Cagrilintide 10 mg

▎ Cagrilintide struktuur

▎ Cagrilintide uuringud

Mis on Cagrilintide uurimistöö taust?

Cagrilintide on amüliini ja kaltsitoniini retseptori kahekordne agonist (DACRA), mis on välja töötatud amüliini struktuuri põhjal. Amüliini sekreteerivad pankrease saarekeste β-rakud ja see toimib koos insuliiniga, et avaldada erinevaid füsioloogilisi funktsioone. See võib esile kutsuda küllastustunde ja vähendada toidutarbimist, peamiselt aktiveerides neljanda vatsakese põhjas postrema piirkonna retseptoreid. Neuraalsed signaalid edastatakse eesajju läbi üksiku trakti tuuma ning võivad olla edastatud ka lateraalsesse hüpotalamuse piirkonda ja teistesse tuumarühmadesse lateraalse parabrahhiaalse tuuma kaudu, ergutades seeläbi küllastuskeskust ja pärssides toidutarbimist ^[1] . Amüliin võib reguleerida ka glükoosi homöostaasi, inhibeerides insuliini ja glükagooni sekretsiooni, et säilitada stabiilne vere glükoosisisaldus ^[2] . Selle mehhanismid hõlmavad otsest mõju pankrease saarekeste α-rakkudele ja glükagooni sekretsiooni kaudset reguleerimist hüpotalamuse närvisignaalide kaudu. Diabeediga patsientidel põhjustab β-rakkude hävitamine amüliini sekretsiooni vähenemist. Amüliin osaleb glükoosi homöostaasi reguleerimises, inhibeerides mao tühjenemist ja söögijärgset glükoosi tootmist maksas, vähendades söögijärgseid vere glükoosisisalduse kõikumisi. Samuti võib see aeglustada mao tühjenemist, pärssida seedetrakti peristaltikat, pikendada toidu viibimisaega ja takistada vere glükoosisisalduse järsku tõusu. Loodusliku amüliini lühike poolestusaeg piirab aga selle kliinilist kasutamist. Kuigi pramlintiid on saadaval adjuvantravimina, vajab see kolm süsti päevas, mis on ebamugav ja põhjustab kehva vastavuse ^[3] . Selle probleemi lahendamiseks töötati välja Cagrilintide. Selle uurimis- ja arendustöö põhineb sügaval mõistmisel loodusliku amüliini füsioloogilistest funktsioonidest, mille eesmärk on jäljendada selle toimemehhanismi, parandades samal ajal ravimi stabiilsust ja pikaajalise toimega omadusi, et rahuldada kliinilisi vajadusi.

Mis on Cagrilintide?

Cagrilintide on suure potentsiaaliga uudne pikatoimeline amüliini analoog, mis on juba näidanud esialgset efektiivsust rasvumise ja diabeedi ravis. See on lipiiditud ning sellel on stabiilsed ja pika toimeajaga omadused ^[3] . Pankrease β-rakud vabastavad amüliini koos insuliiniga ja tekitab aju homöostaatilistele ja naudingupiirkondadele toimides küllastustunde. Analoogina võib Cagrilintide seda efekti jäljendada, tekitades küllastustunde, et aidata kontrollida kehakaalu. Samal ajal on see kahe amüliini ja kaltsitoniini retseptori agonistina (DACRA) tuletatud amüliini karkassist ja sellel on ainulaadne mehhanism metaboolse reguleerimises.

Cagrinlintide struktuurimudel

Allikas: PubMed ^[3]

Millised on Cagrilintide seotud rakendused?

Kliinilistes uuringutes on Cagrilintide saavutanud positiivseid tulemusi kaalulanguse esilekutsumisel. Näiteks mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga ja aktiivse võrdlusravimi 2. faasi annuse leidmise uuringus oli platseeborühmaga võrreldes keskmine kaalulanguse protsent Cagrilintide (0,3–4,5 mg) annuserühmas (6,0–10,8%) suurem kui platseeborühmas (3,0%). Kaalulangus 4,5 mg rühmas oli samuti suurem kui 3,0 mg liraglutiidi rühmas (10,8% vs. 9,0%), mis näitab, et see võib olla tõhus võimalus kaalujälgimisel ^[4] . Kagrilintiidil on erinev, kuid seotud toimemehhanism võrreldes GLP-1 retseptori agonisti semaglutiidiga. Semaglutiid vähendab söögiisu, suurendab insuliini sekretsiooni ja aeglustab mao tühjenemist, toimides hüpotalamuse GLP-1 retseptoritele, samal ajal kui Cagrilintide vähendab söögiisu veelgi, aktiveerides amüliini retseptori. Nende kahe kombineeritud kasutamine võib anda kattuva efekti, mis suurendab oluliselt kaalulangusefekti ^[5] . Arvestades rasvumise keerukust, on see kombineeritud ravi mõistlik ja tõhus strateegia.

2. tüüpi diabeediga patsientidel on Cagrilintide samuti näidanud head veresuhkru kontrollivõimet. Kliinilised uuringud on näidanud, et sellel on hea stabiilsus ja efektiivsus rasvumise ja II tüüpi diabeedi ravis. Näiteks näitas II tüüpi diabeediga patsientide kliinilises uuringus Cagrilintide ja GLP-1 retseptori agonisti semaglutiidi kombineeritud kasutamine head veresuhkru kontrolli ja kehakaalu langust ^[6] . Teine uuring näitas ka selle head talutavust ja ohutust, kui seda kasutatakse üksi või kombinatsioonis semaglutiidiga ^[6] , kuna ravimi stabiilsus on tihedalt seotud selle taluvuse ja ohutusega.

Lisaks on Cagrilintide kliinilistes uuringutes hästi talutav. 2. faasi annuse määramise uuringus olid igas ravirühmas ravi püsiva katkestamise sagedused sarnased, peamiselt kõrvaltoimete tõttu. Kõige sagedasemad kõrvalnähud olid aga seedetrakti häired ja süstekoha reaktsioonid ning enamik neist olid kerged kuni mõõdukad. Randomiseeritud kontrollitud faasi 1b uuringus näitas Cagrilintide ja 2,4 mg semaglutiidi kombineeritud ravi samuti head taluvust ja ohutust ^[7] . Selle kombineeritud ravi tõhususe ja ohutuse igakülgseks hindamiseks on tulevikus vaja suuremahulisi ja pikemaajalisi uuringuid.

Cagrilintide annab uut lootust rasvumise ja II tüüpi diabeedi ravis. See pakub uut ravivõimalust rasvunud patsientidele, eriti neile, kes ei allu hästi elustiili sekkumistele ega sobi bariaatriliseks kirurgiaks. Selle ainulaadne toimemehhanism pakub uusi ideid ja meetodeid rasvumise raviks ning sellel võib olla rohkem eeliseid kui traditsioonilistel kaalulangetusravimitel (D'Ascanio AM, 2024). Cagrilintide ja semaglutiidi (CagriSema) kombineeritud kasutamise edukas juhtum näitab, et mitme eesmärgi kombineeritud ravi on tõhus strateegia rasvumise ravivastuse parandamiseks ^[6] . See mudel annab uue paradigma rasvumise juhtimiseks ja toob kaasa ka olulised metaboolsed paranemised II tüüpi diabeediga patsientidele.

Kokkuvõtteks võib öelda, et uudsel pikatoimelisel amüliini analoogil on Cagrilintidel märkimisväärne potentsiaal kehakaalu langetamiseks ja veresuhkru kontrollimiseks. See aktiveerib küllastustunde signaaliraja, matkides amüliini toimet, ja reguleerib ainevahetust kahe retseptori agonistina. Kliinilised uuringud on näidanud, et Cagrilintide kas üksi või kombinatsioonis semaglutiidiga võib oluliselt vähendada kehakaalu ja on hästi talutav. Lisaks on see näidanud ka head veresuhkru kontrollivõimet II tüüpi diabeediga patsientidel, pakkudes uut ravivõimalust rasvumise ja diabeedi raviks, täites lünga olemasolevates ravirežiimides, eriti patsientidel, kes ei allu hästi elustiili sekkumistele ega sobi operatsiooniks. Selle mitme eesmärgiga ravistrateegia pakub uusi ideid ainevahetushaiguste raviks.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Dr DCW Lau on Kanada Calgary ülikooli Cummingi meditsiinikooli professor. Tema uurimisvaldkonnad hõlmavad endokrinoloogiat ja ainevahetust, üld- ja sisehaigust, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat, rahvatervist, keskkonna- ja töötervishoidu, aga ka onkoloogiat. Ta on ka ametikohtadel Alberta Health Services (AHS) ja Obesity Canada ning töötab Julia McFarlane'i diabeediuuringute keskuses. Dr Lau omab laialdasi kogemusi diabeedi ja rasvumise uurimise valdkonnas ning tema tööd on avaldatud akadeemilistes ajakirjades, nagu Canadian Journal of Diabetes. Dr. DCW on loetletud tsitaadi viites [4].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ jt. Glükomakropeptiid mõjutab rasvunud postmenopausis naiste amüliini poolt vahendatud täiskõhutunnet, glükoosi homöostaasi söögijärgseid markereid ja väljaheite mikrobioomi [J]. Journal of Nutrition, 2023,153(7):1915-1929.DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y jt. Inimese amüliin: patoloogiast füsioloogia ja farmakoloogiani [J]. Current Protein & Peptide Science, 2019, 20(9):944-957.DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Kruse T, Hansen JL, Dahl K jt. Cagrilintide, pikatoimelise amüliini analoogi väljatöötamine [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(15):11183-11194.DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[4] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM jt. Üks kord nädalas manustatav kagrilintiid ülekaaluliste ja rasvunud inimeste kehakaalu kontrollimiseks: mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga, annuse leidmise 2. faasi uuring[J]. Lancet, 2021,398(10317):2160-2172.DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[5] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman W H. Cagrilintide: Pikatoimeline amüliini analoog rasvumise raviks[J]. Cardiology in Review, 2024,32(1):83-90.DOI:10.1097/CRD.0000000000000513.

[6] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L jt. Üks kord nädalas manustatava 2,4 mg kagrilintiidi ja üks kord nädalas 2,4 mg semaglutiidi efektiivsus ja ohutus II tüüpi diabeedi korral: mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrolliga 2. faasi uuring [J]. Lancet, 2023,402(10403):720-730.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[7] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M jt. Kagrilintiidi korduvate annuste ja 2,4 mg semaglutiidi samaaegse manustamise ohutus, talutavus, farmakokineetika ja farmakodünaamika kehakaalu reguleerimiseks: randomiseeritud, kontrollitud, faasi 1b uuring [J]. Lancet, 2021,397(10286):1736-1748.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.