5-amino-1MQ 10 mg

▎ 5-amino-1MQ struktuur

▎ 5-amino-1MQ uuring

Mis on 5-amino-1MQ uurimistöö taust?

Seoses metaboolsete haiguste (nt rasvumine ja diabeet) esinemissageduse pidev tõus üleilmselt on oluliseks uurimistööks saanud sihtmärkide ja ravimite tuvastamine, mis suudavad tõhusalt reguleerida energia metabolismi ja parandada ainevahetushäireid. Nikotiinamiid-N-metüültransferaas (NNMT), võtmetähtsusega metaboolne ensüüm, mängib energia homöostaasis üliolulist rolli. Selle üleekspressioon põhjustab selliseid probleeme nagu rasva kogunemine ja insuliiniresistentsus, muutes NNMT regulatsiooni potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks seotud haiguste korral.

Selle taustal on 5-amino-1MQ kujunenud spetsiifiliseks NNMT inhibiitoriks. Supresseerides NNMT aktiivsust, vähendab see ebanormaalset nikotiinamiidi metüülimist, taastab rakusisese NAD+ taseme ja normaliseerib sellega seotud signaaliradu, parandades seeläbi lipiidide metabolismi ja suurendades insuliinitundlikkust. 5-amino-1-metüülkinoliin on kujunenud peamiseks uurimiseesmärgiks metaboolsete häirete vastu võitlemise uudsete terapeutiliste strateegiate uurimisel, ärgitades selle mehhanismide põhiuuringuid.

Millist mõju avaldab 5-amino-1-metüülkinoliin adipotsüütide metabolismile?

Mõju adipogeneesile

Adipogeneesi inhibeerimine: Adipogenees viitab protsessile, kus preadipotsüüdid diferentseeruvad küpseteks adipotsüütideks ja koguvad lipiide adipotsüütide arengu käigus. Uuringud näitavad, et primaarseid amiini asendajaid kandvatel metüülkinoliumi karkassidel on kõrge läbilaskvus nii passiivse kui ka aktiivse transmembraanse transpordi jaoks, samas kui nende analoogidel on väga selektiivne inhibeeriv toime nikotiinamiid-N-metüültransferaasi (NNMT) suhtes ^[1] . NNMT inhibiitorid pärsivad adipogeneesi adipotsüütides, mis viib hüpoteesini, et kui 5-amino-1-metüülkinoliinil on sarnane NNMT-d inhibeeriv toime, vähendab see suure tõenäosusega adipogeneesi, inhibeerides NNMT-d. Näiteks adipotsüütide kultiveeritud katsetes vähendavad NNMT inhibiitorid intratsellulaarset 1-metüülnikotiinamiidi (1-MNA) taset, suurendavad rakusisese nikotiinamiidadeniini dinukleotiidi (NAD⁺) ja S-(5'-adenosüül)-L-metioniini (SAM) taset ning inhibeerivad adipogeneesi rasvarakkudes ^[1]..

Adipogeneesiga seotud geeniekspressiooni mõjutamine: Adipogeneesi reguleerivad mitmed transkriptsioonifaktorid ja geenid, nagu peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma (PPAR-γ) ja CCAAT/enhancer-inding protein (C/EBP). Metüülkinoliini derivaadid mõjutavad paratamatult lipogeneesi, mõjutades nende võtmegeenide ekspressiooni.

Joonis 1 Nikotiinamiid-N-metüültransferaasi selektiivsed ja membraani läbilaskvad väikesemolekulilised inhibiitorid vähendavad kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud rasvumist hiirtel.

Allikas: ScienceDirect ^[1]

Mõju lipiidide ainevahetusele

Lipiidide sünteesis ja lagunemises osalevate valkude reguleerimine: Lipiidide metabolism hõlmab selliseid protsesse nagu lipiidide süntees, säilitamine ja lagunemine. Ainevahetusega seotud rasvmaksahaiguse (MAFLD) uuringutes moduleerib Donglingcao peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori -α (PPAR-α), sterooli regulatoorseid elemente siduva valgu-1c (SREBP-1c), rasvhapete süntaasi (FAS) ja atsetüül-CoA karboksülaasi (ACC) aktiivsust. 5-amino-1-metüülkinoliin võib mõjutada lipiidide metabolismi adipotsüütides sarnase mehhanismi kaudu, nimelt reguleerides nende lipiidide sünteesis ja lagunemises osalevate võtmevalkude ekspressiooni. Näiteks kui 5-amino-1-metüülkinoliin võib PPAR-α ekspressiooni ülesreguleerida, võib see soodustada rasvhapete oksüdatsiooni ja vähendada lipiidide akumulatsiooni adipotsüütides. Ja vastupidi, kui see mõjutab SREBP-1c, FAS ja teiste ekspressiooni, võib see mõjutada rasvhapete sünteesi protsesse.

Rakusiseste metaboliitide taseme muutmine lipiidide metabolismi mõjutamiseks: rakusiseste metaboliitide tasemed mängivad lipiidide metabolismis otsustavat reguleerivat rolli. Nagu eelnevalt mainitud, võivad NNMT inhibiitorid muuta metaboliitide, nagu 1-MNA, NAD⁺ ja SAM, intratsellulaarset taset, mõjutades seeläbi adipotsüütide metabolismi ^[1] . Kui 5-amino-1-metüülkinoliinil on nendele metaboliitide tasemele sarnane toime, reguleeriks see kaudselt lipiidide metabolismi. Olulise intratsellulaarse koensüümina, mis osaleb mitmetes metaboolsetes radades, võivad NAD⁺ taseme muutused mõjutada lipiidide metabolismiga seotud protsesse, nagu rasvhapete oksüdatsioon ja trikarboksüülhappe tsükkel.

Mõju energia ainevahetusele

Mõju mitokondriaalsele aktiivsusele: Energia metabolism adipotsüütides on tihedalt seotud mitokondriaalse funktsiooniga. Uuringud näitavad, et in vitro simuleeritud staatilistes venitustingimustes suureneb mitokondriaalne aktiivsus adipotsüütides, soodustades lipogeneesi ja kiirendades rakkude metabolismi ^[2] . Metüülkinoliiniumi ühendid võivad muuta mitokondriaalset aktiivsust, mõjutades mitokondritega seotud metaboolseid radu või valgu ekspressiooni. Kui 5-amino-1-metüülkinoliin inhibeerib teatud peamisi mitokondriaalseid valke või ainevahetusprotsesse, võib see vähendada mitokondriaalset aktiivsust ja vähendada adipotsüütide energiakulu. Vastupidi, see võib soodustada energia metabolismi. Näiteks mitokondriaalse hingamisahela komplekside aktiivsust mõjutades võib see reguleerida ATP tootmist, mõjutades seeläbi adipotsüütide energiaseisundit ja metaboolset suunda.

Adipotsüütide energiabilansi reguleerimine: adipotsüüdid mitte ainult ei salvesta energiat, vaid osalevad ka energiatasakaalu reguleerimises. 5-amino-1-metüülkinoliiniumi mõju adipotsüütide metabolismile võib lõpuks avalduda energiatasakaalu reguleerimises. Kui see pärsib lipogeneesi ja soodustab lipolüüsi, võib see vähendada energia salvestamist ja suurendada energia vabanemist adipotsüütides. Ja vastupidi, kui see soodustab lipogeneesi ja pärsib lipolüüsi, võib see põhjustada liigset energia akumuleerumist adipotsüütides, häirides energiatasakaalu, mis on rasvumise ja sellega seotud metaboolsete häirete kujunemise kriitiline tegur.

Mõju adipotsüütide endokriinsele funktsioonile

Mõjutab adipokiini sekretsiooni: endokriinsete organitena eritavad adipotsüüdid mitmeid adipokiine, nagu leptiini ja adiponektiini, mis mängivad süsteemses metabolismis otsustavat reguleerivat rolli ^[3] . Teatud ravimid või ained võivad mõjutada nende adipokiinide sekretsiooni adipotsüütides. Kuigi puuduvad otsesed tõendid 5-amino-1-metüülkinoliiniumi mõju kohta adipokiini sekretsioonile, viitab selle üldine mõju adipotsüütide metabolismile adipokiini sekretsiooni võimalikule kaudsele reguleerimisele. Kui 5-amino-1-metüülkinoliin muudab adipotsüütide energiaseisundit või lipiidide metabolismi, võib see tagasisidet reguleerida leptiini sekretsiooni. Rasvavarusid peegeldava signaalmolekulina mõjutavad leptiini sekretsiooni muutused söögiisu ja energia metabolismi.

Põletikulise tsütokiini sekretsiooni mõjutamine: rasvkoe põletikuline seisund on tihedalt seotud adipotsüütide metabolismiga. Adipotsüüdid võivad eritada mitmesuguseid põletikulisi tsütokiine, nagu interleukiin-1β (IL-1β), interleukiin-6 (IL-6) ja kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) (Michalczyk K). Rasvunud seisundites põhjustab rasvkoe suurenenud põletik nende põletikuliste tegurite suurenenud sekretsiooni, mis mõjutab seejärel süsteemset metabolismi ja insuliinitundlikkust. Kui 5-amino-1-metüülkinoliin on võimeline reguleerima adipotsüütide metabolismi, võib see muuta tsütokiinide sekretsiooni, mõjutades seeläbi rasvkoe põletikulist mikrokeskkonda ja rasvumisega seotud metaboolseid tüsistusi. Selle potentsiaal inhibeerida tsütokiini sekretsiooni võib aidata leevendada insuliiniresistentsust ja parandada metaboolset seisundit.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Harshini Neelakantan on farmaatsiateadlane ja teadusuuringute juht, kellel on ulatuslikud kogemused metaboolsete, neuroloogiliste ja luu-lihaskonna haiguste prekliiniliste ravimite väljatöötamisel. Praegu töötab ta Ridgeline Therapeuticsi teadus- ja arendustegevuse tegevdirektorina, keskendudes väikesemolekuliliste terapeutiliste ainete tõlkele viimisel valideerimiselt kliinilisele rakendusele. Tema teadmised hõlmavad in vivo farmakoloogiat, haiguste modelleerimist ja ravimite metabolismi ning varem töötas ta Texase ülikooli meditsiiniosakonnas. Harshini Neelakantan on loetletud tsitaadi viites [1].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD jt. Nikotiinamiid-N-metüültransferaasi selektiivsed ja membraani läbilaskvad väikesemolekulilised inhibiitorid vähendavad hiirtel kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud rasvumist. Biokeemiline farmakoloogia 2018; 147: 141-152.DOI: 10.1016/j.bcp.2017.11.007.

[2] Mor-Yossef ML, Kislev N, Lustig M, Pomeraniec L, Benayahu D. Biomechanical stimulation effects on the metabolism of adipotcyte. Journal of Cellular Physiology 2020; 235(11): 8702-8713.DOI: 10.1002/jcp.29714.

[3] Michalczyk K, Niklas N, Rychlicka M, Cymbaluk-Płoska A. Rasvkoe poolt sekreteeritud bioloogiliselt aktiivsete ainete mõju endomeetriumi vähile. Diagnostika 2021; 11(3).DOI: 10.3390/diagnostika11030494.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.