▎ ცერებროლიზინის კვლევა
როგორია ცერებროლიზინის კვლევის საფუძველი?
ადრეული კვლევის ფონდი: მე-20 საუკუნის დასაწყისში მეცნიერებმა დაიწყეს ყურადღება მიაქციონ ტვინის ზოგიერთი სპეციალური ნივთიერების ზემოქმედებას ნერვულ უჯრედებზე. იმ დროს ცნობილი იყო, რომ ტვინში არსებობდა სხვადასხვა ბიოაქტიური ნივთიერებები, რომლებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებდნენ ნერვული უჯრედების ზრდაში, განვითარებაში, შეკეთებასა და ფუნქციონალურ შენარჩუნებაში.
ამ ადრეულმა კვლევებმა ჩაუყარა თეორიული საფუძველი ცერებროლიზინის შემდგომ კვლევასა და განვითარებას, რამაც აიძულა მკვლევარები ეცადონ ტვინის ქსოვილებიდან ბიოაქტიური კომპონენტების ამოღება და იზოლირება ნერვული სისტემის დაავადებების სამკურნალოდ.
ექსტრაქციის ტექნოლოგიის განვითარება: ბიოქიმიისა და მოლეკულური ბიოლოგიის ტექნოლოგიების უწყვეტი პროგრესით, მკვლევარებს აქვთ უფრო მოწინავე საშუალებები ტვინის ქსოვილებიდან ბიოაქტიური ნივთიერებების ამოღებისა და გასაწმენდად.
1960-იანი წლებიდან 1970-იან წლებში ზოგიერთმა კვლევითმა ჯგუფმა წარმატებით ამოიღო რთული ნარევები ცხოველთა ტვინის ქსოვილებიდან, როგორიცაა ღორის ტვინი, რომელიც შეიცავდა მრავალფეროვან ამინომჟავებს, პეპტიდებს და სხვა ბიოაქტიურ კომპონენტებს. ამ ექსტრაქტებმა აჩვენეს გარკვეული კვების და დამცავი ეფექტი ნერვულ უჯრედებზე ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტებში და შეიძლება ხელი შეუწყოს ნერვული უჯრედების ზრდას და აღდგენას.
კვლევა შემადგენლობისა და მოქმედების მექანიზმის შესახებ: მრავალწლიანი კვლევის შემდეგ მიღწეული იქნა ცერებროლიზინის შემადგენლობისა და მოქმედების მექანიზმის უფრო ღრმა გაგება. აღმოჩნდა, რომ ცერებროლიზინი შეიცავს სხვადასხვა ნეიროტრანსმიტერების წინამორბედებს, ნეიროტროფულ ფაქტორებს და სხვა ბიოაქტიურ პეპტიდებს. ამ კომპონენტებს შეუძლიათ გადალახონ ჰემატოენცეფალური ბარიერი და შევიდნენ ტვინის ქსოვილში, იმოქმედონ ნერვულ უჯრედებზე, ხელი შეუწყონ ნერვული უჯრედების მეტაბოლიზმს, ცილების სინთეზს და ნეიროტრანსმიტერების გამოყოფას, რითაც აუმჯობესებენ ნერვული უჯრედების ფუნქციას და თამაშობენ დამცავ და რეპარაციულ როლს დაზიანებული ნერვული უჯრედებისთვის.
კლინიკური აპლიკაციების შესწავლა: ცერებროლიზინი ცხოველებზე ექსპერიმენტებში მისი კარგი ეფექტებიდან გამომდინარე თანდათანობით გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში. თავდაპირველად, ის ძირითადად გამოიყენებოდა ნერვული სისტემის ზოგიერთი ნეიროდეგენერაციული დაავადების სამკურნალოდ, როგორიცაა ალცჰეიმერის დაავადება, პარკინსონის დაავადება და ტვინის ტრავმა, ცერებროვასკულური დაავადებები და ა.შ. გამოწვეული ნერვული ფუნქციის დარღვევა.
როგორია ცერებროლიზინის მოქმედების მექანიზმი?
1. მას აქვს ნეიროპროტექტორული ეფექტი
ჰიპოქსიური დაზიანების შემცირება: ინ ვიტრო მოდელებში, როგორიცაა PC12 უჯრედის მოდელი დამუშავებული კობალტის ქლორიდით (CoCl2), ცერებროლიზინი ავლენს ნეიროპროტექტორულ ეფექტს [1] . კერძოდ, ის ინარჩუნებს არადიფერენცირებული PC12 უჯრედების დიამეტრს CoCl2 მკურნალობის შემდეგ, ამცირებს უჯრედების შემცირებას; ამცირებს პრო-აპოპტოზური კასპაზის აქტივობას არადიფერენცირებულ PC12 უჯრედებში CoCl2 სტრესის პირობებში; აღადგენს CoCl2-ით დაზიანებული არადიფერენცირებული და დიფერენცირებული PC12 უჯრედების მეტაბოლურ აქტივობას; და ამავდროულად ამცირებს CoCl2-ის ზემოქმედების შემდეგ დაფიქსირებულ სუპეროქსიდის დონეს. მისი მოქმედების მექანიზმი შეიძლება იყოს GSK3β-ის ფოსფორილირების გაზრდით, რითაც თრგუნავს GSK3b-ს აქტივობას. ამას შეიძლება ჰქონდეს კლინიკური მნიშვნელობა ალცჰეიმერის დაავადებისთვის, რადგან GSK3β აქტივობა დაკავშირებულია β ამილოიდის გამომუშავებასთან.
როლი იშემიურ ინსულტში: იშემიური ინსულტის მქონე პაციენტებში ცერებროლიზინმა შეიძლება შეასრულოს ნეიროპროტექტორული როლი მრავალი გზით. ადრეულ კლინიკურ კვლევებში, მსუბუქად დაზარალებული ინსულტის პოპულაციის შესწავლისას, ამ პოპულაციის ზოგადად კარგი პროგნოზის გამო, შეიძლება იყოს იატაკის ან ჭერის ეფექტები, რის შედეგადაც არ არის აშკარა განსხვავებები სამკურნალო ჯგუფებს შორის [2] . თუმცა, უფრო მძიმედ დაავადებული პაციენტების ქვეჯგუფის ანალიზმა აჩვენა, რომ ცერებროლიზინს ჰქონდა მნიშვნელოვანი დადებითი გავლენა გამოჯანმრთელების გაძლიერებაზე და მისი ეფექტის სიდიდე იზრდებოდა ინსულტის სიმძიმის მატებასთან ერთად. გარდა ამისა, ცერებროლიზინი შეიძლება უსაფრთხოდ იყოს კომბინირებული თრომბოლიზურ თერაპიასთან. მას არა მხოლოდ აქვს ნეიროპროტექტორული ეფექტი, არამედ აქვს ნერვის აღდგენის პოტენციალი და აჩვენებს ეფექტურობას ზომიერი და მძიმე ინსულტის მქონე პაციენტებში [2, 3].
2. როგორც ნერვული აღმდგენი საშუალება
ნერვულ უჯრედებს შორის კომუნიკაციის ხელშეწყობა: ცერებროლიზინი არის ცილაზე დაფუძნებული თხევადი ნარევი, რომელიც შეიცავს 85% თავისუფალ ამინომჟავებს და 15% ბიოაქტიურ დაბალი მოლეკულური წონის ამინომჟავების თანმიმდევრობებს, მათ შორის დაბალმოლეკულურ ნეიროპეპტიდებს [4, 5] . ტვინის ამ აქტიურ ნეიროპეპტიდებს შეუძლიათ შეაღწიონ ჰემატოენცეფალურ ბარიერში და გამოიყენონ ნეირონების მიერ ერთმანეთთან კომუნიკაციისთვის.
გავლენა ნეიროგანვითარების დარღვევებზე: ბავშვთა ნეიროფსიქიატრიაში ცერებროლიზინი განიხილება პეპტიდერგიულ ნივთიერებად მოქმედების მულტიმოდალური მექანიზმით და მოქმედებს როგორც ნერვული აღმდგენი აგენტი. ყოვლისმომცველი განვითარების დარღვევებში (PDD), მათ შორის აუტიზმისა და ასპერგერის სინდრომის დროს, მკურნალობის ახალმა მეთოდმა საინექციო ცერებროლიზინით, როგორც ძირითადი სამკურნალო კომპონენტით, აჩვენა, რომ ყველა ნამკურნალევი პაციენტის აუტისტური მახასიათებლები გაუმჯობესდა და მნიშვნელოვნად შემცირდა, ხოლო ზოგიერთი პაციენტის ძირითადი აუტისტური მახასიათებლები მთლიანად გაქრა ყოველგვარი გვერდითი ეფექტების გარეშე [5].
3. თერაპიული ეფექტი ინსულტის შემდგომ სპაზმზე
სპაზმთან დაკავშირებული ინდიკატორების გაუმჯობესება: ქრონიკული ინსულტის მქონე 56 წლის პაციენტის კვლევის მეშვეობით ცერებროლიზინი შეჰყავდათ კუნთში სპასტიურ კიდურში დოზით 10 მლ დღეში 30 დღის განმავლობაში. მკურნალობის შემდეგ, სპაზმთან დაკავშირებული შედეგების ინდიკატორები, როგორიცაა ხელით კუნთების ტესტი (MMT) გაუმჯობესდა 70%-ით და შეცვლილი ეშვორტის სკალა (MAS) შემცირდა 2 ქულით [6] . პაციენტმა ასევე აღნიშნა სასარგებლო გავლენა განწყობასა და მოტივაციაზე.
4. გავლენა ღვიძლის დაზიანებაზე
ღვიძლის დაზიანების ინდიკატორების გაუმჯობესება: ქრონიკული დაავადებების მქონე პაციენტებში სიცოცხლისთვის საშიში მოვლენების მკურნალობა კომპლექსურია. ინსულტის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც მკურნალობენ ცერებროლიზინით, თუ აღინიშნება ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) და/ან ალანინ ამინოტრანსფერაზას (ALT) მატება, კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცერებროლიზინს შეუძლია გააუმჯობესოს AST დონეები ინსულტის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის დაზიანება [7].
ნეიროგენეზის დათრგუნვის შებრუნება: თაგვის მოდელში არაალკოჰოლური ცხიმოვანი ღვიძლის დაავადება (NAFLD), ქცევითი და ჰისტოლოგიური შედეგების შეფასებით, აღმოჩნდა, რომ ცერებროლიზინს შეუძლია შეცვალოს შფოთვის მსგავსი ქცევა, მაგრამ ვერ გააუმჯობესა მოკლევადიანი მეხსიერება ან გადაარჩინა უჯრედების გამრავლება ჰიპოკამპუსში [7].
რა არის ცერებროლიზინის გამოყენება?
აპლიკაციები პედიატრიულ ნეიროფსიქიატრიაში:
ნერვული უჯრედების სტიმულაციის ხელშეწყობა: 1949 წელს ავსტრიის ინსბრუკის უნივერსიტეტის მეცნიერმა გერჰარტ ჰარერმა განაცხადა, რომ ცერებროლიზინი, ცილის სითხე, რომელიც წარმოიქმნება ტვინის ქსოვილის ფერმენტული ჰიდროლიზით, შეუძლია ნერვული უჯრედების სტიმულირება. ცერებროლიზინი არის ცილაზე დაფუძნებული თხევადი ნარევი, რომელიც შედგება 85% თავისუფალი ამინომჟავებისგან და 15% ბიოაქტიური დაბალმოლეკულური წონის ამინომჟავების თანმიმდევრობებისგან, მათ შორის დაბალმოლეკულური ნეიროპეპტიდებისგან. ამ ნეიროპეპტიდებს მიეკუთვნება ტვინისგან მიღებული ნეიროტროფიული ფაქტორი, გლიური უჯრედის ხაზიდან მიღებული ნეიროტროფიული ფაქტორი, ნერვული ზრდის ფაქტორი და ცილიარული ნეიროტროფიული ფაქტორი [4].
მოქმედების მულტიმოდალური მექანიზმი: ცერებროლიზინი ითვლება პეპტიდურ ნივთიერებად მოქმედების მულტიმოდალური მექანიზმით. მასში შემავალი ტვინის აქტიური ნეიროპეპტიდები შეიძლება შეაღწიონ ჰემატოენცეფალურ ბარიერში და გამოიყენონ ნეირონების მიერ ერთმანეთთან კომუნიკაციისთვის. მისი უსაფრთხოება, ტოლერანტობა და ეფექტურობა დადგენილია ექსპერიმენტულ კვლევებში და კლინიკურ კვლევებში. ცერებროლიზინი დაკავშირებულია შედარებით ფართო თერაპიულ დროის ფანჯარასთან და შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც ნეიროპროტექტორული და ნეიროტროფიული აგენტი, რაც ხელს უწყობს თავის ტვინის დაავადებების პროგრესირების შეფერხებას [4].
აპლიკაციები ინსულტის მკურნალობაში:
ზემოქმედება სხვადასხვა სიმძიმის მქონე პაციენტებზე: ინსულტის მკურნალობისას ადრეული კლინიკური კვლევები ძირითადად ჩატარდა მსუბუქად დაავადებული ინსულტის პოპულაციაში, რომლებსაც ჩვეულებრივ აქვთ კარგი პროგნოზი. თუმცა, ამ შერჩევის გამო, შეიძლება იყოს იატაკის ან ჭერის ეფექტები აღდგენის ღონისძიებებში მსუბუქი შემთხვევებისთვის, რაც ართულებს აშკარა სარგებლის ჩვენებას სამკურნალო ჯგუფებს შორის. ამის საპირისპიროდ, უფრო მძიმედ დაავადებული პაციენტების ქვეჯგუფის ანალიზმა აჩვენა, რომ ცერებროლიზინს მნიშვნელოვანი დადებითი გავლენა ჰქონდა გამოჯანმრთელების გაძლიერებაზე. მრავალი კვლევის შედეგებზე დაყრდნობით, ცხადია, რომ ცერებროლიზინის ეფექტის სიდიდე იზრდება ინსულტის სიმძიმესთან ერთად [2].
კომბინირებული გამოყენება თრომბოლიზურ თერაპიასთან: სხვა კონტროლირებადმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცერებროლიზინი შეიძლება უსაფრთხოდ იყოს კომბინირებული თრომბოლიზურ თერაპიასთან. ცოტა ხნის წინ, ცერებროლიზინი შემოწმდა არა მხოლოდ მისი ნეიროპროტექტორული ეფექტისთვის, არამედ ნერვის აღდგენის პოტენციალის გამო და აჩვენა ეფექტურობა ზომიერი და მძიმე ინსულტის მქონე პაციენტებში [2].
ეფექტი ფუნქციურ აღდგენაზე: ცერებროლიზინმა აჩვენა სარგებელი ზომიერი და მძიმე იშემიური ინსულტის მქონე პაციენტებში. როდესაც გამოიყენება ნეირორეაბილიტაციასთან ერთად მარტო ნეირორეაბილიტაციასთან შედარებით, მას აქვს ზოგადად მნიშვნელოვანი გავლენა ფუნქციურ აღდგენაზე. ეს იძლევა მიმართულებას სამომავლოდ უფრო მკაცრი კვლევის დიზაინისთვის.
აპლიკაციები მწვავე იშემიური ინსულტის მკურნალობაში:
ზემოქმედება სიკვდილიანობაზე და არასასურველ მოვლენებზე: საშუალო ხარისხის მტკიცებულება ვარაუდობს, რომ ცერებროლიზინს შეიძლება ჰქონდეს მცირე სასიკეთო ეფექტი ყველა მიზეზის გამო სიკვდილიანობის ან მწვავე იშემიური ინსულტის სერიოზული გვერდითი მოვლენების მთლიან რაოდენობაზე. ამავდროულად, საშუალო ხარისხის მტკიცებულებები ასევე მიუთითებს იმაზე, რომ ცერებროლიზინის გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს არასასიკვდილო სერიოზული გვერდითი მოვლენების შემთხვევები [8] . კონკრეტულად, ქვეჯგუფში 30 მლ დოზით 10 დღის განმავლობაში (კუმულაციური დოზა 300 მლ), არალეტალური სერიოზული გვერდითი მოვლენების ზრდა უფრო მნიშვნელოვანი იყო [8].
ზემოქმედება სხვა ინდიკატორებზე: არცერთმა ჩართულმა კვლევამ არ მოახსენა არახელსაყრელი ფუნქციური შედეგი, რომელიც განისაზღვრება, როგორც სიკვდილი ან დამოკიდებულება შემდგომი პერიოდის ბოლოს, ადრეული სიკვდილი (ინსულტის დაწყებიდან ორი კვირის განმავლობაში), სამუშაო შესაძლებლობების დაბრუნების დრო და ცხოვრების ხარისხი და სხვა ინდიკატორები. მხოლოდ ერთმა კვლევამ ნათლად აჩვენა სიკვდილის მიზეზები, მათ შორის ცერებრალური ინფარქტი, გულის უკმარისობა, ფილტვის ემბოლია და პნევმონია და ა.შ., მაგრამ მცირე განსხვავება იყო ცერებროლიზინის ჯგუფსა და პლაცებოს ჯგუფს შორის განაწილებაში [8].
აპლიკაციები კოგნიტური დარღვევის მკურნალობაში:
კოგნიტური ფუნქციის გაუმჯობესება და პროგრესის შეფერხება: კოგნიტური დაქვეითება თანამედროვე ჯანდაცვის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი საკითხია. ამჟამად, მსოფლიოში 55 მილიონზე მეტი ადამიანია დაავადებული დემენციით. დემენცია გლობალურად ხანდაზმულთა ინვალიდობის და დამოკიდებულების ერთ-ერთი მთავარი მიზეზია. უფრო მეტ პაციენტს მსუბუქი კოგნიტური უკმარისობით აქვს დემენციის პროგრესირების რისკი მათ თანატოლებთან შედარებით. COVID-19-ის გავლენის გამო, ასევე გაიზარდა კოგნიტური დარღვევების მქონე პაციენტების რაოდენობა. ცერებროლიზინი არის პრეპარატი, რომელსაც შეუძლია არა მხოლოდ გააუმჯობესოს კოგნიტური ფუნქცია, არამედ შეანელოს მისი პროგრესირება [9].
აპლიკაციები ინსულტის შემდეგ ცნობიერების დარღვევის მქონე პაციენტებში:
ცნობიერების დონის გაუმჯობესება: რეტროსპექტულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ცერებროლიზინს შეუძლია გააუმჯობესოს პაციენტების ცნობიერების დონე ინსულტის შემდეგ მინიმალურ ცნობიერ მდგომარეობაში. ამ კვლევაში შესწავლილი იქნა პაციენტები იშემიური და/ან ჰემორაგიული ინსულტის შემდეგ მინიმალურ ცნობიერებაში მყოფი პაციენტები და ეს პაციენტები შეფასებულნი იყვნენ კომის აღდგენის შესწორებული სკალის (CRS-R) მიხედვით. ყველა პაციენტმა მიიღო ყოვლისმომცველი სარეაბილიტაციო მკურნალობა, მათ შორის ფიზიოთერაპია და ოკუპაციური თერაპია. პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ ცერებროლიზინით მკურნალობას, შეადარეს მათ, ვინც არ იღებდა ცერებროლიზინით მკურნალობას. შედეგებმა აჩვენა, რომ დამაბნეველი ფაქტორების კორექტირების შემდეგ, ცერებროლიზინით მკურნალობის ჯგუფს ჰქონდა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება CRS-R ქულაში, განსაკუთრებით ორალური მოტორული და აგზნების ქვესკკალებში [10].
განაცხადები ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში:
თერაპიული ეფექტი ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებზე: ქრონიკული დაავადებების მქონე პაციენტებისთვის სიცოცხლისთვის საშიში მოვლენების მკურნალობა პრობლემაა, რადგან ექიმებმა უნდა განიხილონ მრავალსისტემური მედიკამენტების ეფექტი. რაც შეეხება ცერებროლიზინს, როგორც Sonic Hedgehog-ის სასიგნალო გზის გამაძლიერებელს და ერთ-ერთ რამდენიმე დამტკიცებულ ნეიროტროფულ თერაპიულ წამალს ინსულტის მქონე პაციენტებისთვის, არსებობს შეშფოთება, რომ ზღარბის გზის გადაჭარბებულმა გააქტიურებამ შეიძლება დააჩქაროს ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადების (NAFLD) პროგრესირება ციროზამდე. დადგინდა, რომ ცერებროლიზინი კლინიკურად აუმჯობესებს ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) დონეს ინსულტის მქონე პაციენტების უმეტესობაში ღვიძლის დაზიანებით. ექსპერიმენტულ გარემოში, ცერებროლიზინმა შეძლო შეცვალოს შფოთვის მსგავსი ქცევა თაგვის მოდელში ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადებისთვის, მაგრამ არ გააუმჯობესა მოკლევადიანი მეხსიერება ან მაშველი უჯრედების პროლიფერაცია ჰიპოკამპში MCD საკვების მიღების შემდეგ [7].
დასკვნის სახით, ცერებროლიზინს შეუძლია ხელი შეუწყოს ნერვული უჯრედების შეკეთებას და რეგენერაციას, არეგულირებს ნეიროტრანსმიტერების ბალანსს სიგნალის გადაცემის გასაუმჯობესებლად, ნერვული უჯრედებისთვის საკვები ნივთიერებების მიწოდებას და დაზიანების მიმართ მათი ტოლერანტობის გაძლიერებას და ასევე ხელს უწყობს ნერვის განვითარებას. კლინიკურად, ცერებროლიზინი ფართოდ გამოიყენება ნერვული სისტემის სხვადასხვა დაავადებების სამკურნალოდ, როგორიცაა ტვინის ტრავმა და ცერებროვასკულური დაავადებების შედეგები, რამაც შეიძლება გააუმჯობესოს პაციენტების სიმპტომები და ცხოვრების ხარისხი. ამავდროულად, ის ასევე მნიშვნელოვანი ინსტრუმენტია ნეირომეცნიერების კვლევაში, რომელიც ხელს უწყობს ნერვული უჯრედების ფიზიოლოგიური ფუნქციების და ნერვული სისტემის განვითარებისა და აღდგენის მექანიზმების სიღრმისეულ გაგებას.
ავტორის შესახებ
ზემოაღნიშნული მასალები ყველა გამოკვლეულია, რედაქტირებულია და შედგენილია Cocer Peptides-ის მიერ.
სამეცნიერო ჟურნალის ავტორი
Ziganshina LE არის მკვლევარი, რომელიც დაკავშირებულია რამდენიმე მნიშვნელოვან ინსტიტუტთან. მათ შორისაა უწყვეტი პროფესიული განათლების რუსეთის სამედიცინო აკადემია (RMANPO), რუსეთის ხალხთა მეგობრობის უნივერსიტეტი, ყაზანის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტი, უწყვეტი პროფესიული განათლების რუსული სამედიცინო აკადემია, რუსეთის ფედერაციის ჯანდაცვის სამინისტრო, კოხრანი რუსეთი, ყაზანის ფედერალური უნივერსიტეტი, თათარტანის რესპუბლიკის ჯანდაცვის სამინისტრო, ყაზანის სახელმწიფო სამედიცინო აკადემია და SV Kurashov Med Inst. მისი ინსტიტუციური კავშირები ასახავს ძლიერ ფონს სამედიცინო და ჯანდაცვის მეცნიერებებში.
მისი კვლევითი ინტერესები მოიცავს სხვადასხვა საგნობრივ კატეგორიებს. მას აქვს გამოცდილება ზოგად და შინაგან მედიცინაში, ფარმაკოლოგიასა და ფარმაციაში, საზოგადოებრივ, გარემოსა და პროფესიულ ჯანმრთელობაში, ნეირომეცნიერებებსა და ნევროლოგიაში და კვლევებსა და ექსპერიმენტულ მედიცინაში. მისი მუშაობა ამ სფეროებში ხაზს უსვამს მის ფართო ცოდნას და წვლილს სამედიცინო მეცნიერებისა და ჯანდაცვის პრაქტიკის წინსვლაში. Ziganshina LE ჩამოთვლილია ციტატაში [8].
