|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ GLP-3 struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulinė formulė: C 221H 342N 46O68 Molekulinė masė: 4731 g/mol CAS numeris: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimai: LY3437943 |
▎ GLP-3 tyrimas
Koks yra GLP-3 tyrimo pagrindas?
GLP-3 tyrimų pagrindas yra glaudžiai susijęs su vis sunkesnėmis pasaulinėmis nutukimo ir medžiagų apykaitos problemomis, taip pat su esamų gydomųjų vaistų apribojimais: nutukimas ir medžiagų apykaita kelia rimtą grėsmę visuomenės sveikatai, prognozuojama, kad iki 2035 m. nutukusių žmonių skaičius pasieks 4,005 milijardus, o medžiagų apykaitą sergančių pacientų skaičius padidės iki 592 milijonų, todėl medžiagų apykaitos priežiūrai reikės didelių išlaidų visame pasaulyje. Daugiafunkciniai receptorių agonistai peptidai pasirodė kaip sprendimas, galintis užkirsti kelią nutukimui, gydyti medžiagų apykaitą ir išvengti esamų vaistų toksinio šalutinio poveikio, todėl jie yra nutukimo ir metabolizmo gydymo tendencija.
Koks yra GLP-3 veikimo mechanizmas?
Energijos apykaitos reguliavimas per kelių receptorių aktyvavimą
GLP-3 yra trigubo receptoriaus agonistas, nukreiptas į nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptido receptorių (GIPR), į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių (GLP-1R) ir į gliukagono receptorių (GCGR). Jis vienu metu aktyvuoja šiuos tris receptorius, reguliuoja energijos apykaitą keliais būdais.
GIPR agonisto veikimas:
GIP yra insuliną išskiriantis žarnyno hormonas, kurį išskiria žarnyno K ląstelės ir išsiskiria po valgio. GLP-3 aktyvina GIPR, skatindamas insulino sekreciją, padidindamas jautrumą insulinui ir taip padėdamas organizmui veiksmingiau įsisavinti ir panaudoti gliukozę, taip sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Be to, GIP gali turėti įtakos riebalų metabolizmui reguliuodamas adipocitų funkciją ir mažindamas riebalų kaupimąsi [1].
GLP-1R agonisto aktyvumas:
GLP-1 yra peptidinis hormonas, kurį išskiria žarnyno L ląstelės. Suaktyvinus GLP-1R, GLP-3 sukelia įvairių teigiamų poveikių. Jis gali skatinti insulino sekreciją priklausomai nuo gliukozės koncentracijos ir taip sumažinti cukraus kiekį kraujyje. Tai gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, padidinti sotumą ir sumažinti suvartojamo maisto kiekį. GLP-1R agonizmas taip pat gali veikti centrinę nervų sistemą, reguliuoti apetitą ir energijos balansą, taip padedant mesti svorį [2].
GCGR agonistų poveikis:
Gliukagonas paprastai padidina gliukozės kiekį kraujyje, tačiau veikiamas GLP-3, GCGR agonizmas sukelia skirtingą poveikį. Jis skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę kepenyse. Dėl bendro GLP-3 poveikio organizmas paprasčiausiai nepatiria gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo, o reguliuoja energijos apykaitą, kad padidėtų riebalų skaidymas, taip sumažinant svorį ir pagerinant medžiagų apykaitą. GCGR agonizmas taip pat gali turėti įtakos kepenų lipidų metabolizmui, sumažindamas riebalų kaupimąsi kepenyse [3].
Poveikis su diabetu susijusiems fiziologiniams procesams
Vienu metu veikdamas pirmiau minėtus tris receptorius, GLP-3 daro įtaką daugeliui su metabolizmu susijusių fiziologinių procesų.
Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas:
Suaktyvindamas GIPR ir GLP-1R, kad paskatintų insulino sekreciją, ir tinkamai reguliuodamas GCGR, GLP-3 gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jo hipoglikeminis poveikis yra ryškus, kai gliukozės kiekis kraujyje yra padidėjęs, o mažai tikėtina, kad jis sukels hipoglikemiją, kai gliukozės kiekis kraujyje yra normalus, o tai naudinga diabetu sergantiems pacientams kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje [4].
Svorio valdymas:
GLP-3 rodo didelį svorio valdymo efektyvumą. Suaktyvinus GLP-1R, jis lėtina skrandžio ištuštinimą, didina sotumo jausmą ir sumažina suvartojamo maisto kiekį; reguliuodamas riebalų apykaitą, skatina riebalų skaidymąsi ir energijos sąnaudas, taip mažinant svorį. Klinikiniai tyrimai parodė, kad nutukę arba antsvorio turintys pacientai, gydomi GLP-3, per tam tikrą laiką smarkiai netenka svorio [5,6].
Lipidų reguliavimas:
Gydymas GLP-3 pagerina pacientų lipidų profilį. Jis mažina trigliceridų (TG), mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) ir labai mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (VLDL-C) kiekį, taip pat reguliuoja apolipoproteinų kiekį, pvz., sumažina apolipoproteinų B (apoB) ir apolipoproteinų C-III kiekį (taip sumažina lipoproteinų kiekį ir taip sumažina lipoproteinų skaičių). aterosklerozei ir širdies ir kraujagyslių sveikatos gerinimui [7].
Pagerėja kepenų lipidų apykaita:
Pacientams, sergantiems nealkoholine riebiųjų kepenų liga (NAFLD), susijusia su metaboline disfunkcija, GLP-3 žymiai sumažina kepenų riebalų kiekį. Atitinkamų klinikinių tyrimų metu pacientams, gydytiems skirtingomis GLP-3 dozėmis, nustatytas reikšmingas santykinis kepenų riebalų kiekio sumažėjimas, palyginti su pradiniu lygiu, o tai rodo, kad GLP-3 turi teigiamą reguliuojantį poveikį kepenų riebalų apykaitai, o tai yra naudinga gerinant kepenų funkciją [3].
1 pav. GLP-3 veikimo mechanizmai [8].
Kokios yra GLP-3 programos?
Nutukimo gydymas:
Nutukimas tapo pagrindine visuotine visuomenės sveikatos problema, glaudžiai susijusi su įvairių lėtinių ligų atsiradimu ir progresavimu. GLP-3 įrodė didelį veiksmingumą gydant nutukimą. Nutukusiems pacientams, gydytiems GLP-3, pastebimai sumažėjo kūno svoris. 48 savaites trukusio 2 fazės nutukimo tyrimo metu pacientams, gydytiems 8 mg ir 12 mg GLP-3, svoris sumažėjo atitinkamai 22,8 % ir 24,2 %. Kito 2 fazės dvigubai aklo, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu skirtingų dozių grupių pacientai 24 ir 48 savaites patyrė skirtingą svorio kritimą. 12 mg grupėje svoris sumažėjo 24,2 % 48 savaitę, o placebo grupėje sumažėjo tik -2,1 %. GLP-3 efektyviai sumažina nutukusių pacientų kūno svorį, suteikdamas naują ir galingą priemonę nutukimui gydyti. Nutukimo GLP-3 terapija ne tik sumažina kūno svorį, bet ir gali pagerinti kitas su nutukimu susijusias sveikatos problemas, pvz., palengvinti sąnarių stresą ir su nutukimu susijusių sąnarių ligų simptomus mažinant svorį; svorio mažinimas taip pat gali padėti pagerinti su nutukimu susijusias komplikacijas, tokias kaip miego apnėja [3,6].
2 tipo metabolizmo gydymas:
2 tipo metabolizmas yra dažnas lėtinis metabolinis sutrikimas, kuriam būdingas atsparumas insulinui ir nepakankama insulino sekrecija. GLP-3 gali būti naudingas gydant 2 tipo metabolizmą. Jis skatina insulino sekreciją aktyvindamas GLP-1 receptorius, gerina atsparumą insulinui ir mažina gliukozės kiekį kraujyje. Jo svorį mažinantis poveikis taip pat padeda pagerinti 2 tipo medžiagų apykaitos pacientų būklę, nes nutukimas yra svarbus 2 tipo metabolizmo rizikos veiksnys, o svorio netekimas gali padidinti jautrumą insulinui ir toliau padėti kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurių metabolizmas 2 tipo, GLP-3 lėmė reikšmingą svorio mažėjimą ir hemoglobino A1c (HbA1c) koncentracijos sumažėjimą, o HbA1c sumažėjo 1,64 %, palyginti su placebu. Tai rodo, kad GLP-3 ne tik veiksmingai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje, bet ir pagerina bendrą pacientų, sergančių 2 tipo metabolizmu, būklę įvairiais mechanizmais, įskaitant svorio metimą, taip pagerindamas jų gyvenimo kokybę [6]..
Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos (NAFLD) gydymas:
NAFLD yra metabolinio streso sukeltas kepenų pažeidimas, glaudžiai susijęs su atsparumu insulinui ir genetiniu jautrumu, apimantis daugybę būklių, įskaitant nealkoholines paprastas riebalines kepenis, nealkoholinį steatohepatitą ir susijusią cirozę. GLP-3 rodo daug žadantį NAFLD gydymo potencialą. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo dalyviai, sergantys su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga ir kepenų riebalų kiekiu ≥10%, 24 savaitę vidutinis santykinis kepenų riebalų kiekio pokytis nuo pradinio GLP-3 dozių grupėse reikšmingai skyrėsi: -81,4% 8 mg grupėje, -82,4% grupėje + 02 mg ir placebo grupėje. Tai rodo, kad GLP-3 gali veiksmingai sumažinti kepenų riebalų kiekį, o tai labai svarbu gerinant NAFLD pacientų kepenų patologiją. Tai žada kaip naujas NAFLD gydymo būdas, galintis sulėtinti ligos progresavimą ir sumažinti sunkių komplikacijų, tokių kaip cirozė, riziką [3].
Išvada
GLP-3 rodo daug žadantį potencialą gerinant NAFLD pacientų kepenų patologinę būklę, veikiant įvairiais mechanizmais, įskaitant energijos apykaitos reguliavimą, atsparumo insulinui gerinimą, priešuždegiminį poveikį ir lipidų metabolizmo moduliavimą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Rosenstock, J yra puikus mokslininkas, kurio karjera yra glaudžiai susijusi su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centrą, Teksaso Dalaso universitetą ir Kanados VIGOR centrą. Jo tyrimai apima daugybę sričių, tokių kaip endokrinologija ir diabetas, bendroji ir vidaus medicina, širdies ir kraujagyslių sistema ir kardiologija, farmakologija ir farmacija bei tyrimai ir eksperimentinė medicina. Jo nuostabus indėlis į akademinę bendruomenę pelnė jam platų pripažinimą, kaip rodo jo pakartotinis atrinkimas 'daug cituojamu klinikinės medicinos srities tyrėju' nuo 2017 iki 2024 m., pabrėžiant jo reikšmingą padėtį ir didelę įtaką klinikinių medicinos tyrimų srityje. Rosenstock J yra nurodytas citatos nuorodoje [4].
