|
1kits（10 vials）
| Dami: | |
|---|---|
▎ Istraktura ng Tirzepatide
Pinagmulan: PubChem |
Pagkakasunod-sunod: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molecular Formula: C 225H 348N 48O68 Molekular na Bigat: 4813 g/mol Numero ng CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Mga kasingkahulugan: Zepbound; Mountjaro |
▎ Pananaliksik sa Tirzepatide
Ano ang background ng pananaliksik ng Tirzepatide?
Ang Tirzepatide ay isang sintetikong polypeptide na gamot, at ang pag-unlad nito ay nagmumula sa malalim na pag-unawa sa mga limitasyon ng mga umiiral na GLP-1 receptor agonists sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus at labis na katabaan. Kahit na ang GLP-1 receptor agonists ay nagpakita na ng mahusay na pagganap sa blood glucose control at pagbaba ng timbang, natuklasan ng mga siyentipiko na habang ina-activate nila ang GLP-1 receptor, ang kanilang activation effect sa GIP receptor ay medyo mahina, na sa isang tiyak na lawak ay nililimitahan ang therapeutic effect ng mga gamot. Samakatuwid, ang pangkat ng pananaliksik at pag-unlad ay nakatuon sa pagbuo ng isang bagong uri ng gamot na maaaring i-activate ang parehong GIPR at GLP-1R nang sabay-sabay, sa pag-asa na makamit ang mas komprehensibo at epektibong kontrol ng glucose sa dugo at pamamahala ng timbang [1] .
Sa panahon ng proseso ng pananaliksik at pagpapaunlad ng Tirzepatide, ang mga siyentipiko ay nagsagawa ng isang malaking bilang ng mga pangunahing pananaliksik at mga klinikal na pagsubok. Una sa lahat, sa yugto ng preclinical na pananaliksik, ang mga pharmacodynamic na katangian ng Tirzepatide ay malalim na nasuri sa pamamagitan ng mga eksperimento ng hayop, at ang potensyal nito sa pagkontrol ng glucose sa dugo at pagbaba ng timbang ay napatunayan. Ang mga resulta ay nagpakita na ang Tirzepatide ay maaaring makabuluhang bawasan ang antas ng glucose sa dugo sa mga modelo ng hayop at mahusay din ang pagganap sa pamamahala ng timbang. Ang mga positibong natuklasang ito ay naglatag ng matatag na pundasyon para sa mga kasunod na klinikal na pagsubok.
Kasunod nito, pumasok si Tirzepatide sa yugto ng klinikal na pagsubok, kabilang ang mga pagsubok sa yugto I, II, at III. Sa pagsubok sa yugto I, ang kaligtasan, kakayahang mapagparaya, at mga pharmacokinetic na katangian ng gamot ay pangunahing nasuri, at ang mga resulta ay nagpakita na ang Tirzepatide ay may mahusay na kaligtasan at pagpapaubaya. Ang pagsubok sa phase II ay higit pang ginalugad ang bisa at kaligtasan ng iba't ibang mga dosis ng Tirzepatide sa mga pasyente na may type 2 metabolismo, at paunang tinutukoy ang epektibong hanay ng dosis nito. Ang pinakamahalagang yugto ng III na mga klinikal na pagsubok, tulad ng SURPASS na serye ng mga pag-aaral, ay sumasaklaw sa isang malaking bilang ng mga pasyente na may type 2 metabolismo. Ang mga resulta ay nagpakita na ang Tirzepatide ay higit na nakahihigit sa mga umiiral na GLP-1 receptor agonists, tulad ng semaglutide, sa pagbabawas ng glucose sa dugo at timbang. Ang resulta ng tagumpay na ito ay nagbigay ng matibay na ebidensyang suporta para sa aplikasyon sa marketing ng Tirzepatide [1].
Ang Tirzepatide ay isang polypeptide na binubuo ng 39 amino acid, kung saan ang mga indibidwal na amino acid ay binago sa istruktura upang mapabuti ang katatagan at bisa nito. Ang natatanging structural design na ito ay nagbibigay-daan sa Tirzepatide na isama ang mga epekto ng dalawang incretin hormones, GIP at GLP-1, sa iisang molekula, at i-activate ang mga hormone receptors na kasangkot sa blood glucose control sa pamamagitan ng dual mechanism of action. Sa partikular, ang Tirzepatide ay maaaring kumilos sa parehong pancreas at sa central nervous system. Sa isang banda, itinataguyod nito ang pagtatago ng insulin at pinipigilan ang paglabas ng glucagon, sa gayon ay epektibong binabawasan ang glucose sa dugo; sa kabilang banda, sa pamamagitan ng pagkaantala sa pag-alis ng tiyan at pagtaas ng pagkabusog, binabawasan nito ang gana at pagkain, at sa gayon ay nakakamit ang pamamahala ng timbang. Ang dalawahang mekanismo ng pagkilos na ito ay nagbibigay sa Tirzepatide ng mga natatanging pakinabang sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus at labis na katabaan, na nagbibigay sa mga pasyente ng mas malawak na opsyon sa paggamot [1].
Ano ang mekanismo ng pagkilos ng Tirzepatide?
Ang Tirzepatide ay nagpapababa ng glucose sa dugo sa pamamagitan ng maraming mekanismo na nagtutulungan, tulad ng sumusunod: Pag-activate ng GLP-1 receptor: Ang Tirzepatide ay nagbubuklod sa GLP-1 na receptor sa pancreatic β cells, na ginagaya ang epekto ng natural na GLP-1. Ang GLP-1 ay isang hormone na ginawa sa bituka at napakahalaga para sa pagpapanatili ng glucose homeostasis 2. Maaari itong magsulong ng insulin synthesis, insulin secretion, at glucose sensing, at bawasan ang pagtatago ng glucagon upang i-promote ang pagkabusog at pagbawalan ang gana 2.
Ang pag-activate na ito ay maaaring magsulong ng pagtatago ng insulin. Ang insulin ay ang pangunahing hormone na nagpapababa ng glucose sa dugo sa katawan, na maaaring tumaas ang pag-aalsa at paggamit ng glucose sa pamamagitan ng mga selula, sa gayon ay binabawasan ang mga antas ng glucose sa dugo. Sa mga pasyente na may type 2 na metabolismo mellitus, ang pagtatago ng insulin ay hindi sapat o ang sensitivity ng mga selula sa insulin ay nabawasan, na humahantong sa pagtaas ng glucose sa dugo. Pinapataas ng Tirzepatide ang pagtatago ng insulin sa pamamagitan ng pag-activate ng GLP-1 receptor, na tumutulong upang mapabuti ang kontrol ng glucose sa dugo. Kasabay nito, ang pag-activate ng receptor ng GLP-1 ay maaari ring pigilan ang pagpapakawala ng glucagon. Karaniwang itinataguyod ng glucagon ang glycogenolysis at gluconeogenesis sa estado ng pag-aayuno, na nagpapataas ng produksyon ng glucose sa dugo. Sa pamamagitan ng pagpigil sa epekto ng glucagon, higit na binabawasan ng Tirzepatide ang pinagmumulan ng glucose sa dugo, na tumutulong upang makontrol ang glucose sa dugo [2] (Anonymous, 2023).
Pag-activate ng GIP receptor: Ang Tirzepatide ay kumikilos sa GIP receptor sa parehong oras. Pagkatapos ng pag-activate, maaari nitong mapahusay ang sensitivity at pagtatago ng insulin. Ang GIP receptor ay pangunahing naroroon sa mga tisyu tulad ng pancreatic β cells. Pagkatapos ng pag-activate, sa pamamagitan ng pagpapadaloy ng intracellular signaling pathway, ang pagtatago ng insulin ay nadaragdagan, at ang pagtugon ng mga selula sa insulin ay napabuti, at sa gayon ay mas epektibong binabawasan ang glucose sa dugo 2. Ang Tirzepatide ay ang first-in-class na dual glucagon-like peptide-1 at glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) analog na may uri ng pag-eehersisyo sa mga pasyenteng may sapat na gulang, na inaprubahan para sa paggamot ng mga pasyenteng may sapat na gulang na ad2. Ang Tirzepatide ay isang sintetikong istrukturang kemikal batay sa pagkakasunud-sunod ng GIP, na binubuo ng isang 39-amino acid peptide. Pinapataas nito ang pagtatago ng insulin, binabawasan ang paglabas ng glucagon sa paraang nakadepende sa glucose, pinabababa ang mga antas ng glucose sa dugo ng pag-aayuno at postprandial, nagtataguyod ng pagkabusog, nagpapababa ng timbang, at naantala ang pag-alis ng laman ng tiyan 2.
Ang dual receptor agonist effect na ito ay ginagawang mas epektibo ang Tirzepatide sa pagtataguyod ng pagtatago ng insulin at pag-iwas sa paglabas ng glucagon kaysa sa mga solong GLP-1 receptor agonist [2].
Pag-antala sa pag-alis ng o ukol sa sikmura at pagtaas ng pagkabusog: Maaaring maantala ng Tirzepatide ang pag-alis ng laman ng tiyan, pahabain ang oras ng paninirahan ng pagkain sa tiyan, pabagalin ang rate ng pagsipsip ng mga sustansya, at sa gayon ay maiwasan ang isang matalim na pagtaas sa postprandial blood glucose. Sa preclinical at clinical studies, ang epekto ng Tirzepatide sa gastric emptying ay maihahambing sa GLP-1 receptor agonists. Sa diet-induced obese mice, ang antas ng pagkaantala ng gastric na pag-alis ng Tirzepatide ay katulad ng sa semaglutide, ngunit ang mga talamak na epektong ito sa pagbabawal ay nawawala pagkatapos ng 2 linggo ng paggamot. Sa mga kalahok na may at walang type 2 metabolism mellitus, isang beses lingguhang Tirzepatide (≥5 at ≥4.5mg, ayon sa pagkakabanggit) ay naantala ang pag-alis ng tiyan pagkatapos ng isang solong dosis. Sa malusog na mga kalahok, ang epekto na ito ay pinahina pagkatapos ng maraming dosis ng Tirzepatide o dulaglutide [3] .
Kasabay nito, maaari rin itong kumilos sa gitnang sistema ng nerbiyos, dagdagan ang pagkabusog, at bawasan ang gana sa pagkain at paggamit ng pagkain. Sa pamamagitan ng pagkontrol sa paggamit ng diyeta, hindi direktang nakakatulong ito upang makontrol ang mga antas ng glucose sa dugo, lalo na angkop para sa problema sa labis na katabaan na kadalasang sinasamahan ng mga pasyente na may type 2 metabolismo, at tumutulong upang mapabuti ang insulin resistance at ang pangkalahatang katayuan ng metabolic [2].
Pagpapabuti ng sensitivity ng insulin at metabolismo ng lipid: Ang Tirzepatide ay natagpuan na nagpapataas ng antas ng adiponectin, na isang adipocytokine na nauugnay sa sensitivity ng insulin. Ang pagtaas sa antas ng adiponectin ay nakakatulong upang mapabuti ang sensitivity ng insulin, na ginagawang mas sensitibo ang mga selula sa insulin, at sa gayon ay mas epektibong kumukuha at gumagamit ng glucose, na binabawasan ang glucose sa dugo [2].
Bilang karagdagan, ang Tirzepatide ay maaari ring mapabuti ang profile ng lipid at may potensyal na proteksiyon na epekto sa kalusugan ng cardiovascular. Ang Tirzepatide ay napatunayang nakakapagpabuti ng presyon ng dugo, nagpapababa ng low-density lipoprotein (LDL) na kolesterol at triglycerides [4] .Ito ay higit pang sumusuporta sa mga komprehensibong benepisyo nito sa pamamahala ng glucose sa dugo.
Kaugnay na pananaliksik
Ang pagiging epektibo sa pamamahala ng timbang sa mga pasyente na may labis na katabaan at type 2 metabolismo:
Maraming klinikal na pag-aaral ang nagkumpirma ng makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang: Sa isang pag-aaral na pinangalanang 'SURMOUNT-2', ang pagsubok na ito ay isang phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled na pagsubok na isinagawa sa pitong bansa. Mga nasa hustong gulang (may edad ≥18 taong gulang) na may body mass index (BMI) na 27 kg/m² o mas mataas at isang glycated hemoglobin (HbA₁c) na 7 - 10% ay random na itinalaga upang makatanggap ng isang beses-lingguhang subcutaneous injection ng Tirzepatide (10mg o 15mg) o placebo sa loob ng 72 linggo. Ang mga resulta ay nagpakita na sa linggo 72, ang porsyento ng pagbaba ng timbang sa Tirzepatide 10mg at 15mg na grupo ay -12.8% at -14.7%, ayon sa pagkakabanggit, habang ang nasa placebo group ay -3.2%. Ang tinantyang mga pagkakaiba sa paggamot ng Tirzepatide 10mg at 15mg kumpara sa placebo ay -9.6 percentage points at -11.6 percentage points, ayon sa pagkakabanggit, na parehong makabuluhan sa istatistika (p＜0.0001). Bilang karagdagan, higit pang mga pasyente na ginagamot sa Tirzepatide ang umabot sa threshold ng pagbaba ng timbang na 5% o higit pa (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Sa pag-aaral ng 'SURMOUNT-2', ang average na timbang ng baseline ay 100.7 kg, ang BMI ay 36.1 kg/m², at ang HbA₁c ay 8.02%. Pagkatapos ng 72 linggo ng paggamot, ang Tirzepatide ay hindi lamang makabuluhang nabawasan ang timbang ngunit gumaganap din ng isang positibong papel sa pagkontrol ng glucose sa dugo [5].
Pagpapabuti ng epekto sa neuropathy na may kaugnayan sa metabolismo:
Itinuro ng ilang pag-aaral na ang glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP1-RAs) ay maaaring mabawasan ang panganib ng dementia sa mga pasyenteng may type 2 metabolism mellitus sa pamamagitan ng pagpapabuti ng memorya, pag-aaral, at pagtagumpayan ng cognitive impairment. Bilang isang dual glucose-dependent insulin polypeptide receptor agonist (GIP-RA)/GLP-1RA, pinag-aralan ang Tirzepatide para sa mga epekto nito sa mga marker ng neuronal growth (CREB at BDNF), apoptosis (BAX/Bcl2 ratio), pagkita ng kaibhan (pAkt, MAP2, GAP43, at AGBL4), at insulin resistance (GLUT3 at AGBL4) neuroblastoma cell line (SHSY5Y). Ang mga resulta sa unang pagkakataon ay binigyang diin ang papel ng Tirzepatide sa pag-activate ng pAkt/CREB/BDNF pathway at downstream signaling cascades, pati na rin ang pagiging epektibo nito sa neuroprotection. Ipinakita rin nito na ang Tirzepatide ay maaaring humadlang sa mga epekto na may kaugnayan sa hyperglycemia at insulin resistance sa antas ng neuronal. Samakatuwid, ang Tirzepatide ay maaaring mapabuti ang neurodegeneration na dulot ng hyperglycemia at pagtagumpayan ang neuronal insulin resistance, na nagbibigay ng mga bagong pananaw sa pagpapabuti ng neuropathy na nauugnay sa metabolismo [6] .
Pag-unlad ng pananaliksik sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus:
Itinuro ng ilang pag-aaral na ang Tirzepatide, bilang isang bagong uri ng hypoglycemic na gamot, ay naging unang dual GIP/GLP-1R agonist na naaprubahan para sa paggamot ng metabolismo sa Estados Unidos. Ito ay nakumpirma na may makabuluhang epekto sa pagpapababa ng glucose sa dugo at pagbaba ng timbang sa maramihang malalaking klinikal na pagsubok, at may katibayan na mayroon din itong malaking potensyal sa proteksyon ng cardiovascular. Bilang karagdagan, ang konsepto ng synthetic peptides ay nagbukas ng maraming hindi kilalang mga posibilidad para sa Tirzepatide. Ang mga patuloy na pagsubok (NCT04166773) at ebidensya ay nagmumungkahi na lumilitaw na ito ay isang promising na gamot sa larangan ng non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), renal at neuroprotection, atbp. [7].
Pangmatagalang epekto ng T irzepatide sa kalusugan ng cardiovascular:
Maaaring bawasan ng Tirzepatide ang panganib ng mga sakit sa cardiovascular sa pamamagitan ng pagtataguyod ng pagbaba ng timbang. Sinuri ng isang pag-aaral ang epekto ng Tirzepatide sa obesity at cardiovascular disease na mga kaganapan sa mga American adult [8] . Natuklasan ng pag-aaral na sa mga American adult na karapat-dapat para sa paggamot sa Tirzepatide, pagkatapos ng paggamot na may 15mg ng Tirzepatide, tinatantya na 70.6% at 56.7% ng mga nasa hustong gulang ay nagkaroon ng pagbaba ng timbang na ≥15% at ≥ na bilang ng mga tao, ayon sa pagkakabanggit. bumaba ng 58.8%. Sa mga taong walang cardiovascular disease, ang tinatayang 10-taong panganib ng cardiovascular disease ay bumaba mula 10.1% bago ang paggamot hanggang sa 7.7% pagkatapos ng paggamot, na nagpapakita ng ganap na pagbabawas ng panganib na 2.4% at isang relatibong pagbabawas ng panganib na 23.6%, na nangangahulugan na ang 2 milyong mga kaganapan sa cardiovascular disease ay maaaring mapigilan sa loob ng 10 taon.
Sa konklusyon, ang Tirzepatide ay isang nobelang dual agonist ng GIP at GLP-1 na mga receptor at may malaking kahalagahan sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus at labis na katabaan. Ito ay maaaring mas epektibong magsulong ng pagtatago ng insulin, pagbawalan ang pagtatago ng glucagon, tiyak na kontrolin ang glucose sa dugo, bawasan ang panganib ng mga komplikasyon, pagbutihin ang paggana ng pancreatic β cells, at antalahin ang pag-unlad ng metabolismo. Mayroon din itong proteksiyon na epekto sa cardiovascular system. Sa paggamot ng labis na katabaan, maaari itong epektibong bawasan ang paggamit ng pagkain, bawasan ang gana, dagdagan ang pagkabusog, tulungan ang mga pasyenteng napakataba na magbawas ng timbang, at mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon na nauugnay sa labis na katabaan. Maaari din nitong mapabuti ang insulin resistance at lipid metabolism. Bilang karagdagan, nagpapakita ito ng potensyal sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa metabolic abnormality tulad ng non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, at heart failure, at maaaring sabay na mapabuti ang maraming metabolic indicator, na nagbibigay ng mas kumpletong plano ng paggamot. Ang isang beses-lingguhang paraan ng pangangasiwa ng iniksyon nito ay maginhawang gamitin at maaaring mapabuti ang pagsunod sa paggamot ng mga pasyente. Sa pamamagitan ng epektibong pagkontrol sa glucose sa dugo at timbang at pagbabawas ng panganib ng mga komplikasyon, ang mga pisikal na kondisyon ng mga pasyente ay maaaring makabuluhang mapabuti, ang kanilang pang-araw-araw na kakayahan sa aktibidad at kalidad ng buhay ay maaaring mapahusay, ang kanilang kumpiyansa sa pagkontrol ng sakit ay maaaring tumaas, ang kanilang sikolohikal na pasanin ay maaaring mapawi, at ang kanilang panlipunang kakayahang umangkop ay maaaring mapabuti.
Tungkol sa May-akda
Ang mga nabanggit na materyales ay lahat ay sinaliksik, na-edit at pinagsama-sama ng Cocer Peptides.
May-akda ng Scientific Journal
Si Dr. William T. Garvey ay isang kilalang iskolar at mananaliksik na kaanib sa maraming prestihiyosong institusyon, kabilang ang University of Alabama sa Birmingham, Aston University, at ang Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ang kanyang akademikong background at propesyonal na karanasan ay sumasaklaw sa malawak na hanay ng mga disiplina sa loob ng medikal at siyentipikong larangan. Si Dr. Garvey ay gumawa ng makabuluhang kontribusyon sa mga larangan ng endocrinology at metabolismo, nutrisyon at dietetics, biochemistry at molecular biology, pati na rin ang general at internal medicine, na may partikular na pagtuon sa cardiovascular system at cardiology. Ang kanyang trabaho ay malawak na kinikilala at pinarangalan, lalo na ang pagiging Highly Cited Researcher sa Cross-Field na kategorya para sa parehong 2023 at 2024, na sumasalamin sa malaking epekto at impluwensya ng kanyang pananaliksik sa mas malawak na komunidad ng siyensya.
Ang mga interes at kadalubhasaan sa pananaliksik ni Dr. Garvey ay umaabot sa iba't ibang aspeto ng metabolic disease at ang kanilang pamamahala. Siya ay aktibong kasangkot sa pag-aaral ng metabolismo mellitus, labis na katabaan, at ang kanilang mga nauugnay na komplikasyon, na naglalayong alisan ng takip ang mga bagong diskarte sa therapeutic at mapabuti ang mga resulta ng pasyente. Ang kanyang trabaho ay sumasaklaw sa pangunahing siyentipikong pananaliksik, mga klinikal na pagsubok, at mga pag-aaral sa pagsasalin, na tumutulay sa agwat sa pagitan ng mga natuklasan sa laboratoryo at mga totoong aplikasyong medikal. Sa pamamagitan ng kanyang malawak na pananaliksik, si Dr. Garvey ay nag-ambag sa isang mas malalim na pag-unawa sa pinagbabatayan ng mga mekanismo ng metabolic disorder at nakatulong sa paghubog ng mga klinikal na alituntunin at mga protocol ng paggamot sa larangan ng endocrinology at metabolismo. Si Dr. William T. Garvey ay nakalista sa sanggunian ng pagsipi [5].
