид салмакты бир кыйла азайтып гана койбостон, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө да оң роль ойногон [5].
Метаболизмге байланыштуу нейропатияга таасири:
Кээ бир изилдөөлөр глюкагон сыяктуу пептид 1-рецептор агонисттери (GLP1-RAs) эстутумду, үйрөнүүнү жана когнитивдик бузулууларды жеңүүнү жакшыртуу менен 2-типтеги метаболизми бар бейтаптарда акыл-эстин бузулуу коркунучун азайта аларын белгилешти. Кош глюкозага көз каранды инсулин полипептиддик рецептордун агонисти (GIP-RA) / GLP-1RA катары, Тирзепатид нейрондун өсүшүнүн маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптоздун (BAX / Bcl2 катышы), дифференциациясынын (pAkt, MAP2, GAP43) жана инсулинге каршылыктын (AGBLUG) таасири үчүн изилденген. GLUT3 жана SORBS1) нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y). Натыйжалар биринчи жолу Tirzepatidдин pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү ролун, ошондой эле анын нейропротекциядагы эффективдүүлүгүн баса белгиледи. Ошондой эле Tirzepatid нейрондук денгээлде гипергликемия жана инсулин каршылык менен байланышкан кесепеттерге каршы тура аларын көрсөттү. Ошондуктан, Тирзепатид гипергликемия менен шартталган нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатиянын жакшырышына жаңы түшүнүктөрдү берет [6] .
2 типтеги метаболизмди дарылоодогу илимий прогресс:
Кээ бир изилдөөлөр көрсөткөндөй, Тирзепатид гипогликемиялык дарылардын жаңы түрү катары Кошмо Штаттарда метаболизмди дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP/GLP-1R агонист болуп калды. Бул бир нече масштабдуу клиникалык сыноолордо олуттуу кандагы глюкозаны төмөндөтүүчү жана салмак жоготууга таасир эте тургандыгы тастыкталды, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо да чоң потенциалга ээ экендигине далилдер бар. Мындан тышкары, синтетикалык пептиддердин түшүнүгү Тирзепатид үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер ал боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD), бөйрөк жана нейропротекция, ж ..
узак мөөнөттүү таасири : T irzepatide жүрөк-кан тамыр ден соолугуна
Тирзепатид арыктоого көмөктөшүү аркылуу жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Тирзепатиддин америкалык чоңдордогу семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген изилдөө [8] . Изилдөө көрсөткөндөй, тирзепатидди дарылоого жарамдуу америкалык чоңдор арасында 15 мг тирзепатид менен дарылоодон кийин чоңдордун 70,6% жана 56,7% салмагын ≥15% жоготкон жана ≥15%, башкача айтканда, семиз адамдардын саны 58,8% га кыскарган. Жүрөк-кан тамыр оорулары жок адамдарда жүрөк-кан тамыр ооруларынын болжолдуу 10 жылдык коркунучу дарылоого чейин 10,1% дан дарылоодон кийин 7,7% га чейин төмөндөгөн, бул абсолюттук тобокелдиктин 2,4% га төмөндөшүн жана салыштырмалуу тобокелдиктин 23,6% га төмөндөшүн чагылдырат, бул 10 жылдын ичинде 2 миллион жүрөк-кан тамыр ооруларынын алдын алууга болот.
Жыйынтыктап айтканда, Тирзепатид GIP жана GLP-1 рецепторлорунун жаңы кош агонисти болуп саналат жана 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ. Ал инсулиндин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу рискин азайтат, уйку безинин β-клеткаларынын иштешин жакшыртат жана метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет. Ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасири бар. семирүү дарылоодо, ал натыйжалуу тамак-ашты азайтууга, табитти төмөндөтүүгө, токчулукту жогорулатуу, семиздик менен ооруган арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна байланыштуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт жана бир эле учурда комплекстүү дарылоо планын камсыз кылуу менен бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат. Анын жумасына бир жолу инъекциялык башкаруу ыкмасы колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоого ылайыктуулугун жакшыртат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү контролдоо жана оорунун оорлоп кетүү коркунучун азайтуу аркылуу бейтаптардын физикалык абалын олуттуу жакшыртууга, алардын күнүмдүк активдүүлүгүн жана жашоо сапатын жогорулатууга, ооруну көзөмөлдөөгө болгон ишенимин жогорулатууга, психологиялык жүгүн жеңилдетүүгө, ошондой эле социалдык адаптациясын жакшыртууга болот.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы зат алмашуу ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрдү камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [5].
