|
1kits (10Vials) .
| Kaadu: | |
|---|---|
▎ Estruktura ti Tirzepatid
Gubuayan: PubChem |
Panagsasaruno: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diasido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekular a Pormula: C 225H 348N 48O68 Molekular a Timbang: 4813 g/mol Numero ti CAS: 2023788-19-2 PubChem nga CID: 163285897 Dagiti sinonimo: Zepbound; Mounjaro nga |
▎ Panagsukisok iti Tirzepatid
Ania ti background ti panagsirarak ti Tirzepatid?
Ti tirzepatid ket maysa a sintetiko a polypeptide nga agas, ken ti panagrang-ayna ket nagtaud manipud iti nauneg a pannakaawat kadagiti limitasion dagiti agdama a GLP-1 a reseptor nga agonista iti panangagas ti tipo 2 a metabolismo mellitus ken kinalukmeg. Nupay dagiti GLP-1 receptor agonists ket nangipakitadan iti nagsayaat a panagaramid iti panangkontrol iti glucose iti dara ken panaglukmeg, natakuatan dagiti sientista a bayat a paaktiboda ti GLP-1 receptor, medio nakapuy ti epektoda iti panangpaaktibo iti GIP receptor, nga agingga iti maysa a tukad ket manglimitar iti therapeutic effect dagiti agas. Gapuna, ti grupo ti panagsirarak ken panagrang-ay ket naikumit a mangpataud iti baro a kita ti agas a makapagpaaktibo agpadpada iti GIPR ken GLP-1R nga aggigiddan, iti namnama a makagun-od iti ad-adda a komprehensibo ken epektibo a panangkontrol iti glukosa iti dara ken panangtarawidwid iti timbang [1]. .
Bayat ti proseso ti panagsirarak ken panagrang-ay ti Tirzepatid, adu ti inaramid dagiti sientista a kangrunaan a panagsirarak ken klinikal a panagadal. Umuna iti amin, iti preclinical research stage, dagiti pharmacodynamic characteristics ti Tirzepatid ket nauneg a natingiting babaen kadagiti eksperimento kadagiti animal, ken naberipika ti potensialna iti panangkontrol iti glucose iti dara ken panagpakuttong. Impakita dagiti resulta a ti Tirzepatid ket mabalin a dakkel a mangkissay iti lebel ti glucose iti dara kadagiti modelo ti animal ken nasayaat met ti panagaramidna iti panangtarawidwid iti timbang. Dagitoy a positibo a natakuatan ti nangipasdek iti natibker a pundasion para kadagiti simmaruno a klinikal a panagadal.
Kalpasanna, simrek ti Tirzepatid iti tukad ti klinikal a panagsubok, agraman dagiti panagsubok ti paset I, II, ken III. Iti phase I trial, ti kinatalged, pannakaanus, ken pharmacokinetic a kababalin ti agas ket kangrunaan a natingiting, ken dagiti resulta ket nangipakita a ti Tirzepatid ket addaan iti nasayaat a kinatalged ken pannakaanus. Ti phase II trial ket ad-adda pay a nagsukisok ti kinaepektibo ken kinatalged ti nadumaduma a dosis ti Tirzepatid kadagiti pasiente nga addaan iti type 2 metabolism mellitus, ken immuna a nangikeddeng ti epektibo a sakop ti dosisna. Dagiti kapatgan a phase III clinical trials, kas iti SURPASS series of studies, ket sinakupna ti dakkel a bilang dagiti pasiente nga addaan iti type 2 metabolism mellitus. Impakita dagiti resulta a ti Tirzepatid ket nangnangruna a nangatngato ngem kadagiti agdama a GLP-1 receptor agonists, kas iti semaglutide, iti panangkissay iti glucose iti dara ken timbang. Daytoy a resulta ti panagballigi ket nangited ti napigsa nga ebidensia a suporta para iti panagusar ti panaglako ti Tirzepatid [1] ..
Ti tirzepatid ket maysa a polipeptido a buklen dagiti 39 nga amino asido, a dagiti indibidual nga amino asido ket nabaliwan iti estruktural tapno mapasayaat ti kinatalged ken kinaepektibo daytoy. Daytoy naisangsangayan nga estruktural a disenio ti mangpabalin iti Tirzepatid a mangtipon kadagiti epekto ti dua nga incretin hormone, ti GIP ken GLP-1, iti maymaysa a molekula, ken mangpaaktibo kadagiti hormone receptor a mairaman iti panangkontrol iti glucose iti dara babaen ti doble a mekanismo ti panagtignay. Espesipiko, ti Tirzepatid ket mabalin nga agtignay agpadpada iti pancreas ken iti sentral a sistema ti nerbio. Iti maysa a dasig, itandudona ti panagruar ti insulin ken lapdanna ti pannakairuar ti glucagon, iti kasta epektibo a maksayan ti glucose iti dara; iti sabali a bangir, babaen ti panangitantanna iti panaguksob iti tian ken panangpaadu iti pannakapnek, pabassitenna ti ganas ken panagtaraon, ket iti kasta maragpatna ti panangtarawidwid iti timbang. Daytoy a doble a mekanismo ti panagtignay ket mangted ti Tirzepatid kadagiti naisangayan a pagimbagan iti panangagas ti tipo 2 a metabolismo mellitus ken kinalukmeg, a mangipaay kadagiti pasiente iti ad-adu a komprehensibo a pagpilian ti panangagas [1]..
Ania ti mekanismo ti panagtignay ti Tirzepatid?
Ti tirzepatid ket mangpababa ti glukosa ti dara babaen dagiti adu a mekanismo nga agtitinnulong, a kas ti sumaganad: Panagpaaktibo ti GLP-1 a reseptor: Ti tirzepatid ket agsilpo iti GLP-1 a reseptor kadagiti selula ti β ti pancreas, a mangtulad ti epekto ti natural a GLP-1. Ti GLP-1 ket maysa a hormone a napataud iti bituka ken napateg unay para iti panangtaginayon iti glucose homeostasis 2. Mabalin a mangitandudo iti insulin synthesis, insulin secretion, ken glucose sensing, ken mangkissay iti glucagon secretion tapno maitandudo ti pannakapnek ken manglapped iti ganas a mangan 2.
Daytoy a pannakapaaktibo ket mabalin a mangitandudo iti panagruar ti insulin. Ti insulin ti kangrunaan a hormone a mangpababa iti glucose iti dara iti bagi, a mabalin a mangpaadu iti panangala ken panangusar dagiti selula iti glucose, iti kasta maksayan ti kaadu ti glucose iti dara. Kadagiti pasiente nga addaan iti type 2 metabolism mellitus, saan nga umdas ti panagruar ti insulin wenno bumassit ti sensibilidad dagiti selula iti insulin, a mangiturong iti panagngato ti glucose iti dara. Paaduen ti tirzepatid ti panagruar ti insulin babaen ti panangpaaktibona iti GLP-1 receptor, a makatulong a mangpasayaat iti panangkontrol iti glucose iti dara. Maigiddato iti dayta, ti pannakapaaktibo ti GLP-1 receptor ket mabalin met a manglapped iti pannakairuar ti glucagon. Ti glucagon ket kadawyan a mangitandudo ti glycogenolysis ken gluconeogenesis iti kasasaad ti panagayunar, a mangpaadu ti panagpataud ti glukosa ti dara. Babaen ti pananglapped ti epekto ti glucagon, ti Tirzepatid ket ad-adda a mangkissay ti taudan ti glukosa ti dara, a makatulong a mangkontrol ti glukosa ti dara [2] (Anonymous, 2023) ..
Panagpaaktibo ti GIP receptor: Aggigiddan nga agtignay ti Tirzepatid iti GIP receptor. Kalpasan ti pannakapaaktibo, mabalin a pasayaatenna ti sensibilidad ken panagruar ti insulin. Ti GIP a reseptor ket nangruna nga adda kadagiti tisyu a kas dagiti selula ti β ti pancreas. Kalpasan ti pannakapaaktibo, babaen ti pannakaipatulod ti intraselullar a dalan ti panagsenyas, mapaadu ti panagruar ti insulin, ken mapasayaat ti panagsungbat dagiti selula iti insulin, iti kasta ad-adda nga epektibo a mapabassit ti glucose iti dara 2. Ti tirzepatid ket isu ti umuna iti klase a doble a kasla glucagon a peptide-1 ken glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) analog, a naaprobaran para iti pannakaagas dagiti nataengan a pasiente nga addaan iti type 2 metabolism mellitus kas adjunct iti taraon ken ehersisio 2. Ti tirzepatid ket maysa a sintetiko a kemikal nga estruktura a naibatay iti panagsasaruno ti GIP, a buklen ti 39-amino acid peptide. Paaduenna ti panagruar ti insulin, pabassitenna ti pannakairuar ti glucagon iti wagas a nakadepende iti glucose, pababaenna ti glucose iti dara iti panagayunar ken kalpasan ti pannangan, itandudona ti pannakapnek, pabassitenna ti timbang, ken itantan ti gastric empty 2.
Daytoy nga epekto ti doble a reseptor nga agonista ket mangaramid ti Tirzepatid nga ad-adda nga epektibo iti panangitandudo ti panagruar ti insulin ken pananglapped ti pannakairuar ti glucagon ngem dagiti agmaymaysa a GLP-1 a reseptor nga agonista [2] ..
Panangtaktak iti panaguksob ti tian ken panangpaadu iti pannakapnek: Mabalin nga itantan ti tirzepatid ti panaguksob ti tian, paatiddogenna ti panagtalinaed ti taraon iti tian, pabannayatenna ti kapartak ti panagsebseb dagiti sustansia, ket iti kasta maliklikanna ti nakaro a panagngato ti glucose iti dara kalpasan ti pannangan. Kadagiti preklinikal ken klinikal a panagadal, ti epekto ti Tirzepatid iti gastric empty ket maipada iti GLP-1 receptor agonists. Kadagiti nalukmeg a tukak a naiduron iti taraon, ti tukad ti nataktak a panaguksob ti tian babaen ti Tirzepatid ket kapada ti semaglutide, ngem dagitoy a nakaro a manglapped nga epekto ket agpukaw kalpasan ti 2 a lawas a pannakaagas. Kadagiti nakipaset nga addaan ken awanan iti type 2 metabolism mellitus, ti maminsan iti makalawas a Tirzepatid (≥5 ken ≥4.5mg, agpada) ket nangitantan iti panaguksob ti tian kalpasan ti maymaysa a dosis. Kadagiti nasalun-at a nakipaset, daytoy nga epekto ket napaksuyan kalpasan ti adu a dosis ti Tirzepatid wenno dulaglutide [3]. .
Maigiddato iti dayta, mabalin met nga agtignay dayta iti sentral a sistema ti nerbio, paaduenna ti pannakapnek, ken pabassitenna ti ganas a mangan ken taraon. Babaen ti panangkontrol iti panaginum iti taraon, saan a direkta a makatulong daytoy a mangkontrol iti lebel ti glukosa iti dara, nangruna a maibagay iti parikut iti kinalukmeg a masansan a kakuykuyog dagiti pasiente nga addaan iti tipo 2 a metabolismo mellitus, ken makatulong a mangpasayaat iti resistensia iti insulin ken ti pakabuklan a kasasaad ti metaboliko [2]..
Panagpasayaat ti sensibilidad iti insulin ken lipid metabolism: Natakuatan a ti tirzepatid ket mangpaadu iti lebel ti adiponectin, nga isu ti adipocytokine a mainaig iti sensibilidad iti insulin. Ti panagngato ti lebel ti adiponectin ket makatulong a mangpasayaat ti sensibilidad iti insulin, a mamagbalin kadagiti selula nga ad-adda a sensitibo iti insulin, ken iti kasta ad-adda nga epektibo a mangala ken mangusar iti glucose, a mangkissay iti glucose iti dara [2]..
Mainayon pay, ti Tirzepatid ket mabalinna pay a pasayaaten ti lipid profile ken addaan iti potensial a mangsalaknib nga epekto iti salun-at ti puso ken dagiti urat. Ti tirzepatid ket napaneknekan a makabael a mangpasayaat ti presion ti dara, mangkissay ti nababa a densidad a lipoprotein (LDL) a kolesterol ken triglycerides [4] .Daytoy ket ad-adda a mangsuporta kadagiti komprehensibo a pagimbaganna iti panagtengngel ti glukosa ti dara.
Mainaig a panagsirarak
Epektibo iti panangtarawidwid iti timbang kadagiti pasiente nga addaan iti kinalukmeg ken type 2 metabolism mellitus:
Adu a klinikal a panagadal ti nangpasingked kadagiti napateg nga epekto ti panaglukmeg: Iti panagadal a napanaganan iti 'SURMOUNT-2', daytoy a panagsubok ket maysa a paset 3, doble-bulsek, randomized, placebo-controlled a panagsubok a naaramid iti pito a pagilian. Dagiti nataengan (agtawen iti ≥18 a tawen) nga addaan iti body mass index (BMI) a 27 kg/m² wenno nangatngato ken ti glycated hemoglobin (HbA2c) a 7 - 10% ket naiparna a naituding nga umawat iti maminsan iti makalawas a subcutaneous injection ti Tirzepatid (10mg wenno 15mg) wenno placebo iti 72 a lawas. Impakita dagiti resulta nga iti lawas 72, ti porsiento ti panaglukmeg iti grupo ti Tirzepatid 10mg ken 15mg ket -12.8% ken -14.7%, agpada, idinto a dayta iti grupo ti placebo ket -3.2%. Ti nakarkulo a nagdumaan ti panangagas ti Tirzepatid 10mg ken 15mg no idilig iti placebo ket -9.6 a porsiento a puntos ken -11.6 a porsiento a puntos, agpada, nga agpada nga estadistikal a makaipapaay (p.0.0001). Iti pay maipatinayon, ad-adu a pasiente a naagasan babaen ti Tirzepatid ti nakadanon iti pagrukodan ti panaglugi ti timbang iti 5% wenno ad-adu pay (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). I n ti 'SURMOUNT-2' a panagadal, ti baseline average weight ket 100.7 kg, ti BMI ket 36.1 kg/m², ken ti HbA1c ket 8.02%. Kalpasan ti 72 a lawas a pannakaagas, ti Tirzepatid ket saan laeng a dakkel a nangkissay iti timbang no di ket addaan pay iti positibo nga akem iti panangkontrol iti glucose iti dara [5]..
Epekto ti panagpasayaat iti neuropathy a mainaig iti metabolismo:
Dadduma a panagadal ti nangitudo a dagiti kasla glucagon a peptide 1 receptor agonists (GLP1-RAs) ket mabalinda a pabassiten ti peggad ti dementia kadagiti pasiente nga addaan iti type 2 metabolism mellitus babaen ti panangpasayaat iti memoria, panagsursuro, ken panangparmek iti pannakadadael ti pannakaawat. Kas maysa a doble a glukosa-a-nagdepende nga insulin polypeptide receptor agonist (GIP-RA)/GLP-1RA, ti Tirzepatid ket naadal para kadagiti epektona kadagiti markador ti panagdakkel ti neuron (CREB ken BDNF), apoptosis (BAX/Bcl2 a ratio), panaglalasin (pAkt, MAP2, GAP43, ken AGBL4), ken panagandur ti insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, ken SORBS1) iti maysa a linia ti selula ti neuroblastoma (SHSY5Y). Dagiti resulta iti umuna a gundaway ket nangipaganetget ti papel ti Tirzepatid iti panangpaaktibo ti dalan ti pAkt/CREB/BDNF ken dagiti agpababa a panagsenyas a kaskada, ken kasta met ti kinaepektibo daytoy iti neuroproteksion. Impakitana pay a ti Tirzepatid ket mabalinna a kontraen dagiti epekto a mainaig iti hyperglycemia ken insulin resistance iti neuronal level. Gapuna, ti Tirzepatid ket mabalinna a pasayaaten ti neurodegeneration a gapuanan ti hyperglycemia ken parmeken ti neuronal insulin resistance, a mangipaay kadagiti baro a pannakaammo iti panagpasayaat ti metabolismo-a mainaig a neuropathy [6]. .
Ti panagrang-ay ti panagsirarak iti panangagas iti type 2 metabolism mellitus:
Dadduma a panagadal ti nangitudo a ti Tirzepatid, kas baro a kita ti hypoglycemic drug, ket nagbalinen a kaunaan a doble a GIP/GLP-1R agonist a naaprobaran a pangagas iti metabolismo idiay Estados Unidos. Napasingkedan nga addaan dayta iti dakkel nga epekto a mangpababa iti glucose iti dara ken mangkissay iti timbang iti adu a dadakkel a klinikal a panagadal, ken adda ebidensia nga addaan met iti dakkel a potensial iti pannakasalaknib ti puso ken dagiti urat. Mainayon pay, ti konsepto dagiti sintetiko a peptido ket nanglukat kadagiti adu a di ammo a posibilidad para iti Tirzepatid. Dagiti agtultuloy a panagsubok (NCT04166773) ken dagiti ebidensia ket mangisingasing a daytoy ket agparang a maysa a nainkari nga agas kadagiti tay-ak ti saan nga alkoholiko a taba a sakit ti dalem (NAFLD), ti bato ken neuroproteksion, kdpy ..
Napaut nga epekto ti T irzepatide iti salun-at ti puso ken dagiti urat:
Mabalin a pabassiten ti tirzepatid ti peggad ti sakit ti puso ken dagiti urat babaen ti panangitandudona iti panaglukmeg. Ti maysa a panagadal ket nangsukimat ti epekto ti Tirzepatid iti kinalukmeg ken dagiti pasamak ti sakit ti puso ken dagiti urat kadagiti nataengan nga Amerikano [8] . Natakuatan ti panagadal a kadagiti nataengan nga Amerikano a maikari para iti pannakaagas ti Tirzepatid, kalpasan ti pannakaagas babaen ti 15mg ti Tirzepatid, napattapatta a 70.6% ken 56.7% kadagiti nataengan ket addaan iti panaglugi ti timbang iti ≥15% ken ≥20%, agpada, a kayatna a sawen a ti bilang ti bimmaba ti nalukmeg a tattao iti 58.8%. Kadagiti tattao nga awanan kadagiti sakit ti puso ken dagiti urat, ti napattapatta a 10-tawen a peggad ti sakit ti puso ken dagiti urat ket bimmaba manipud iti 10.1% sakbay ti pannakaagas agingga iti 7.7% kalpasan ti pannakaagas, a mangipakita iti naan-anay a pannakakissay ti peggad iti 2.4% ken ti relatibo a pannakakissay ti peggad iti 23.6%, a kayatna a sawen a 2 a milion a pasamak ti sakit ti puso ken dagiti urat ket mabalin a malapdan iti uneg ti 10 a tawen.
Iti konklusion, ti Tirzepatid ket maysa a nobela a doble nga agonista dagiti GIP ken GLP-1 a reseptor ken dakkel ti kaipapanan iti panangagas iti tipo 2 a metabolismo mellitus ken kinalukmeg. Mabalin nga ad-adda nga epektibo a mangitandudo iti panagruar ti insulin, manglapped iti panagruar ti glucagon, eksakto a mangregulate iti glucose iti dara, mangkissay iti peggad dagiti komplikasion, mangpasayaat iti panagandar dagiti selula ti β ti pancreas, ken mangpabayag iti panagrang-ay ti metabolismo. Adda met mangsalaknib nga epektona iti sistema ti puso ken dagiti urat. Iti panangagas iti kinalukmeg, epektibo a mabalin a mangkissay iti taraon, mangkissay iti ganas a mangan, mangpaadu iti pannakapnek, makatulong kadagiti nalukmeg a pasiente a kumapuy, ken mangkissay iti peggad dagiti komplikasion a mainaig iti kinalukmeg. Mabalin met a pasayaatenna ti resistensia iti insulin ken lipid metabolism. Mainayon pay, daytoy ket mangipakita ti potensial iti panangagas kadagiti sakit a mainaig iti metaboliko nga abnormalidad a kas ti saan nga alkoholiko nga steatohepatitis, sleep apnea syndrome, ken pannakapaay ti puso, ken mabalin nga aggigiddan a mangpasayaat kadagiti adu a metaboliko a mangipakita, a mangipaay ti ad-adda a komprehensibo a plano ti panangagas. Ti pamay-anna a maminsan iti makalawas a panangineksionna ket kombeniente nga usaren ken mabalin a pasayaatenna ti panagtungpal dagiti pasiente iti panangagas. Babaen ti epektibo a panangkontrol iti glucose ken timbang iti dara ken panangkissay iti peggad ti komplikasion, mapasayaat unay ti pisikal a kasasaad dagiti pasiente, mapasayaat ti inaldaw nga aktibidad ken kalidad ti biagda, mapaadu ti panagtalekda iti panangkontrol iti sakit, mabang-aran ti sikolohikal a dadagsenda, ken mapasayaat ti pannakibagayda iti kagimongan.
Maipapan iti Autor
Dagiti nadakamat a material ket sinukimat, inurnos ken inurnong amin ti Cocer Peptides.
Autor ti Sientipiko a Pagwarnak
Ni Dr. William T. Garvey ket maysa a natan-ok nga eskolar ken managsirarak a nainaig kadagiti adu a natan-ok nga institusion, a mairaman ti Unibersidad ti Alabama idiay Birmingham, Unibersidad ti Aston, ken ti Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ti akademiko a nalikudan ken propesional a padasna ket mangsaklaw kadagiti nadumaduma a disiplina iti uneg ti medikal ken sientipiko a tay-ak. Ni Dr. Garvey ket nakaaramid kadagiti dakkel a kontribusion kadagiti tay-ak ti endokrinolohia ken metabolismo, nutrision ken dietetika, biokemistria ken molekular a biolohia, ken kasta met ti sapasap ken makin-uneg a medisina, nga addaan iti partikular a panangipamaysa iti sistema ti puso ken dagiti urat ken kardiolohia. Ti obrana ket nasaknap a nabigbigan ken napadayawan, a naipangpangruna a nainaganan a kas maysa a Nangato a Nadakamat a Managsirarak iti kategoria ti Krus-Talon para iti agpada a 2023 ken 2024, a mangipakpakita ti dakkel nga epekto ken impluensia ti panagsukisok na iti nalawlawa a sientipiko a komunidad.
Dagiti interes ken kinalaing ni Dr. Garvey iti panagsirarak ket dumanon iti nadumaduma nga aspeto dagiti sakit ti metaboliko ken ti panangtarawidwid kadagita. Isu ket aktibo a nairaman iti panagadal ti metabolismo mellitus, kinalukmeg, ken dagiti nainaig a komplikasionda, a panggepna ti mangibuksilan kadagiti nobela nga estratehia ti panagagas ken mangpasayaat kadagiti pagbanagan ti pasiente. Ti obrana ket mangsakop kadagiti batayan a sientipiko a panagsukisok, dagiti klinikal a panagsubok, ken dagiti panagadal ti panagipatarus, a mangrangtay ti giwang iti nagbaetan dagiti naduktalan ti laboratorio ken dagiti pudno a lubong a medikal nga aplikasion. Babaen ti nasaknap a panagsirarakna, ni Dr. Garvey ket nakatulong iti naun-uneg a pannakaawat kadagiti naibatay a mekanismo dagiti metaboliko a sakit ken timmulong a nangporma kadagiti klinikal a pagannurotan ken dagiti protocol ti panangagas iti tay-ak ti endocrinology ken metabolismo. Ni Dr. William T. Garvey ket nailista iti reperensia ti sitasion [5] ..
