|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ Структура тирзепатиду
Джерело: PubChem |
Послідовність: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярна формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярна маса: 4813 г/моль Номер CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синоніми: Zepbound; Мунджаро |
▎ Дослідження тирзепатиду
Яка основа досліджень Тірзепатиду?
Тирзепатид є синтетичним поліпептидним препаратом, і його розробка є результатом глибокого розуміння обмежень існуючих агоністів рецепторів GLP-1 у лікуванні метаболічного діабету 2 типу та ожиріння. Хоча агоністи рецепторів GLP-1 вже продемонстрували чудову ефективність у контролі рівня глюкози в крові та зниженні ваги, вчені виявили, що хоча вони активують рецептор GLP-1, їх активаційний вплив на рецептор GIP є відносно слабким, що певною мірою обмежує терапевтичний ефект препаратів. Таким чином, дослідницька група прагне розробити новий тип препарату, який може активувати як GIPR, так і GLP-1R одночасно, в надії досягти більш комплексного та ефективного контролю рівня глюкози в крові та управління вагою [1] .
У процесі дослідження та розробки Тірзепатиду вчені провели велику кількість фундаментальних досліджень і клінічних випробувань. Перш за все, на етапі доклінічних досліджень фармакодинамічні характеристики тирзепатиду були глибоко оцінені за допомогою експериментів на тваринах, а також підтверджено його потенціал щодо контролю рівня глюкози в крові та втрати ваги. Результати показали, що тирзепатид може значно знизити рівень глюкози в крові на тваринних моделях, а також добре справляється з контролем ваги. Ці позитивні результати заклали міцну основу для подальших клінічних випробувань.
Згодом Тирзепатид перейшов на стадію клінічних випробувань, включаючи фази I, II та III. У першій фазі дослідження в основному оцінювали безпеку, переносимість і фармакокінетичні характеристики препарату, і результати показали, що тирзепатид має добру безпеку і переносимість. Дослідження II фази додатково вивчало ефективність і безпеку різних доз тирзепатиду у пацієнтів із метаболізмом 2 типу та попередньо визначило його ефективний діапазон доз. Найважливіші клінічні випробування III фази, такі як серія досліджень SURPASS, охоплювали велику кількість пацієнтів із метаболічним діабетом 2 типу. Результати показали, що тирзепатид значно перевершує існуючі агоністи рецепторів GLP-1, такі як семаглутид, щодо зниження рівня глюкози в крові та ваги. Цей проривний результат надав переконливі докази для маркетингового застосування тирзепатиду [1].
Тірзепатид — це поліпептид, що складається з 39 амінокислот, у якому окремі амінокислоти були структурно модифіковані для підвищення його стабільності та ефективності. Цей унікальний структурний дизайн дозволяє тирзепатиду об’єднувати ефекти двох інкретинових гормонів, GIP і GLP-1, в одній молекулі та активувати гормональні рецептори, задіяні в контролі рівня глюкози в крові, завдяки подвійному механізму дії. Зокрема, Тирзепатид може впливати як на підшлункову залозу, так і на центральну нервову систему. З одного боку, він сприяє секреції інсуліну та пригнічує вивільнення глюкагону, тим самим ефективно знижуючи рівень глюкози в крові; з іншого боку, затримуючи спорожнення шлунка та збільшуючи насичення, він зменшує апетит і споживання їжі, і таким чином досягає контролю ваги. Цей подвійний механізм дії надає тирзепатиду унікальні переваги в лікуванні метаболічного діабету 2 типу та ожиріння, надаючи пацієнтам більш комплексний варіант лікування [1].
Який механізм дії тирзепатиду?
Тирзепатид знижує рівень глюкози в крові за допомогою декількох механізмів, що працюють разом, а саме: Активація рецептора GLP-1: тирзепатид зв’язується з рецептором GLP-1 на β-клітинах підшлункової залози, імітуючи дію природного GLP-1. GLP-1 — це гормон, який виробляється в кишечнику та має вирішальне значення для підтримки гомеостазу глюкози 2. Він може сприяти синтезу інсуліну, секреції інсуліну та сприйняттю глюкози, а також зменшувати секрецію глюкагону для сприяння ситості та пригнічення апетиту 2.
Ця активація може сприяти секреції інсуліну. Інсулін є основним цукрознижувальним гормоном в організмі, який може збільшити поглинання та використання глюкози клітинами, тим самим знижуючи рівень глюкози в крові. У пацієнтів з метаболічним типом 2 секреція інсуліну недостатня або знижена чутливість клітин до інсуліну, що призводить до підвищення рівня глюкози в крові. Тирзепатид збільшує секрецію інсуліну шляхом активації рецептора GLP-1, що допомагає покращити контроль рівня глюкози в крові. У той же час активація рецептора GLP-1 також може пригнічувати вивільнення глюкагону. Глюкагон зазвичай сприяє глікогенолізу та глюконеогенезу натще, збільшуючи вироблення глюкози в крові. Пригнічуючи дію глюкагону, тирзепатид додатково зменшує джерело глюкози в крові, що допомагає контролювати рівень глюкози в крові [2] (Анонім, 2023).
Активація рецептора GIP: Тирзепатид одночасно діє на рецептор GIP. Після активації він може посилити чутливість до інсуліну та секрецію. Рецептор GIP в основному присутній у таких тканинах, як β-клітини підшлункової залози. Після активації через проведення внутрішньоклітинного сигнального шляху секреція інсуліну збільшується, а реакція клітин на інсулін покращується, таким чином ефективніше знижуючи рівень глюкози в крові 2. Тирзепатид є першим у своєму класі подвійним глюкагоноподібним пептидом-1 і аналогом глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP), схваленим для лікування дорослих пацієнтів із метаболізмом 2 типу. доповнення до дієти та фізичних вправ 2. Тирзепатид – це синтетична хімічна структура на основі послідовності GIP, що складається з пептиду з 39 амінокислот. Він збільшує секрецію інсуліну, зменшує вивільнення глюкагону залежно від глюкози, знижує рівень глюкози в крові натще та після їжі, сприяє насиченню, зменшує вагу та затримує спорожнення шлунка 2.
Цей ефект подвійного агоніста рецепторів робить тирзепатид більш ефективним у стимулюванні секреції інсуліну та інгібуванні вивільнення глюкагону, ніж окремі агоністи рецепторів GLP-1 [2].
Затримка спорожнення шлунка та підвищення насичення: Тирзепатид може затримувати спорожнення шлунка, подовжувати час перебування їжі в шлунку, уповільнювати швидкість всмоктування поживних речовин і таким чином уникнути різкого підвищення рівня глюкози в крові після прийому їжі. У доклінічних і клінічних дослідженнях вплив тирзепатиду на спорожнення шлунка можна порівняти з ефектом агоністів рецепторів GLP-1. У мишей із ожирінням, спричиненим дієтою, ступінь сповільненого спорожнення шлунка тирзепатидом подібний до семаглутиду, але ці гострі інгібуючі ефекти зникають через 2 тижні лікування. В учасників із метаболізмом 2 типу та без нього прийом тирзепатиду (≥5 та ≥4,5 мг відповідно) сповільнював спорожнення шлунка після одноразової дози. У здорових учасників цей ефект був послаблений після багаторазових доз тирзепатиду або дулаглутиду [3] .
У той же час він також може впливати на центральну нервову систему, підвищувати відчуття ситості та знижувати апетит і споживання їжі. Контролюючи споживання їжі, це опосередковано допомагає контролювати рівень глюкози в крові, особливо підходить для проблеми ожиріння, яка часто супроводжується пацієнтами з метаболізмом типу 2, і допомагає покращити резистентність до інсуліну та загальний метаболічний статус [2].
Покращення чутливості до інсуліну та метаболізму ліпідів: було встановлено, що тирзепатид підвищує рівень адипонектину, який є адипоцитокіном, пов’язаним з чутливістю до інсуліну. Підвищення рівня адипонектину допомагає покращити чутливість до інсуліну, роблячи клітини більш чутливими до інсуліну, і, таким чином, більш ефективно поглинати та використовувати глюкозу, знижуючи рівень глюкози в крові [2].
Крім того, тирзепатид також може покращити ліпідний профіль і має потенційний захисний ефект для здоров’я серцево-судинної системи. Було доведено, що тирзепатид здатний покращувати артеріальний тиск, знижувати рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів [4]. .Це ще більше підтверджує його комплексні переваги в регулюванні рівня глюкози в крові.
Пов'язані дослідження
Ефективність контролю ваги у пацієнтів з ожирінням і метаболічним діабетом 2 типу:
Численні клінічні дослідження підтвердили значний ефект зниження ваги: у дослідженні під назвою 'SURMOUNT-2' це дослідження було фазою 3, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, проведеним у семи країнах. Дорослі (віком ≥18 років) з індексом маси тіла (ІМТ) 27 кг/м⊃2; або вище та з глікованим гемоглобіном (HbA₁c) 7–10% були випадковим чином призначені для отримання один раз на тиждень підшкірної ін’єкції тирзепатиду (10 мг або 15 мг) або плацебо протягом 72 тижнів. Результати показали, що на 72-му тижні відсоток втрати ваги в групах тирзепатиду 10 мг і 15 мг становив -12,8% і -14,7% відповідно, тоді як у групі плацебо -3,2%. Розрахункова різниця в лікуванні тирзепатидом 10 мг і 15 мг порівняно з плацебо становила -9,6 відсоткових пунктів і -11,6 відсоткових пунктів відповідно, обидва з яких були статистично значущими (p <0,0001). Крім того, більше пацієнтів, які отримували тирзепатид, досягли порогу втрати ваги на 5% або більше (79–83% проти 32%) [5] (Garvey WT, 2023). У дослідженні «SURMOUNT-2» початкова середня вага становила 100,7 кг, ІМТ становив 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c становив 8,02%. Після 72 тижнів лікування тирзепатид не тільки значно знизив вагу, але й відіграв позитивну роль у контролі рівня глюкози в крові [5].
Поліпшення впливу на невропатію, пов'язану з метаболізмом:
Деякі дослідження вказують на те, що агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP1-RAs) можуть знизити ризик деменції у пацієнтів із метаболізмом типу 2 шляхом покращення пам’яті, навчання та подолання когнітивних порушень. Як подвійний глюкозозалежний агоніст поліпептидного рецептора інсуліну (GIP-RA)/GLP-1RA, тирзепатид вивчався на предмет його впливу на маркери росту нейронів (CREB і BDNF), апоптозу (співвідношення BAX/Bcl2), диференціації (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і резистентності до інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1). у клітинній лінії нейробластоми (SHSY5Y). Результати вперше підкреслили роль тирзепатиду в активації шляху pAkt/CREB/BDNF і низхідних сигнальних каскадів, а також його ефективність у нейропротекції. Було також показано, що тирзепатид може протидіяти ефектам, пов’язаним з гіперглікемією та інсулінорезистентністю на рівні нейронів. Таким чином, тирзепатид може покращити нейродегенерацію, спричинену гіперглікемією, і подолати резистентність нейронів до інсуліну, надаючи нове уявлення про покращення невропатії, пов’язаної з метаболізмом [6] .
Прогрес досліджень у лікуванні метаболічного діабету 2 типу:
Деякі дослідження вказують на те, що тирзепатид, як новий тип гіпоглікемічного препарату, став першим подвійним агоністом GIP/GLP-1R, схваленим для лікування метаболізму в Сполучених Штатах. Численні масштабні клінічні випробування підтвердили його значний ефект зниження рівня глюкози в крові та зниження ваги, а також є докази того, що він також має великий потенціал для захисту серцево-судинної системи. Крім того, концепція синтетичних пептидів відкрила для Тирзепатиду багато невідомих можливостей. Триваючі випробування (NCT04166773) і докази свідчать про те, що це перспективний препарат для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), ниркової та нейропротекції тощо [7].
Довгостроковий вплив Тірзепатиду на здоров’я серцево-судинної системи:
Тирзепатид може знизити ризик серцево-судинних захворювань, сприяючи зниженню ваги. Дослідження вивчало вплив тирзепатиду на ожиріння та серцево-судинні захворювання у дорослих американців [8]. . Дослідження показало, що серед дорослих американців, які мали право на лікування тирзепатидом, після лікування 15 мг тирзепатиду, за оцінками, 70,6% і 56,7% дорослих мали втрату ваги на ≥15% і ≥20%, відповідно, що означало, що кількість людей із ожирінням зменшилася на 58,8%. У людей без серцево-судинних захворювань розрахунковий 10-річний ризик серцево-судинних захворювань знизився з 10,1% до лікування до 7,7% після лікування, що відображає абсолютне зниження ризику на 2,4% і зниження відносного ризику на 23,6%, що означає, що 2 мільйонам випадків серцево-судинних захворювань можна запобігти протягом 10 років.
Підсумовуючи, тирзепатид є новим подвійним агоністом рецепторів GIP і GLP-1 і має велике значення для лікування метаболічного діабету 2 типу та ожиріння. Він може більш ефективно сприяти секреції інсуліну, пригнічувати секрецію глюкагону, точно регулювати рівень глюкози в крові, зменшувати ризик ускладнень, покращувати функцію β-клітин підшлункової залози та затримувати прогресування метаболізму. Він також має захисну дію на серцево-судинну систему. У лікуванні ожиріння він може ефективно зменшити споживання їжі, знизити апетит, підвищити насичення, допомогти пацієнтам із ожирінням схуднути та зменшити ризик ускладнень, пов’язаних із ожирінням. Це також може покращити резистентність до інсуліну та ліпідний обмін. Крім того, він демонструє потенціал у лікуванні захворювань, пов’язаних з метаболічними порушеннями, таких як неалкогольний стеатогепатит, синдром апное уві сні та серцева недостатність, і може одночасно покращувати численні метаболічні показники, забезпечуючи більш комплексний план лікування. Його метод введення один раз на тиждень є зручним у використанні та може покращити дотримання пацієнтами режиму лікування. Ефективно контролюючи рівень глюкози в крові та вагу, а також зменшуючи ризик ускладнень, можна значно покращити фізичний стан пацієнтів, підвищити їх здатність до повсякденної активності та якість життя, підвищити їхню впевненість у контролі захворювання, зняти психологічний тягар та покращити їхню соціальну адаптацію.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Доктор Вільям Т. Гарві є видатним ученим і дослідником, який працює в багатьох престижних установах, включаючи Університет Алабами в Бірмінгемі, Університет Астона та Медичний центр у справах ветеранів Бірмінгема. Його освіта та професійний досвід охоплюють широкий спектр дисциплін у медичній та науковій сферах. Доктор Гарві зробив значний внесок у галузі ендокринології та обміну речовин, харчування та дієтології, біохімії та молекулярної біології, а також загальної та внутрішньої медицини, з особливим акцентом на серцево-судинну систему та кардіологію. Його робота отримала широке визнання та пошану, зокрема, він був названий високоцитованим дослідником у категорії «Міжгалузеві» як у 2023, так і в 2024 роках, що відображає значний вплив і вплив його досліджень на ширшу наукову спільноту.
Дослідницькі інтереси та досвід доктора Гарві поширюються на різні аспекти метаболічних захворювань та їх лікування. Він брав активну участь у вивченні метаболізму, ожиріння та пов’язаних з ними ускладнень, прагнучи розкрити нові терапевтичні стратегії та покращити результати лікування пацієнтів. Його робота охоплює фундаментальні наукові дослідження, клінічні випробування та трансляційні дослідження, подолаючи розрив між лабораторними результатами та реальними медичними застосуваннями. Завдяки своїм обширним дослідженням доктор Гарві зробив внесок у глибше розуміння основних механізмів метаболічних розладів і допоміг сформувати клінічні рекомендації та протоколи лікування в галузі ендокринології та метаболізму. Доктор Вільям Т. Гарві вказано в посиланні на цитування [5].
