5-ამინო-1MQ 10მგ

▎ 5-ამინო-1MQ სტრუქტურა

▎ 5-Amino-1MQ კვლევა

რა არის 5-Amino-1MQ კვლევის საფუძველი?

მეტაბოლური დაავადებების გლობალური სიხშირის მუდმივი ზრდით, როგორიცაა სიმსუქნე და დიაბეტი, სამიზნეების და წამლების იდენტიფიცირება, რომლებსაც შეუძლიათ ეფექტურად დაარეგულირონ ენერგიის მეტაბოლიზმი და გააუმჯობესონ მეტაბოლური დარღვევები, გახდა მნიშვნელოვანი კვლევის აქცენტი. ნიკოტინამიდ N-მეთილტრანსფერაზა (NNMT), ძირითადი მეტაბოლური ფერმენტი, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ენერგიის ჰომეოსტაზში. მისი გადაჭარბებული გამოხატვა იწვევს ისეთ საკითხებს, როგორიცაა ცხიმის დაგროვება და ინსულინის წინააღმდეგობა, რაც NNMT რეგულირებას პოტენციურ თერაპიულ სამიზნედ აქცევს დაკავშირებული დაავადებებისათვის.

ამ ფონზე, 5-Amino-1MQ გამოჩნდა, როგორც სპეციფიკური NNMT ინჰიბიტორი. NNMT აქტივობის დათრგუნვით, ის ამცირებს ნიკოტინამიდის არანორმალურ მეთილაციას, აღადგენს უჯრედშიდა NAD+ დონეს და ახდენს დაკავშირებული სასიგნალო გზების ნორმალიზებას, რითაც აუმჯობესებს ლიპიდურ მეტაბოლიზმს და აძლიერებს ინსულინის მგრძნობელობას. 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი გაჩნდა, როგორც ძირითადი კვლევის სამიზნე მეტაბოლური დარღვევების წინააღმდეგ ახალი თერაპიული სტრატეგიების შესასწავლად, რაც ხელს უწყობს ფუნდამენტურ კვლევებს მის მექანიზმებზე.

რა გავლენას ახდენს 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი ცხიმოვანი უჯრედების მეტაბოლიზმზე?

ზემოქმედება ადიპოგენეზზე

ადიპოგენეზის ინჰიბირება: ადიპოგენეზი ეხება პროცესს, როდესაც პრეადიპოციტები დიფერენცირდებიან სექსუალურ ადიპოციტებად და აგროვებენ ლიპიდებს ადიპოციტების განვითარების დროს. კვლევამ აჩვენა, რომ მეთილქინოლინის ხარაჩოები, რომლებსაც აქვთ პირველადი ამინის შემცვლელები, ავლენენ მაღალ გამტარიანობას როგორც პასიური, ასევე აქტიური ტრანსმემბრანული ტრანსპორტისთვის, ხოლო მათი ანალოგები აჩვენებენ მაღალ შერჩევით ინჰიბიტორულ აქტივობას ნიკოტინამიდ N-მეთილტრანსფერაზას (NNMT) მიმართ ^[1] . NNMT ინჰიბიტორები თრგუნავენ ადიპოგენეზს ადიპოციტებში, რაც იწვევს ჰიპოთეზას, რომ 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი, თუ გააჩნია მსგავსი NNMT ინჰიბიტორული აქტივობა, დიდი ალბათობით შეამცირებს ადიპოგენეზს NNMT-ის ინჰიბირებით. მაგალითად, კულტივირებულ ადიპოციტების ექსპერიმენტებში, NNMT ინჰიბიტორები ამცირებენ უჯრედშიდა 1-მეთილნიკოტინამიდის (1-MNA) დონეს, ზრდის უჯრედშიდა ნიკოტინამიდის ადენინ დინუკლეოტიდს (NAD⁺) და S-(5'-ადენოსილ) -L-მეთიონინს (SAM) და აფერხებს ცხიმოვან უჯრედებში ^{1პოგენეზს.}.

ადიპოგენეზთან დაკავშირებული გენის ექსპრესიაზე ზეგავლენა: ადიპოგენეზი რეგულირდება ტრანსკრიფციული ფაქტორებისა და გენების სერიით, როგორიცაა პეროქსიზომის პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორ-გამა (PPAR-γ) და CCAAT/გამაძლიერებლის დამაკავშირებელი ცილა (C/EBP). მეთილქინოლინის წარმოებულები გარდაუვლად ახდენენ გავლენას ლიპოგენეზზე ამ ძირითადი გენების ექსპრესიაზე ზემოქმედებით.

სურათი 1 ნიკოტინამიდ N-მეთილტრანსფერაზას შერჩევითი და მემბრანგამტარი მცირე მოლეკულის ინჰიბიტორები აბრუნებენ ცხიმოვანი საკვებით გამოწვეულ სიმსუქნეს თაგვებში.

წყარო: ScienceDirect ^[1]

გავლენა ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე

ლიპიდების სინთეზსა და დეგრადაციაში ჩართული ცილების რეგულირება: ლიპიდური მეტაბოლიზმი მოიცავს ისეთ პროცესებს, როგორიცაა ლიპიდების სინთეზი, შენახვა და დეგრადაცია. მეტაბოლიზმთან ასოცირებული ღვიძლის ცხიმოვანი დაავადების (MAFLD) კვლევებში დონგლინგკაო მოდულირებს პეროქსიზომის პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორის -α (PPAR-α), სტეროლის მარეგულირებელი ელემენტის დამაკავშირებელ პროტეინს -1c (SREBP-1c), ცხიმოვანი მჟავას სინთაზას (FAS) და აცეტილ-CoA კარბოქსილაზას (ACT). 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმს შეუძლია გავლენა მოახდინოს ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე ადიპოციტებში მსგავსი მექანიზმით, კერძოდ, ამ ძირითადი ცილების ექსპრესიის რეგულირებით, რომლებიც მონაწილეობენ ლიპიდების სინთეზსა და დეგრადაციაში. მაგალითად, თუ 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმს შეუძლია PPAR-α ექსპრესიის რეგულაცია, მას შეუძლია ხელი შეუწყოს ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვას და შეამციროს ლიპიდების დაგროვება ადიპოციტებში. პირიქით, თუ ის გავლენას ახდენს SREBP-1c, FAS და სხვათა ექსპრესიაზე, შეიძლება გავლენა იქონიოს ცხიმოვანი მჟავების სინთეზის პროცესებზე.

უჯრედშიდა მეტაბოლიტების დონის შეცვლა ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე გავლენის მოხდენის მიზნით: უჯრედშიდა მეტაბოლიტების დონეები გადამწყვეტ მარეგულირებელ როლს თამაშობს ლიპიდურ მეტაბოლიზმში. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, NNMT ინჰიბიტორებს შეუძლიათ შეცვალონ მეტაბოლიტების უჯრედშიდა დონეები, როგორიცაა 1-MNA, NAD⁺ და SAM, რითაც იმოქმედებენ ადიპოციტების მეტაბოლიზმზე ^[1] . თუ 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი გამოიმუშავებს მსგავს ეფექტს ამ მეტაბოლიტების დონეზე, ის ირიბად დაარეგულირებს ლიპიდურ მეტაბოლიზმს. როგორც გადამწყვეტი უჯრედშიდა კოენზიმი, რომელიც ჩართულია მრავალ მეტაბოლურ გზაზე, NAD⁺ დონის ცვლილებებმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს ლიპიდურ მეტაბოლიზმთან დაკავშირებულ პროცესებზე, როგორიცაა ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვა და ტრიკარბოქსილის მჟავას ციკლი.

ზემოქმედება ენერგიის მეტაბოლიზმზე

ზემოქმედება მიტოქონდრიულ აქტივობაზე: ენერგეტიკული მეტაბოლიზმი ადიპოციტებში მჭიდრო კავშირშია მიტოქონდრიულ ფუნქციასთან. კვლევები აჩვენებს, რომ in vitro სიმულირებული სტატიკური გაჭიმვის პირობებში, მიტოქონდრიული აქტივობა ადიპოციტებში იზრდება, რაც ხელს უწყობს ლიპოგენეზს და აჩქარებს უჯრედულ მეტაბოლიზმს ^[2] . მეთილქინოლინის ნაერთებმა შეიძლება შეცვალოს მიტოქონდრიული აქტივობა მიტოქონდრიასთან დაკავშირებულ მეტაბოლურ გზებზე ან ცილების ექსპრესიაზე ზემოქმედებით. თუ 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი აინჰიბირებს მიტოქონდრიულ ძირითად ცილებს ან მეტაბოლურ პროცესებს, ამან შეიძლება შეამციროს მიტოქონდრიული აქტივობა და შეამციროს ენერგიის ხარჯვა ცხიმოვან უჯრედებში. პირიქით, მას შეუძლია ხელი შეუწყოს ენერგიის მეტაბოლიზმს. მაგალითად, მიტოქონდრიული რესპირატორული ჯაჭვის კომპლექსების აქტივობაზე ზემოქმედებით, მას შეუძლია დაარეგულიროს ატფ-ის გამომუშავება, რითაც გავლენას მოახდენს ადიპოციტების ენერგეტიკულ მდგომარეობასა და მეტაბოლურ მიმართულებაზე.

ადიპოციტების ენერგეტიკული ბალანსის რეგულირება: ადიპოციტები არა მხოლოდ ინახავს ენერგიას, არამედ მონაწილეობენ ენერგეტიკული ბალანსის რეგულირებაში. 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმის ზემოქმედება ადიპოციტების მეტაბოლიზმზე შეიძლება საბოლოოდ გამოვლინდეს ენერგეტიკული ბალანსის რეგულირებაში. თუ ის აფერხებს ლიპოგენეზს და ხელს უწყობს ლიპოლიზს, შეიძლება შეამციროს ენერგიის შენახვა და გაზარდოს ენერგიის გამოყოფა ადიპოციტებში. პირიქით, თუ ის ხელს უწყობს ლიპოგენეზს და აფერხებს ლიპოლიზს, ამან შეიძლება გამოიწვიოს ენერგიის გადაჭარბებული დაგროვება ადიპოციტებში, დაარღვიოს ენერგეტიკული ბალანსი - გადამწყვეტი ფაქტორი სიმსუქნისა და მასთან დაკავშირებული მეტაბოლური დარღვევების განვითარებაში.

ზემოქმედება ადიპოციტების ენდოკრინულ ფუნქციაზე

გავლენას ახდენს ადიპოკინის სეკრეციაზე: როგორც ენდოკრინული ორგანოები, ადიპოციტები გამოყოფენ მრავალ ადიპოკინს, როგორიცაა ლეპტინი და ადიპონექტინი, რომლებიც ასრულებენ გადამწყვეტ მარეგულირებელ როლს სისტემურ მეტაბოლიზმში ^[3] . ზოგიერთმა წამალმა ან ნივთიერებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს ამ ადიპოკინების ადიპოციტების სეკრეციაზე. მიუხედავად იმისა, რომ არ არსებობს პირდაპირი მტკიცებულება 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმის ეფექტის შესახებ ადიპოკინის სეკრეციაზე, მისი საერთო გავლენა ადიპოციტების მეტაბოლიზმზე მიუთითებს ადიპოკინის სეკრეციის პოტენციურ არაპირდაპირ რეგულირებაზე. თუ 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმი ცვლის ადიპოციტების ენერგეტიკულ სტატუსს ან ლიპიდურ მეტაბოლიზმს, ამან შეიძლება დაარეგულიროს ლეპტინის სეკრეცია. როგორც სასიგნალო მოლეკულა, რომელიც ასახავს ცხიმის მარაგს, ლეპტინის სეკრეციის ცვლილებები გავლენას ახდენს მადაზე და ენერგიის მეტაბოლიზმზე.

ანთებითი ციტოკინის სეკრეციაზე ზემოქმედება: ცხიმოვანი ქსოვილის ანთებითი მდგომარეობა მჭიდრო კავშირშია ადიპოციტების მეტაბოლიზმთან. ადიპოციტებს შეუძლიათ გამოიყოს სხვადასხვა ანთებითი ციტოკინები, როგორიცაა ინტერლეუკინ-1β (IL-1β), ინტერლეუკინ-6 (IL-6) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-α (TNF-α) (Michalczyk K). სიმსუქნის პირობებში, ცხიმოვანი ქსოვილის ანთება იწვევს ამ ანთებითი ფაქტორების გაძლიერებულ სეკრეციას, რაც შემდგომში აისახება სისტემურ მეტაბოლიზმზე და ინსულინის მგრძნობელობაზე. 5-ამინო-1-მეთილქინოლინიუმს, თუ შეუძლია ადიპოციტების მეტაბოლიზმის რეგულირება, შეიძლება შეცვალოს ციტოკინის სეკრეცია, რითაც იმოქმედოს ცხიმოვანი ქსოვილის ანთებით მიკროგარემოზე და იმოქმედოს სიმსუქნესთან დაკავშირებულ მეტაბოლურ გართულებებზე. ციტოკინის სეკრეციის დათრგუნვის მისმა პოტენციალმა შეიძლება ხელი შეუწყოს ინსულინის წინააღმდეგობის შემცირებას და მეტაბოლური მდგომარეობის გაუმჯობესებას.

ავტორის შესახებ

ზემოაღნიშნული მასალები ყველა გამოკვლეულია, რედაქტირებულია და შედგენილია Cocer Peptides-ის მიერ.

სამეცნიერო ჟურნალის ავტორი

ჰარშინი ნეელაკანტანი არის ფარმაცევტული მეცნიერი და კვლევის ლიდერი, რომელსაც აქვს დიდი გამოცდილება მეტაბოლური, ნევროლოგიური და კუნთოვანი დარღვევების პრეკლინიკური წამლების შემუშავებაში. ის ამჟამად მუშაობს Ridgeline Therapeutics-ის კვლევისა და განვითარების აღმასრულებელ დირექტორად, რომელიც ფოკუსირებულია მცირე მოლეკულური თერაპიული საშუალებების ტრანსლაციაზე დადასტურებიდან კლინიკურ გამოყენებამდე. მისი ექსპერტიზა მოიცავს in vivo ფარმაკოლოგიას, დაავადების მოდელირებას და წამლების მეტაბოლიზმს და ის ადრე მუშაობდა ტეხასის უნივერსიტეტის სამედიცინო ფილიალში. ჰარშინი ნეელაკანტანი ჩამოთვლილია ციტატაში [1].

▎ შესაბამისი ციტატები

[1] Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. ნიკოტინამიდ N-მეთილტრანსფერაზას შერჩევითი და მემბრანგამტარი მცირე მოლეკულების ინჰიბიტორები აბრუნებენ ცხიმოვანი დიეტით გამოწვეულ სიმსუქნეს თაგვებში. ბიოქიმიური ფარმაკოლოგია 2018; 147: 141-152.DOI: 10.1016/j.bcp.2017.11.007.

[2] Mor-Yossef ML, Kislev N, Lustig M, Pomeraniec L, Benayahu D. ბიომექანიკური სტიმულაციის ეფექტი ადიპოციტების მეტაბოლიზმზე. Journal of Cellular Physiology 2020; 235(11): 8702-8713.DOI: 10.1002/jcp.29714.

[3] Michalczyk K, Niklas N, Rychlicka M, Cymbaluk-Płoska A. ცხიმოვანი ქსოვილის მიერ გამოყოფილი ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერებების გავლენა ენდომეტრიუმის კიბოსზე. დიაგნოსტიკა 2021; 11(3).DOI: 10.3390/diagnostics11030494.

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.  

ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ნებისმიერი სახით ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში შეტანა.