|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra tirzepatidu
Zdroj: PubChem |
poradie: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulový 48: 68 Molekulová hmotnosť: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymá: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výskum tirzepatidu
Aké je pozadie výskumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetické polypeptidové liečivo a jeho vývoj vychádza z hlbokého pochopenia obmedzení existujúcich agonistov GLP-1 receptora pri liečbe 2. typu metabolizmu a obezity. Hoci agonisty receptora GLP-1 už preukázali vynikajúci výkon pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, vedci zistili, že hoci aktivujú receptor GLP-1, ich aktivačný účinok na receptor GIP je pomerne slabý, čo do určitej miery obmedzuje terapeutický účinok liekov. Preto sa výskumný a vývojový tím zaviazal vyvinúť nový typ lieku, ktorý dokáže súčasne aktivovať GIPR aj GLP-1R v nádeji, že dosiahne komplexnejšiu a účinnejšiu kontrolu glukózy v krvi a reguláciu hmotnosti [1] .
Počas procesu výskumu a vývoja Tirzepatidu vedci vykonali veľké množstvo základného výskumu a klinických skúšok. Po prvé, v štádiu predklinického výskumu boli farmakodynamické vlastnosti Tirzepatidu dôkladne vyhodnotené prostredníctvom pokusov na zvieratách a overený bol jeho potenciál pri kontrole glukózy v krvi a strate hmotnosti. Výsledky ukázali, že tirzepatid môže významne znížiť hladinu glukózy v krvi na zvieracích modeloch a tiež dobre funguje pri regulácii hmotnosti. Tieto pozitívne zistenia položili pevný základ pre následné klinické štúdie.
Následne Tirzepatid vstúpil do štádia klinického skúšania, vrátane skúšania fázy I, II a III. Vo fáze I skúšania sa hodnotila hlavne bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetické charakteristiky lieku a výsledky ukázali, že tirzepatid má dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Štúdia fázy II ďalej skúmala účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok Tirzepatidu u pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu a predbežne určila rozsah jeho účinných dávok. Najdôležitejšie klinické štúdie fázy III, ako napríklad séria štúdií SURPASS, zahŕňali veľký počet pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu. Výsledky ukázali, že Tirzepatid bol výrazne lepší ako existujúce agonisty receptora GLP-1, ako je semaglutid, pri znižovaní hladiny glukózy v krvi a hmotnosti. Tento prelomový výsledok poskytol silnú dôkaznú podporu pre marketingovú aplikáciu Tirzepatidu [1].
Tirzepatid je polypeptid zložený z 39 aminokyselín, v ktorých boli jednotlivé aminokyseliny štrukturálne modifikované, aby sa zlepšila jeho stabilita a účinnosť. Tento jedinečný štrukturálny dizajn umožňuje Tirzepatidu integrovať účinky dvoch inkretínových hormónov, GIP a GLP-1, do jednej molekuly a aktivovať hormonálne receptory zapojené do kontroly glukózy v krvi prostredníctvom duálneho mechanizmu účinku. Konkrétne môže Tirzepatid pôsobiť na pankreas aj centrálny nervový systém. Na jednej strane podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu, čím účinne znižuje hladinu glukózy v krvi; na druhej strane oddialením vyprázdňovania žalúdka a zvýšením sýtosti znižuje chuť do jedla a príjem potravy a tým dosahuje reguláciu hmotnosti. Tento duálny mechanizmus účinku dáva Tirzepatidu jedinečné výhody pri liečbe 2. typu metabolizmu a obezity, čím pacientom poskytuje komplexnejšiu možnosť liečby [1]..
Aký je mechanizmus účinku tirzepatidu?
Tirzepatid znižuje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, ktoré spolupracujú, a to takto: Aktivácia receptora GLP-1: Tirzepatid sa viaže na receptor GLP-1 na β bunkách pankreasu, čím napodobňuje účinok prirodzeného GLP-1. GLP-1 je hormón produkovaný v čreve a je rozhodujúci pre udržanie glukózovej homeostázy 2. Môže podporovať syntézu inzulínu, sekréciu inzulínu a snímanie glukózy a znižovať sekréciu glukagónu na podporu sýtosti a inhibíciu chuti do jedla 2.
Táto aktivácia môže podporiť sekréciu inzulínu. Inzulín je hlavný hormón znižujúci hladinu glukózy v krvi v tele, ktorý môže zvýšiť príjem a využitie glukózy bunkami, čím sa zníži hladina glukózy v krvi. U pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu je sekrécia inzulínu nedostatočná alebo je znížená citlivosť buniek na inzulín, čo vedie k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi. Tirzepatid zvyšuje sekréciu inzulínu aktiváciou receptora GLP-1, čo pomáha zlepšiť kontrolu glukózy v krvi. Súčasne môže aktivácia GLP-1 receptora inhibovať aj uvoľňovanie glukagónu. Glukagón zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu v stave nalačno, čím zvyšuje produkciu glukózy v krvi. Inhibíciou účinku glukagónu Tirzepatid ďalej znižuje zdroj glukózy v krvi, čo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi [2] (Anonym, 2023).
Aktivácia GIP receptora: Tirzepatid pôsobí súčasne na GIP receptor. Po aktivácii môže zvýšiť citlivosť a sekréciu inzulínu. GIP receptor je prítomný hlavne v tkanivách, ako sú pankreatické β bunky. Po aktivácii sa prostredníctvom vedenia intracelulárnej signálnej dráhy zvyšuje sekrécia inzulínu a zlepšuje sa odozva buniek na inzulín, čím sa účinnejšie znižuje hladina glukózy v krvi 2. Tirzepatid je prvý analóg duálneho glukagónu podobného peptidu-1 a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), schválený na liečbu dospelých pacientov s diabetom typu 2 ako syntetická diéta a metabolizmus 2. typu. štruktúra založená na sekvencii GIP, zložená z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekréciu inzulínu, znižuje uvoľňovanie glukagónu v závislosti od glukózy, znižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jedle, podporuje sýtosť, znižuje hmotnosť a oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka 2.
Tento duálny agonistický účinok spôsobuje, že tirzepatid je účinnejší pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii uvoľňovania glukagónu ako u jednoduchých agonistov GLP-1 receptora [2].
Oddialenie vyprázdňovania žalúdka a zvýšenie sýtosti: Tirzepatid môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku, spomaliť rýchlosť vstrebávania živín, a tak sa vyhnúť prudkému zvýšeniu postprandiálnej hladiny glukózy v krvi. V predklinických a klinických štúdiách je účinok Tirzepatidu na vyprázdňovanie žalúdka porovnateľný s účinkom agonistov GLP-1 receptora. U obéznych myší vyvolaných diétou je stupeň oneskoreného vyprázdňovania žalúdka tirzepatidom podobný ako u semaglutidu, ale tieto akútne inhibičné účinky vymiznú po 2 týždňoch liečby. U účastníkov s metabolizmom 2. typu a bez neho tirzepatid raz týždenne (≥5 a ≥4,5 mg) oddialil vyprázdňovanie žalúdka po jednorazovej dávke. U zdravých účastníkov bol tento účinok oslabený po viacnásobných dávkach Tirzepatidu alebo dulaglutidu [3]. .
Zároveň môže pôsobiť aj na centrálny nervový systém, zvyšuje pocit sýtosti, znižuje chuť do jedla a príjem potravy. Kontrolou príjmu diéty nepriamo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi, obzvlášť vhodný pri probléme s obezitou často sprevádzaný pacientmi s metabolizmom mellitus 2. typu a pomáha zlepšovať inzulínovú rezistenciu a celkový metabolický stav [2].
Zlepšenie citlivosti na inzulín a metabolizmus lipidov: Zistilo sa, že tirzepatid zvyšuje hladinu adiponektínu, čo je adipocytokín súvisiaci s citlivosťou na inzulín. Zvýšenie hladiny adiponektínu pomáha zlepšiť citlivosť na inzulín, čím sú bunky citlivejšie na inzulín, a tým efektívnejšie vychytávať a využívať glukózu, čím sa znižuje hladina glukózy v krvi [2].
Okrem toho môže Tirzepatid zlepšiť aj lipidový profil a má potenciálny ochranný účinok na kardiovaskulárne zdravie. Ukázalo sa, že tirzepatid je schopný zlepšiť krvný tlak, znížiť cholesterol a triglyceridy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) [4] .To ďalej podporuje jeho komplexné výhody pri manažmente glukózy v krvi.
Súvisiaci výskum
Účinnosť na reguláciu hmotnosti u pacientov s obezitou a metabolizmom mellitus 2. typu:
Viaceré klinické štúdie potvrdili významné účinky na zníženie hmotnosti: V štúdii s názvom 'SURMOUNT-2' bola táto štúdia fázou 3, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v siedmich krajinách. Dospelí (vo veku ≥18 rokov) s indexom telesnej hmotnosti (BMI) 27 kg/m² alebo vyšší a glykovaný hemoglobín (HbA₁c) 7 - 10 % boli náhodne pridelení tak, aby dostávali raz týždenne subkutánnu injekciu Tirzepatidu (10 mg alebo 15 mg) alebo placeba počas 72 týždňov. Výsledky ukázali, že v 72. týždni bolo percento úbytku hmotnosti v skupine s Tirzepatidom 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, zatiaľ čo v skupine s placebom bolo -3,2 %. Odhadované rozdiely v liečbe Tirzepatidom 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom boli -9,6 percentuálnych bodov a -11,6 percentuálnych bodov, pričom obe boli štatisticky významné (p＜0,0001). Okrem toho viac pacientov liečených Tirzepatidom dosiahlo prah úbytku hmotnosti 5 % alebo viac (79 – 83 % oproti 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). V štúdii 'SURMOUNT-2' bola základná priemerná hmotnosť 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týždňoch liečby Tirzepatid nielenže významne znížil hmotnosť, ale zohral aj pozitívnu úlohu pri kontrole hladiny glukózy v krvi [5]..
Zlepšenie účinku na neuropatiu súvisiacu s metabolizmom:
Niektoré štúdie poukázali na to, že agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) môžu znížiť riziko demencie u pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu zlepšením pamäti, učenia a prekonaním kognitívnej poruchy. Ako duálny agonista inzulínového polypeptidového receptora závislého na glukóze (GIP-RA)/GLP-1RA sa Tirzepatid skúmal z hľadiska jeho účinkov na markery rastu neurónov (CREB a BDNF), apoptózu (pomer BAX/Bcl2), diferenciáciu (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a neuroblastovú rezistenciu na inzulín (GLUT1, GLUT3oma4 a bunkovú líniu SGLUT3oma4, (SHSY5Y). Výsledky po prvýkrát zdôraznili úlohu tirzepatidu pri aktivácii dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálnych kaskád, ako aj jeho účinnosť pri neuroprotekcii. Ukázalo sa tiež, že tirzepatid môže pôsobiť proti účinkom súvisiacim s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou na úrovni neurónov. Preto môže Tirzepatid zlepšiť neurodegeneráciu spôsobenú hyperglykémiou a prekonať neuronálnu inzulínovú rezistenciu, čo poskytuje nové poznatky o zlepšení neuropatie súvisiacej s metabolizmom [6]. .
Pokrok vo výskume v liečbe metabolizmu 2. typu:
Niektoré štúdie poukázali na to, že Tirzepatid, ako nový typ hypoglykemického liečiva, sa stal prvým duálnym GIP/GLP-1R agonistom schváleným na liečbu metabolizmu v USA. V mnohých rozsiahlych klinických štúdiách sa potvrdilo, že má významné účinky na zníženie hladiny glukózy v krvi a zníženie hmotnosti a existujú dôkazy, že má veľký potenciál aj v kardiovaskulárnej ochrane. Okrem toho koncept syntetických peptidov otvoril pre Tirzepatid mnoho neznámych možností. Prebiehajúce štúdie (NCT04166773) a dôkazy naznačujú, že sa javí ako sľubný liek v oblasti nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD), renálnej a neuroprotekcie atď. [7].
Dlhodobé účinky T irzepatidu na kardiovaskulárne zdravie:
Tirzepatid môže znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení podporou chudnutia. Štúdia skúmala vplyv Tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulárne ochorenia u dospelých Američanov [8] . Štúdia zistila, že medzi dospelými Američanmi vhodnými na liečbu Tirzepatidom sa po liečbe 15 mg Tirzepatidu odhaduje, že 70,6 % a 56,7 % dospelých malo úbytok hmotnosti ≥ 15 % a ≥ 20 % ľudí, čo znamená, že počet obéznych sa znížil o 58,8 %. U ľudí bez kardiovaskulárnych ochorení sa odhadované 10-ročné riziko kardiovaskulárnych ochorení znížilo z 10,1 % pred liečbou na 7,7 % po liečbe, čo odráža absolútne zníženie rizika o 2,4 % a zníženie relatívneho rizika o 23,6 %, čo znamená, že v priebehu 10 rokov možno predísť 2 miliónom kardiovaskulárnych ochorení.
Záverom možno povedať, že Tirzepatid je nový duálny agonista receptorov GIP a GLP-1 a má veľký význam pri liečbe metabolizmu 2. typu a obezity. Dokáže efektívnejšie podporovať sekréciu inzulínu, inhibovať sekréciu glukagónu, presne regulovať glykémiu, znižovať riziko komplikácií, zlepšovať funkciu β buniek pankreasu a oddialiť progresiu metabolizmu. Má tiež ochranný účinok na kardiovaskulárny systém. Pri liečbe obezity môže účinne znížiť príjem potravy, znížiť chuť do jedla, zvýšiť pocit sýtosti, pomôcť obéznym pacientom schudnúť a znížiť riziko komplikácií súvisiacich s obezitou. Môže tiež zlepšiť inzulínovú rezistenciu a metabolizmus lipidov. Okrem toho vykazuje potenciál pri liečbe ochorení súvisiacich s metabolickými abnormalitami, ako je nealkoholická steatohepatitída, syndróm spánkového apnoe a srdcové zlyhanie, a môže súčasne zlepšiť viaceré metabolické ukazovatele, čím poskytuje komplexnejší plán liečby. Jeho injekčný spôsob podávania raz týždenne je vhodný na použitie a môže zlepšiť komplianciu pacientov s liečbou. Účinnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a hmotnosti a znížením rizika komplikácií možno výrazne zlepšiť fyzický stav pacientov, zvýšiť ich schopnosť dennej aktivity a kvalitu života, zvýšiť ich dôveru v kontrolu choroby, zmierniť psychickú záťaž a zlepšiť ich sociálnu adaptabilitu.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je uznávaný učenec a výskumník pridružený k mnohým prestížnym inštitúciám, vrátane University of Alabama v Birminghame, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemie a profesionálne skúsenosti pokrývajú širokú škálu disciplín v rámci medicíny a vedy. Dr. Garvey významne prispel k oblastiam endokrinológie a metabolizmu, výživy a dietetiky, biochémie a molekulárnej biológie, ako aj všeobecnej a internej medicíny s osobitným zameraním na kardiovaskulárny systém a kardiológiu. Jeho práca bola široko uznávaná a ocenená, najmä bola vymenovaná za vysoko citovaného výskumníka v kategórii Cross-Field pre roky 2023 aj 2024, čo odráža podstatný vplyv a vplyv jeho výskumu na širšiu vedeckú komunitu.
Výskumné záujmy a odborné znalosti Dr. Garveyho siahajú do rôznych aspektov metabolických chorôb a ich manažmentu. Aktívne sa podieľal na štúdiu metabolizmu metabolizmu, obezity a s nimi spojených komplikácií s cieľom odhaliť nové terapeutické stratégie a zlepšiť výsledky pacientov. Jeho práca zahŕňa základný vedecký výskum, klinické skúšky a translačné štúdie, čím premosťuje priepasť medzi laboratórnymi nálezmi a skutočnými medicínskymi aplikáciami. Prostredníctvom svojho rozsiahleho výskumu Dr. Garvey prispel k hlbšiemu pochopeniu základných mechanizmov metabolických porúch a pomohol vytvoriť klinické usmernenia a liečebné protokoly v oblasti endokrinológie a metabolizmu. Dr. William T. Garvey je uvedený v odkaze na citáciu [5].
