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1 kits (10 flacons)
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▎ Structure Tirzépatide
Source : PubChem |
Séquence : Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formule moléculaire : C 225H 348N 48O68 Poids moléculaire : 4813 g/mol Numéro CAS : 2023788-19-2 CID PubChem : 163285897 Synonymes : Zepbound ; Mounjaro |
▎ Recherche sur le Tirzépatide
Quel est le contexte de recherche de Tirzépatide ?
Le tirzépatide est un médicament polypeptidique synthétique et son développement découle d'une compréhension approfondie des limites des agonistes des récepteurs GLP-1 existants dans le traitement du métabolisme sucré de type 2 et de l'obésité. Bien que les agonistes des récepteurs GLP-1 aient déjà montré d'excellentes performances en matière de contrôle de la glycémie et de perte de poids, les scientifiques ont découvert que même s'ils activent le récepteur GLP-1, leur effet d'activation sur le récepteur GIP est relativement faible, ce qui limite dans une certaine mesure l'effet thérapeutique des médicaments. Par conséquent, l’équipe de recherche et développement s’engage à développer un nouveau type de médicament capable d’activer simultanément le GIPR et le GLP-1R, dans l’espoir d’obtenir un contrôle de la glycémie et une gestion du poids plus complets et plus efficaces . .
Au cours du processus de recherche et développement de Tirzepatide, les scientifiques ont mené un grand nombre de recherches fondamentales et d’essais cliniques. Tout d'abord, au stade de la recherche préclinique, les caractéristiques pharmacodynamiques du Tirzepatide ont été évaluées en profondeur par des expérimentations animales, et son potentiel dans le contrôle de la glycémie et la perte de poids a été vérifié. Les résultats ont montré que le Tirzépatide pouvait réduire considérablement la glycémie dans des modèles animaux et qu'il était également efficace dans la gestion du poids. Ces résultats positifs ont posé une base solide pour les essais cliniques ultérieurs.
Par la suite, le Tirzepatide est entré dans la phase d’essai clinique, comprenant des essais de phase I, II et III. Dans l'essai de phase I, l'innocuité, la tolérabilité et les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament ont été principalement évaluées, et les résultats ont montré que le Tirzépatide présentait une bonne innocuité et une bonne tolérabilité. L'essai de phase II a exploré plus en détail l'efficacité et l'innocuité de différentes doses de Tirzepatide chez les patients présentant un métabolisme sucré de type 2 et a déterminé de manière préliminaire sa plage de doses efficaces. Les essais cliniques de phase III les plus cruciaux, tels que la série d'études SURPASS, ont porté sur un grand nombre de patients présentant un métabolisme sucré de type 2. Les résultats ont montré que le tirzépatide était significativement supérieur aux agonistes des récepteurs GLP-1 existants, tels que le sémaglutide, en termes de réduction de la glycémie et du poids. Ce résultat révolutionnaire a fourni des preuves solides pour l’application marketing du Tirzépatide [1].
Le tirzépatide est un polypeptide composé de 39 acides aminés, dans lesquels des acides aminés individuels ont été structurellement modifiés pour améliorer sa stabilité et son efficacité. Cette conception structurelle unique permet au Tirzepatide d'intégrer les effets de deux hormones incrétines, le GIP et le GLP-1, dans une seule molécule, et d'activer les récepteurs hormonaux impliqués dans le contrôle de la glycémie grâce à un double mécanisme d'action. Plus précisément, le Tirzépatide peut agir à la fois sur le pancréas et sur le système nerveux central. D'une part, il favorise la sécrétion d'insuline et inhibe la libération de glucagon, réduisant ainsi efficacement la glycémie ; d'autre part, en retardant la vidange gastrique et en augmentant la satiété, il réduit l'appétit et la prise alimentaire, et permet ainsi de contrôler le poids. Ce double mécanisme d'action confère au Tirzépatide des avantages uniques dans le traitement du métabolisme sucré de type 2 et de l'obésité, offrant ainsi aux patients une option thérapeutique plus complète [1].
Quel est le mécanisme d’action du Tirzépatide ?
Le tirzépatide abaisse la glycémie grâce à de multiples mécanismes agissant ensemble, comme suit : Activation du récepteur GLP-1 : le tirzépatide se lie au récepteur GLP-1 sur les cellules β pancréatiques, imitant l'effet du GLP-1 naturel. Le GLP-1 est une hormone produite dans l'intestin et est cruciale pour maintenir l'homéostasie du glucose 2. Il peut favoriser la synthèse de l'insuline, la sécrétion d'insuline et la détection du glucose, et réduire la sécrétion de glucagon pour favoriser la satiété et inhiber l'appétit 2.
Cette activation peut favoriser la sécrétion d'insuline. L'insuline est la principale hormone hypoglycémiante de l'organisme, qui peut augmenter l'absorption et l'utilisation du glucose par les cellules, réduisant ainsi la glycémie. Chez les patients présentant un métabolisme sucré de type 2, la sécrétion d'insuline est insuffisante ou la sensibilité des cellules à l'insuline est réduite, entraînant une augmentation de la glycémie. Le tirzépatide augmente la sécrétion d'insuline en activant le récepteur GLP-1, ce qui contribue à améliorer le contrôle de la glycémie. Dans le même temps, l’activation du récepteur GLP-1 peut également inhiber la libération de glucagon. Le glucagon favorise généralement la glycogénolyse et la gluconéogenèse à jeun, augmentant ainsi la production de glucose dans le sang. En inhibant l'effet du glucagon, le Tirzépatide réduit encore la source de glucose sanguin, ce qui aide à contrôler la glycémie [2] (Anonyme, 2023).
Activation du récepteur GIP : Le tirzépatide agit simultanément sur le récepteur GIP. Après activation, il peut améliorer la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Le récepteur GIP est principalement présent dans les tissus tels que les cellules β pancréatiques. Après activation, grâce à la conduction de la voie de signalisation intracellulaire, la sécrétion d'insuline est augmentée et la réactivité des cellules à l'insuline est améliorée, réduisant ainsi plus efficacement la glycémie 2. Le tirzépatide est le premier analogue du peptide-1 de type glucagon et du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de métabolisme sucré de type 2 en complément du régime alimentaire et de l'exercice 2. Le tirzépatide est une structure chimique synthétique basée sur le Séquence GIP, composée d'un peptide de 39 acides aminés. Il augmente la sécrétion d'insuline, réduit la libération de glucagon de manière gluco-dépendante, abaisse la glycémie à jeun et postprandiale, favorise la satiété, réduit le poids et retarde la vidange gastrique 2.
Cet effet agoniste à double récepteur rend le Tirzépatide plus efficace pour favoriser la sécrétion d'insuline et inhiber la libération de glucagon que les agonistes uniques du récepteur GLP-1 [2].
Retarder la vidange gastrique et augmenter la satiété : le tirzépatide peut retarder la vidange gastrique, prolonger le temps de séjour des aliments dans l'estomac, ralentir le taux d'absorption des nutriments, et ainsi éviter une forte augmentation de la glycémie postprandiale. Dans les études précliniques et cliniques, l'effet du tirzépatide sur la vidange gastrique est comparable à celui des agonistes des récepteurs GLP-1. Chez les souris obèses induites par le régime alimentaire, le degré de retard de la vidange gastrique par le tirzépatide est similaire à celui du sémaglutide, mais ces effets inhibiteurs aigus disparaissent après 2 semaines de traitement. Chez les participants avec et sans métabolisme sucré de type 2, le tirzépatide une fois par semaine (≥5 et ≥4,5 mg, respectivement) a retardé la vidange gastrique après une dose unique. Chez les participants en bonne santé, cet effet a été atténué après des doses multiples de Tirzepatide ou de dulaglutide [3] .
En même temps, il peut également agir sur le système nerveux central, augmenter la satiété et réduire l’appétit et la prise alimentaire. En contrôlant l'apport alimentaire, il aide indirectement à contrôler la glycémie, particulièrement adapté au problème d'obésité souvent accompagné par les patients présentant un métabolisme sucré de type 2, et contribue à améliorer la résistance à l'insuline et l'état métabolique global [2].
Amélioration de la sensibilité à l'insuline et du métabolisme lipidique : il a été démontré que le tirzépatide augmente le taux d'adiponectine, qui est une adipocytokine liée à la sensibilité à l'insuline. Une augmentation du taux d'adiponectine contribue à améliorer la sensibilité à l'insuline, rendant les cellules plus sensibles à l'insuline, et donc à absorber et utiliser plus efficacement le glucose, réduisant ainsi la glycémie [2].
De plus, le Tirzépatide peut également améliorer le profil lipidique et a un effet protecteur potentiel sur la santé cardiovasculaire. Il a été prouvé que le tirzépatide est capable d'améliorer la tension artérielle, de réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides [4]. .Cela confirme en outre ses avantages complets dans la gestion de la glycémie.
Recherche connexe
Efficacité sur la gestion du poids chez les patients souffrant d'obésité et de métabolisme sucré de type 2 :
Plusieurs études cliniques ont confirmé des effets significatifs sur la perte de poids : dans une étude nommée « SURMOUNT-2 », cet essai était un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, mené dans sept pays. Adultes (âgés de ≥ 18 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) de 27 kg/m⊃2 ; ou plus et un taux d'hémoglobine glyquée (HbA₁c) de 7 à 10 % ont été assignés au hasard pour recevoir une injection sous-cutanée une fois par semaine de Tirzépatide (10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines. Les résultats ont montré qu'à la semaine 72, le pourcentage de perte de poids dans les groupes Tirzepatide 10 mg et 15 mg était respectivement de -12,8 % et -14,7 %, tandis que celui dans le groupe placebo était de -3,2 %. Les différences estimées entre le traitement par Tirzépatide 10 mg et 15 mg par rapport au placebo étaient respectivement de -9,6 points de pourcentage et -11,6 points de pourcentage, ces deux valeurs étant statistiquement significatives (p < 0,0001). De plus, davantage de patients traités par Tirzépatide ont atteint le seuil d'une perte de poids de 5 % ou plus (79 - 83 % contre 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). Dans l'étude « SURMOUNT-2 », le poids moyen de base était de 100,7 kg, l'IMC était de 36,1 kg/m⊃2 et l'HbA₁c était de 8,02 %. Après 72 semaines de traitement, le Tirzépatide a non seulement réduit de manière significative le poids, mais a également joué un rôle positif dans le contrôle de la glycémie [5]..
Effet d’amélioration sur la neuropathie liée au métabolisme :
Certaines études ont souligné que les agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP1-RA) peuvent réduire le risque de démence chez les patients présentant un métabolisme sucré de type 2 en améliorant la mémoire, l'apprentissage et en surmontant les troubles cognitifs. En tant qu'agoniste double des récepteurs polypeptidiques de l'insuline dépendant du glucose (GIP-RA)/GLP-1RA, le tirzépatide a été étudié pour ses effets sur les marqueurs de la croissance neuronale (CREB et BDNF), de l'apoptose (rapport BAX/Bcl2), de la différenciation (pAkt, MAP2, GAP43 et AGBL4) et de la résistance à l'insuline (GLUT1, GLUT4, GLUT3 et SORBS1) dans une lignée cellulaire de neuroblastome. (SHSY5Y). Les résultats ont souligné pour la première fois le rôle du Tirzepatide dans l'activation de la voie pAkt/CREB/BDNF et des cascades de signalisation en aval, ainsi que son efficacité en matière de neuroprotection. Elle a également montré que le Tirzépatide pouvait contrecarrer les effets liés à l'hyperglycémie et à la résistance à l'insuline au niveau neuronal. Par conséquent, le tirzépatide peut améliorer la neurodégénérescence causée par l'hyperglycémie et vaincre la résistance neuronale à l'insuline, fournissant ainsi de nouvelles informations sur l'amélioration de la neuropathie liée au métabolisme [6] .
Avancées de la recherche dans le traitement du métabolisme sucré de type 2 :
Certaines études ont souligné que le Tirzépatide, en tant que nouveau type de médicament hypoglycémiant, est devenu le premier agoniste double GIP/GLP-1R approuvé pour le traitement du métabolisme aux États-Unis. Il a été confirmé que ses effets significatifs sur la réduction de la glycémie et la perte de poids ont été confirmés dans plusieurs essais cliniques à grande échelle, et il existe des preuves qu'il a également un grand potentiel en matière de protection cardiovasculaire. De plus, le concept de peptides synthétiques a ouvert de nombreuses possibilités inconnues pour le Tirzepatide. Les essais en cours (NCT04166773) et les preuves suggèrent qu'il semble être un médicament prometteur dans les domaines de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), de la protection rénale et neurologique, etc. [7].
Effets à long terme du Tirzépatide sur la santé cardiovasculaire :
Le tirzépatide peut réduire le risque de maladies cardiovasculaires en favorisant la perte de poids. Une étude a examiné l'impact du Tirzepatide sur l'obésité et les maladies cardiovasculaires chez les adultes américains. [8] . L'étude a révélé que parmi les adultes américains éligibles au traitement par Tirzepatide, après un traitement avec 15 mg de Tirzepatide, il a été estimé que 70,6 % et 56,7 % des adultes avaient une perte de poids de ≥15 % et ≥20 %, respectivement, ce qui signifie que le nombre de personnes obèses a diminué de 58,8 %. Chez les personnes sans maladie cardiovasculaire, le risque estimé de maladie cardiovasculaire sur 10 ans est passé de 10,1 % avant le traitement à 7,7 % après le traitement, ce qui reflète une réduction du risque absolu de 2,4 % et une réduction du risque relatif de 23,6 %, ce qui signifie que 2 millions d'événements de maladie cardiovasculaire peuvent être évités en 10 ans.
En conclusion, le tirzépatide est un nouvel agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1 et revêt une grande importance dans le traitement du métabolisme sucré de type 2 et de l'obésité. Il peut favoriser plus efficacement la sécrétion d'insuline, inhiber la sécrétion de glucagon, réguler avec précision la glycémie, réduire le risque de complications, améliorer la fonction des cellules β pancréatiques et retarder la progression du métabolisme. Il a également un effet protecteur sur le système cardiovasculaire. Dans le traitement de l'obésité, il peut réduire efficacement la consommation alimentaire, diminuer l'appétit, augmenter la satiété, aider les patients obèses à perdre du poids et réduire le risque de complications liées à l'obésité. Il peut également améliorer la résistance à l’insuline et le métabolisme des lipides. En outre, il présente un potentiel dans le traitement de maladies liées à des anomalies métaboliques telles que la stéatohépatite non alcoolique, le syndrome d'apnée du sommeil et l'insuffisance cardiaque, et peut améliorer simultanément plusieurs indicateurs métaboliques, offrant ainsi un plan de traitement plus complet. Sa méthode d'administration par injection une fois par semaine est pratique à utiliser et peut améliorer l'observance du traitement par les patients. En contrôlant efficacement la glycémie et le poids et en réduisant le risque de complications, l'état physique des patients peut être considérablement amélioré, leur capacité d'activité quotidienne et leur qualité de vie peuvent être améliorées, leur confiance dans le contrôle de la maladie peut être accrue, leur fardeau psychologique peut être allégé et leur adaptabilité sociale peut être améliorée.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Le Dr William T. Garvey est un érudit et chercheur éminent affilié à plusieurs institutions prestigieuses, notamment l'Université d'Alabama à Birmingham, l'Université Aston et le Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sa formation universitaire et son expérience professionnelle couvrent un large éventail de disciplines dans les domaines médical et scientifique. Le Dr Garvey a apporté d'importantes contributions aux domaines de l'endocrinologie et du métabolisme, de la nutrition et de la diététique, de la biochimie et de la biologie moléculaire, ainsi qu'à la médecine générale et interne, avec un accent particulier sur le système cardiovasculaire et la cardiologie. Son travail a été largement reconnu et honoré, notamment en étant nommé chercheur hautement cité dans la catégorie Cross-Field pour 2023 et 2024, reflétant l'impact et l'influence substantiels de ses recherches sur la communauté scientifique au sens large.
Les intérêts de recherche et l'expertise du Dr Garvey s'étendent à divers aspects des maladies métaboliques et de leur gestion. Il a participé activement à l'étude du métabolisme sucré, de l'obésité et de leurs complications associées, dans le but de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques et d'améliorer les résultats pour les patients. Son travail englobe la recherche scientifique fondamentale, les essais cliniques et les études translationnelles, comblant le fossé entre les résultats de laboratoire et les applications médicales réelles. Grâce à ses recherches approfondies, le Dr Garvey a contribué à une compréhension plus approfondie des mécanismes sous-jacents des troubles métaboliques et a contribué à façonner des lignes directrices cliniques et des protocoles de traitement dans le domaine de l'endocrinologie et du métabolisme. Le Dr William T. Garvey est répertorié dans la référence de la citation [5].
