|
1 kits (10 flessies)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Tirzepatied-struktuur
Bron: PubChem |
Volgorde: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dizuur-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulêre Formule: C 225H 348N 48O68 Molekulêre gewig: 4813 g/mol CAS-nommer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinoni |
▎ Tirzepatide Navorsing
Wat is die navorsingsagtergrond van Tirzepatide?
Tirzepatide is 'n sintetiese polipeptiedmiddel, en die ontwikkeling daarvan spruit uit 'n diepgaande begrip van die beperkings van bestaande GLP-1-reseptoragoniste in die behandeling van tipe 2 metabolisme mellitus en vetsug. Alhoewel GLP-1-reseptoragoniste reeds uitstekende prestasie in bloedglukosebeheer en gewigsverlies getoon het, het wetenskaplikes gevind dat terwyl hulle die GLP-1-reseptor aktiveer, hul aktiveringseffek op die GIP-reseptor relatief swak is, wat tot 'n sekere mate die terapeutiese effek van die middels beperk. Daarom is die navorsings- en ontwikkelingspan daartoe verbind om 'n nuwe tipe geneesmiddel te ontwikkel wat beide die GIPR en GLP-1R gelyktydig kan aktiveer, in die hoop om meer omvattende en doeltreffende bloedglukosebeheer en gewigsbestuur te bereik [1] .
Tydens die navorsings- en ontwikkelingsproses van Tirzepatide het wetenskaplikes 'n groot aantal basiese navorsing en kliniese proewe uitgevoer. Eerstens, in die prekliniese navorsingstadium, is die farmakodinamiese eienskappe van Tirzepatide diep geëvalueer deur diere-eksperimente, en die potensiaal daarvan in bloedglukosebeheer en gewigsverlies is geverifieer. Die resultate het getoon dat Tirzepatide die bloedglukosevlak in dieremodelle aansienlik kan verlaag en ook goed presteer in gewigsbestuur. Hierdie positiewe bevindinge het 'n stewige grondslag gelê vir die daaropvolgende kliniese proewe.
Daarna het Tirzepatide die kliniese proefstadium betree, insluitend fase I, II en III proewe. In die fase I-proef is die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetiese eienskappe van die middel hoofsaaklik geëvalueer, en die resultate het getoon dat Tirzepatide goeie veiligheid en verdraagsaamheid gehad het. Die fase II-proef het die doeltreffendheid en veiligheid van verskillende dosisse Tirzepatide in pasiënte met tipe 2-metabolisme mellitus verder ondersoek, en die effektiewe dosisreeks daarvan voorlopig bepaal. Die mees deurslaggewende fase III kliniese proewe, soos die SURPASS reeks studies, het 'n groot aantal pasiënte met tipe 2 metabolisme mellitus gedek. Die resultate het getoon dat Tirzepatide aansienlik beter was as bestaande GLP-1-reseptoragoniste, soos semaglutied, in die vermindering van bloedglukose en gewig. Hierdie deurbraakresultaat het sterk bewyse gelewer vir die bemarkingstoepassing van Tirzepatide [1].
Tirzepatide is 'n polipeptied wat uit 39 aminosure bestaan, waarin individuele aminosure struktureel aangepas is om die stabiliteit en doeltreffendheid daarvan te verbeter. Hierdie unieke strukturele ontwerp stel Tirzepatide in staat om die effekte van twee inkretienhormone, GIP en GLP-1, in 'n enkele molekule te integreer, en aktiveer die hormoonreseptore betrokke by bloedglukosebeheer deur 'n dubbele werkingsmeganisme. Spesifiek, Tirzepatide kan op beide die pankreas en die sentrale senuweestelsel inwerk. Aan die een kant bevorder dit insulienafskeiding en inhibeer glukagonvrystelling, waardeur bloedglukose effektief verlaag word; aan die ander kant, deur maaglediging te vertraag en versadiging te verhoog, verminder dit eetlus en voedselinname, en bereik sodoende gewigsbestuur. Hierdie dubbele werkingsmeganisme gee Tirzepatide unieke voordele in die behandeling van tipe 2 metabolisme mellitus en vetsug, wat pasiënte 'n meer omvattende behandelingsopsie bied [1].
Wat is die werkingsmeganisme van Tirzepatide?
Tirzepatied verlaag bloedglukose deur verskeie meganismes wat saamwerk, soos volg: Aktivering van die GLP-1-reseptor: Tirzepatied bind aan die GLP-1-reseptor op pankreas-β-selle, wat die effek van natuurlike GLP-1 naboots. GLP-1 is 'n hormoon wat in die ingewande geproduseer word en is van kardinale belang vir die handhawing van glukosehomeostase 2. Dit kan insuliensintese, insulienafskeiding en glukosewaarneming bevorder, en glukagonafskeiding verminder om versadiging te bevorder en eetlus 2 te inhibeer.
Hierdie aktivering kan insulienafskeiding bevorder. Insulien is die belangrikste bloedglukose-verlagende hormoon in die liggaam, wat die opname en benutting van glukose deur selle kan verhoog en sodoende bloedglukosevlakke kan verlaag. By pasiënte met tipe 2 metabolisme mellitus is insulienafskeiding onvoldoende of die selle se sensitiwiteit vir insulien word verminder, wat lei tot 'n toename in bloedglukose. Tirzepatide verhoog insulienafskeiding deur die GLP-1-reseptor te aktiveer, wat help om bloedglukosebeheer te verbeter. Terselfdertyd kan die aktivering van die GLP-1-reseptor ook die vrystelling van glukagon inhibeer. Glukagon bevorder gewoonlik glikogenolise en glukoneogenese in die vastoestand, wat die produksie van bloedglukose verhoog. Deur die effek van glukagon te inhibeer, verminder Tirzepatide die bron van bloedglukose verder, wat help om bloedglukose te beheer [2] (Anoniem, 2023).
Aktivering van die GIP-reseptor: Tirzepatied werk terselfdertyd op die GIP-reseptor in. Na aktivering kan dit insuliensensitiwiteit en afskeiding verhoog. Die GIP-reseptor is hoofsaaklik teenwoordig in weefsels soos pankreas β-selle. Na aktivering, deur die geleiding van die intrasellulêre seinweg, word insulienafskeiding verhoog, en die selle se reaksie op insulien word verbeter, waardeur bloedglukose 2 meer effektief verlaag word. Tirzepatide is die eerste-in-klas dubbele glukagon-agtige peptied-1 en glukose-afhanklike insulienotropiese polipeptied (GIP)-pasiënte wat goedgekeur is vir die tipe 2-metabolisme van volwasse pasiënte. byvoeging tot dieet en oefening 2. Tirzepatied is 'n sintetiese chemiese struktuur gebaseer op die GIP volgorde, saamgestel uit 'n 39-aminosuur peptied. Dit verhoog insulienafskeiding, verminder die vrystelling van glukagon op 'n glukose-afhanklike wyse, verlaag vastende en postprandiale bloedglukosevlakke, bevorder versadiging, verminder gewig en vertraag maaglediging 2.
Hierdie dubbele reseptor agonis effek maak Tirzepatide meer effektief in die bevordering van insulienafskeiding en inhibeer van glukagon vrystelling as enkel GLP-1 reseptor agoniste [2].
Vertraag maaglediging en verhoging van versadiging: Tirzepatied kan maaglediging vertraag, die verblyftyd van voedsel in die maag verleng, die opnametempo van voedingstowwe vertraag en sodoende 'n skerp toename in postprandiale bloedglukose vermy. In prekliniese en kliniese studies is die effek van Tirzepatide op maaglediging vergelykbaar met dié van GLP-1-reseptoragoniste. In dieet-geïnduseerde vetsugtige muise is die graad van vertraagde maaglediging deur Tirzepatide soortgelyk aan dié van semaglutied, maar hierdie akute inhiberende effekte verdwyn na 2 weke van behandeling. By deelnemers met en sonder tipe 2-metabolisme mellitus, het een keer per week Tirzepatide (onderskeidelik ≥5 en ≥4.5mg) maaglediging na 'n enkele dosis vertraag. By gesonde deelnemers is hierdie effek verswak na veelvuldige dosisse Tirzepatide of dulaglutide [3] .
Terselfdertyd kan dit ook op die sentrale senuweestelsel inwerk, versadiging verhoog en eetlus en voedselinname verminder. Deur dieet-inname te beheer, help dit indirek om bloedglukosevlakke te beheer, veral geskik vir die vetsugprobleem wat dikwels gepaard gaan met pasiënte met tipe 2 metabolisme mellitus, en help om insulienweerstandigheid en die algehele metaboliese status te verbeter [2].
Verbetering van insuliensensitiwiteit en lipiedmetabolisme: Daar is gevind dat tirzepatied die vlak van adiponektien verhoog, wat 'n adipositokien is wat verband hou met insuliensensitiwiteit. 'n Verhoging in die vlak van adiponektien help om insuliensensitiwiteit te verbeter, maak selle meer sensitief vir insulien, en dus meer effektief om glukose op te neem en te benut, wat bloedglukose verminder [2].
Daarbenewens kan Tirzepatide ook die lipiedprofiel verbeter en het 'n potensiële beskermende effek op kardiovaskulêre gesondheid. Daar is bewys dat tirzepatied bloeddruk kan verbeter, laedigtheid lipoproteïen (LDL) cholesterol en trigliseriede kan verlaag [4] .Dit ondersteun verder die omvattende voordele daarvan in bloedglukosebestuur.
Verwante navorsing
Doeltreffendheid op gewigsbestuur by pasiënte met vetsug en tipe 2 metabolisme mellitus:
Veelvuldige kliniese studies het beduidende gewigsverlies-effekte bevestig: In 'n studie genaamd 'SURMOUNT-2', was hierdie proef 'n fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef wat in sewe lande uitgevoer is. Volwassenes (ouderdom ≥18 jaar) met 'n liggaamsmassa-indeks (LMI) van 27 kg/m² of hoër en 'n verslikte hemoglobien (HbA₁c) van 7 - 10% is ewekansig toegewys om 'n eenmaal-weeklikse onderhuidse inspuiting van Tirzepatide (10mg of 15mg) of placebo vir 72 weke te ontvang. Die resultate het getoon dat in week 72 die persentasie gewigsverlies in die Tirzepatide 10mg- en 15mg-groepe onderskeidelik -12.8% en -14.7% was, terwyl dit in die placebo-groep -3.2% was. Die geskatte behandelingsverskille van Tirzepatide 10mg en 15mg in vergelyking met die placebo was onderskeidelik -9.6 persentasiepunte en -11.6 persentasiepunte, wat beide statisties betekenisvol was (p＜0.0001). Daarbenewens het meer pasiënte wat met Tirzepatide behandel is, die drempel van 'n gewigsverlies van 5% of meer bereik (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). In die 'BEDRAG-2'-studie was die basislyn gemiddelde gewig 100,7 kg, die BMI was 36,1 kg/m², en die HbA₁c was 8,02%. Na 72 weke van behandeling het Tirzepatide nie net gewig aansienlik verminder nie, maar het ook 'n positiewe rol gespeel in bloedglukosebeheer [5].
Verbeterde effek op metabolisme-verwante neuropatie:
Sommige studies het daarop gewys dat glukagonagtige peptied 1-reseptoragoniste (GLP1-RA's) die risiko van demensie by pasiënte met tipe 2 metabolisme mellitus kan verminder deur geheue, leer te verbeter en kognitiewe inkorting te oorkom. As 'n dubbele glukose-afhanklike insulienpolipeptiedreseptoragonis (GIP-RA)/GLP-1RA, is Tirzepatide bestudeer vir sy effekte op merkers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differensiasie (pAkt, MAP2, GAP43, en (AGGLUT4, en insulienweerstandigheid, en AGGLUT4, en insulienweerstand) SORBS1) in 'n neuroblastoomsellyn (SHSY5Y). Die resultate het vir die eerste keer die rol van Tirzepatide in die aktivering van die pAkt/CREB/BDNF-weg en stroomaf seinkaskades beklemtoon, sowel as die doeltreffendheid daarvan in neurobeskerming. Dit het ook getoon dat Tirzepatide die effekte wat verband hou met hiperglukemie en insulienweerstandigheid op neuronale vlak kan teëwerk. Daarom kan Tirzepatide die neurodegenerasie wat deur hiperglukemie veroorsaak word verbeter en neuronale insulienweerstandigheid oorkom, wat nuwe insigte bied in die verbetering van metabolismeverwante neuropatie [6] .
Navorsingsvordering in die behandeling van tipe 2 metabolisme mellitus:
Sommige studies het daarop gewys dat Tirzepatide, as 'n nuwe tipe hipoglisemiese middel, die eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonis geword het wat goedgekeur is vir die behandeling van metabolisme in die Verenigde State. Dit is bevestig dat dit aansienlike bloedglukose-verlagende en gewigsverlies-effekte het in verskeie grootskaalse kliniese proewe, en daar is bewyse dat dit ook groot potensiaal in kardiovaskulêre beskerming het. Daarbenewens het die konsep van sintetiese peptiede baie onbekende moontlikhede vir Tirzepatide oopgemaak. Deurlopende proewe (NCT04166773) en bewyse dui daarop dat dit 'n belowende middel blyk te wees op die gebied van nie-alkoholiese vetterige lewersiekte (NAFLD), nier- en neurobeskerming, ens. [7].
Langtermyn-effekte van Tirzepatide op kardiovaskulêre gesondheid:
Tirzepatide kan die risiko van kardiovaskulêre siektes verminder deur gewigsverlies te bevorder. 'n Studie het die impak van Tirzepatide op vetsug en kardiovaskulêre siekte-gebeure by Amerikaanse volwassenes ondersoek [8] . Die studie het bevind dat onder Amerikaanse volwassenes wat vir Tirzepatide-behandeling in aanmerking kom, na behandeling met 15mg Tirzepatide, beraam is dat 70.6% en 56.7% van volwassenes 'n gewigsverlies van ≥15% en onderskeidelik die getal van ≥15% gehad het. vetsugtige mense het met 58,8% afgeneem. By mense sonder kardiovaskulêre siektes het die geskatte 10-jaar risiko van kardiovaskulêre siektes afgeneem van 10,1% voor behandeling tot 7,7% na behandeling, wat 'n absolute risikovermindering van 2,4% en 'n relatiewe risikovermindering van 23,6% weerspieël, wat beteken dat 2 miljoen kardiovaskulêre siektegevalle binne 10 jaar voorkom kan word.
Ten slotte, Tirzepatide is 'n nuwe dubbele agonis van GIP en GLP-1 reseptore en is van groot belang in die behandeling van tipe 2 metabolisme mellitus en vetsug. Dit kan insulienafskeiding meer effektief bevorder, glukagonafskeiding inhibeer, bloedglukose presies reguleer, die risiko van komplikasies verminder, die funksie van pankreas-β-selle verbeter en die vordering van metabolisme vertraag. Dit het ook 'n beskermende effek op die kardiovaskulêre stelsel. In die behandeling van vetsug kan dit effektief voedselinname verminder, eetlus verminder, versadiging verhoog, vetsugtige pasiënte help om gewig te verloor en die risiko van vetsugverwante komplikasies verminder. Dit kan ook insulienweerstandigheid en lipiedmetabolisme verbeter. Daarbenewens toon dit potensiaal in die behandeling van metaboliese abnormaliteitverwante siektes soos nie-alkoholiese steatohepatitis, slaapapnee-sindroom en hartversaking, en kan gelyktydig verskeie metaboliese aanwysers verbeter, wat 'n meer omvattende behandelingsplan bied. Die een-weeklikse inspuitingsmetode is gerieflik om te gebruik en kan pasiënte se behandelingsnakoming verbeter. Deur bloedglukose en gewig effektief te beheer en die risiko van komplikasies te verminder, kan pasiënte se fisiese toestande aansienlik verbeter word, hul daaglikse aktiwiteitsvermoë en lewenskwaliteit kan verbeter word, hul vertroue in siektebeheer kan verhoog word, hul sielkundige las kan verlig word, en hul sosiale aanpasbaarheid kan verbeter word.
Oor die skrywer
Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.
Skrywer van wetenskaplike tydskrif
Dr. William T. Garv
Dr. Garvey se navorsingsbelangstellings en kundigheid strek tot verskeie aspekte van metaboliese siektes en die bestuur daarvan. Hy was aktief betrokke by die bestudering van metabolisme mellitus, vetsug en hul gepaardgaande komplikasies, met die doel om nuwe terapeutiese strategieë te ontbloot en pasiëntuitkomste te verbeter. Sy werk sluit basiese wetenskaplike navorsing, kliniese proewe en translasiestudies in, wat die gaping tussen laboratoriumbevindings en werklike mediese toepassings oorbrug. Deur sy uitgebreide navorsing het Dr Garvey bygedra tot 'n dieper begrip van die onderliggende meganismes van metaboliese versteurings en het gehelp om kliniese riglyne en behandelingsprotokolle op die gebied van endokrinologie en metabolisme te vorm. Dr. William T. Garvey is gelys in die verwysing van aanhaling [5].
