|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Tirzepatido struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulinė formulė: C 225H 348N 48O68 Molekulinė masė: 4813 g/mol CAS numeris: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimai: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatido tyrimai
Koks yra Tirzepatido tyrimo pagrindas?
Tirzepatidas yra sintetinis polipeptidinis vaistas, kurio kūrimo pagrindas yra gilus esamų GLP-1 receptorių agonistų apribojimų supratimas gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą. Nors GLP-1 receptorių agonistai jau pasižymėjo puikiu veiksmingumu kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir mažinant svorį, mokslininkai nustatė, kad nors jie aktyvuoja GLP-1 receptorius, jų aktyvinimo poveikis GIP receptoriams yra gana silpnas, o tai tam tikru mastu riboja gydomąjį vaistų poveikį. Todėl tyrimų ir plėtros komanda yra pasiryžusi sukurti naujo tipo vaistus, galinčius vienu metu aktyvuoti ir GIPR, ir GLP-1R, tikėdamiesi visapusiškesnės ir veiksmingesnės gliukozės kiekio kraujyje kontrolės ir svorio valdymo [1]. .
Tirzepatido tyrimų ir plėtros metu mokslininkai atliko daugybę pagrindinių tyrimų ir klinikinių tyrimų. Visų pirma, ikiklinikinio tyrimo etape tirzepatido farmakodinaminės savybės buvo nuodugniai įvertintos atliekant eksperimentus su gyvūnais, patikrintos jo galimybės kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje ir mažinti svorį. Rezultatai parodė, kad tirzepatidas gali žymiai sumažinti gliukozės kiekį kraujyje gyvūnų modeliuose ir taip pat gerai valdant svorį. Šios teigiamos išvados padėjo tvirtą pagrindą tolesniems klinikiniams tyrimams.
Vėliau Tirzepatidas pateko į klinikinių tyrimų etapą, įskaitant I, II ir III fazės tyrimus. I fazės tyrime daugiausia buvo vertinamas vaisto saugumas, toleravimas ir farmakokinetinės savybės, o rezultatai parodė, kad Tirzepatido saugumas ir toleravimas yra geras. II fazės tyrime toliau buvo tiriamas skirtingų Tirzepatide dozių veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, ir preliminariai nustatytas jo veiksmingų dozių diapazonas. Svarbiausi III fazės klinikiniai tyrimai, tokie kaip SURPASS tyrimų serija, apėmė daug pacientų, sergančių 2 tipo metabolizmu. Rezultatai parodė, kad tirzepatidas žymiai pranašesnis už esamus GLP-1 receptorių agonistus, tokius kaip semaglutidas, mažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir svorį. Šis proveržio rezultatas suteikė svarių įrodymų, patvirtinančių Tirzepatido taikymą rinkodarai [1].
Tirzepatidas yra polipeptidas, sudarytas iš 39 aminorūgščių, kuriose atskiros aminorūgštys buvo struktūriškai modifikuotos, siekiant pagerinti jo stabilumą ir veiksmingumą. Šis unikalus struktūrinis dizainas leidžia Tirzepatidui integruoti dviejų inkretino hormonų – GIP ir GLP-1 – poveikį į vieną molekulę ir suaktyvinti hormonų receptorius, dalyvaujančius reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje, naudojant dvigubą veikimo mechanizmą. Tiksliau, Tirzepatidas gali veikti ir kasą, ir centrinę nervų sistemą. Viena vertus, jis skatina insulino sekreciją ir slopina gliukagono išsiskyrimą, taip veiksmingai sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje; kita vertus, atitolinant skrandžio ištuštinimą ir didinant sotumo jausmą, sumažėja apetitas ir suvartojamo maisto kiekis, todėl pasiekiamas svorio valdymas. Šis dvigubas veikimo mechanizmas suteikia Tirzepatidui unikalių pranašumų gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą, todėl pacientams suteikiama visapusiškesnė gydymo galimybė [1].
Koks yra Tirzepatido veikimo mechanizmas?
Tirzepatidas mažina gliukozės kiekį kraujyje dėl kelių kartu veikiančių mechanizmų: GLP-1 receptoriaus aktyvinimas: Tirzepatidas jungiasi prie GLP-1 receptorių kasos β ląstelėse, imituodamas natūralaus GLP-1 poveikį. GLP-1 yra žarnyne gaminamas hormonas, kuris yra labai svarbus palaikant gliukozės homeostazę 2. Jis gali skatinti insulino sintezę, insulino sekreciją ir gliukozės jutimą bei sumažinti gliukagono sekreciją, kad būtų skatinamas sotumas ir slopinamas apetitas 2.
Šis aktyvinimas gali paskatinti insulino sekreciją. Insulinas yra pagrindinis gliukozės kiekį kraujyje mažinantis hormonas organizme, kuris gali padidinti ląstelių įsisavinimą ir panaudojimą gliukozę, taip sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, insulino sekrecija yra nepakankama arba sumažėja ląstelių jautrumas insulinui, todėl padidėja gliukozės kiekis kraujyje. Tirzepatidas padidina insulino sekreciją aktyvindamas GLP-1 receptorius, kurie padeda pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Tuo pačiu metu GLP-1 receptoriaus aktyvinimas taip pat gali slopinti gliukagono išsiskyrimą. Gliukagonas paprastai skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę nevalgius, didindamas gliukozės gamybą kraujyje. Slopindamas gliukagono poveikį, Tirzepatidas dar labiau sumažina gliukozės kiekį kraujyje, kuris padeda kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje [2] (Anonymous, 2023).
GIP receptorių aktyvinimas: Tirzepatidas tuo pačiu metu veikia ir GIP receptorius. Po aktyvavimo jis gali padidinti jautrumą insulinui ir sekreciją. GIP receptorių daugiausia yra audiniuose, tokiuose kaip kasos β ląstelės. Po aktyvacijos, vedant intraląsteliniam signalizacijos keliui, padidėja insulino sekrecija, pagerėja ląstelių reagavimas į insuliną, todėl veiksmingiau sumažėja gliukozės kiekis kraujyje. dietos ir mankštos priedas 2. Tirzepatidas yra sintetinė cheminė struktūra, pagrįsta GIP seka, sudaryta iš 39 aminorūgščių peptido. Jis padidina insulino sekreciją, sumažina gliukagono išsiskyrimą priklausomai nuo gliukozės kiekio, mažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius ir po valgio, skatina sotumo jausmą, mažina svorį ir lėtina skrandžio ištuštinimą 2.
Dėl šio dvigubo receptorių agonisto poveikio Tirzepatidas veiksmingiau skatina insulino sekreciją ir slopina gliukagono išsiskyrimą nei pavieniai GLP-1 receptorių agonistai [2].
Skrandžio ištuštinimo uždelsimas ir sotumo jausmo didėjimas: Tirzepatidas gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką, sulėtinti maistinių medžiagų įsisavinimą ir taip išvengti staigaus gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo po valgio. Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu Tirzepatido poveikis skrandžio ištuštėjimui yra panašus į GLP-1 receptorių agonistų poveikį. Dietos sukeltų nutukusių pelių skrandžio sulėtintas Tirzepatido laipsnis yra panašus į semaglutido, tačiau šis ūmus slopinantis poveikis išnyksta po 2 gydymo savaičių. Dalyviams, sergantiems 2 tipo metabolizmu ir be jo, kartą per savaitę vartojamas Tirzepatidas (atitinkamai ≥ 5 ir ≥ 4,5 mg) sulėtino skrandžio ištuštinimą po vienos dozės. Sveikiems dalyviams šis poveikis susilpnėjo po kelių tirzepatido ar dulagliutido dozių [3] .
Tuo pačiu metu jis taip pat gali veikti centrinę nervų sistemą, padidinti sotumo jausmą, sumažinti apetitą ir maisto suvartojimą. Kontroliuodamas dietos suvartojimą, jis netiesiogiai padeda kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje, ypač tinka nutukimo problemai, kurią dažnai lydi pacientai, sergantys 2 tipo metabolizmu, ir padeda pagerinti atsparumą insulinui ir bendrą medžiagų apykaitos būklę [2].
Jautrumo insulinui ir lipidų apykaitos gerinimas. Nustatyta, kad tirzepatidas padidina adiponektino, kuris yra su jautrumu insulinui susijęs adipocitokinas, kiekį. Padidėjęs adiponektino kiekis padeda pagerinti jautrumą insulinui, todėl ląstelės tampa jautresnės insulinui, todėl veiksmingiau pasisavina ir panaudoja gliukozę, mažina gliukozės kiekį kraujyje [2].
Be to, Tirzepatidas taip pat gali pagerinti lipidų profilį ir gali turėti apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai. Įrodyta, kad tirzepatidas gali pagerinti kraujospūdį, sumažinti mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir trigliceridų kiekį [4] .Tai dar labiau patvirtina jo visapusišką naudą reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje.
Susiję tyrimai
Svorio valdymo veiksmingumas pacientams, sergantiems nutukimu ir 2 tipo metabolizmu:
Keli klinikiniai tyrimai patvirtino reikšmingą svorio mažinimo poveikį: tyrime, pavadintame 'SURMOUNT-2', šis tyrimas buvo 3 fazės, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas, atliktas septyniose šalyse. Suaugusieji (≥18 metų), kurių kūno masės indeksas (KMI) yra 27 kg/m² ar didesnis, o glikuoto hemoglobino (HbA₁c) 7–10 % atsitiktine tvarka buvo paskirta kartą per savaitę po oda švirkšti Tirzepatide (10 mg arba 15 mg) arba placebą 72 savaites. Rezultatai parodė, kad 72 savaitę svorio kritimo procentas Tirzepatido 10 mg ir 15 mg grupėse buvo atitinkamai –12,8 % ir –14,7 %, o placebo grupėje – –3,2 %. Apskaičiuoti gydymo Tirzepatide 10 mg ir 15 mg skirtumai, palyginti su placebu, buvo atitinkamai –9,6 procentinio punkto ir –11,6 procentinio punkto, kurie abu buvo statistiškai reikšmingi (p＜0,0001). Be to, daugiau pacientų, gydytų Tirzepatidu, pasiekė 5% ar daugiau svorio netekimo slenkstį (79–83%, palyginti su 32%) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' tyrimo metu pradinis vidutinis svoris buvo 100,7 kg, KMI buvo 36,1 kg/m² ir HbA₁c buvo 8,02%. Po 72 gydymo savaičių Tirzepatidas ne tik žymiai sumažino svorį, bet ir suvaidino teigiamą vaidmenį kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje [5].
Pagerinantis poveikis su metabolizmu susijusiai neuropatijai:
Kai kurie tyrimai parodė, kad gliukagono tipo peptido 1 receptorių agonistai (GLP1-RA) gali sumažinti demencijos riziką pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, gerindami atmintį, mokymąsi ir įveikdami pažinimo sutrikimus. Tirzepatidas, kaip dvigubas nuo gliukozės priklausomas insulino polipeptido receptorių agonistas (GIP-RA)/GLP-1RA, buvo tiriamas dėl jo poveikio neuronų augimo žymenims (CREB ir BDNF), apoptozei (BAX/Bcl2 santykis), diferenciacijai (pAkt, MAP2, GAP43 ir AGBL4, atsparumui insulinui GLUT1, SGLUT1 ir SGLUT1. neuroblastomos ląstelių linijoje (SHSY5Y). Rezultatai pirmą kartą pabrėžė Tirzepatido vaidmenį aktyvuojant pAkt / CREB / BDNF kelią ir pasroviui skirtas signalizacijos kaskadas, taip pat jo veiksmingumą neuroprotekcijoje. Tai taip pat parodė, kad Tirzepatidas gali neutralizuoti poveikį, susijusį su hiperglikemija ir atsparumu insulinui neuronų lygmeniu. Todėl Tirzepatidas gali pagerinti hiperglikemijos sukeltą neurodegeneraciją ir įveikti neuronų atsparumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų apie su metabolizmu susijusios neuropatijos pagerėjimą [6] .
Tyrimų pažanga gydant 2 tipo metabolizmą:
Kai kurie tyrimai parodė, kad tirzepatidas, kaip naujo tipo hipoglikeminis vaistas, tapo pirmuoju dvigubu GIP/GLP-1R agonistu, patvirtintu metabolizmo gydymui Jungtinėse Valstijose. Daugelio didelio masto klinikinių tyrimų metu buvo patvirtinta, kad jis turi didelį gliukozės kiekį kraujyje mažinantį ir svorį mažinantį poveikį, ir yra įrodymų, kad jis taip pat turi didelį širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos potencialą. Be to, sintetinių peptidų koncepcija Tirzepatidui atvėrė daug nežinomų galimybių. Vykdomi tyrimai (NCT04166773) ir įrodymai rodo, kad tai yra daug žadantis vaistas nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos (NAFLD), inkstų ir neuroprotekcijos ir kt. srityse [7]..
Ilgalaikis T irzepatido poveikis širdies ir kraujagyslių sveikatai:
Tirzepatidas gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, skatindamas svorio mažėjimą. Tyrimo metu buvo ištirtas Tirzepatido poveikis nutukimui ir širdies ir kraujagyslių ligų reiškiniams amerikiečių suaugusiems [8] . Tyrime nustatyta, kad suaugusiųjų amerikiečių, kuriems buvo tinkamas gydymas Tirzepatide, po gydymo 15 mg Tirzepatido, buvo apskaičiuota, kad 70,6 % ir 56,7 % suaugusiųjų svoris sumažėjo ≥15 % ir ≥ 20 % žmonių. 58,8 proc. Žmonėms, nesergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, apskaičiuota širdies ir kraujagyslių ligų rizika per 10 metų sumažėjo nuo 10,1 % prieš gydymą iki 7,7 % po gydymo, o tai rodo, kad absoliuti rizika sumažėjo 2,4 %, o santykinė rizika sumažėjo 23,6 %, o tai reiškia, kad per 10 metų galima išvengti 2 milijonų širdies ir kraujagyslių ligų įvykių.
Apibendrinant galima teigti, kad Tirzepatidas yra naujas dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas ir yra labai svarbus gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą. Jis gali veiksmingiau skatinti insulino sekreciją, slopinti gliukagono sekreciją, tiksliai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, sumažinti komplikacijų riziką, pagerinti kasos β ląstelių funkciją ir atitolinti medžiagų apykaitos progresavimą. Jis taip pat turi apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Gydant nutukimą, jis gali veiksmingai sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti apetitą, padidinti sotumo jausmą, padėti nutukusiems pacientams numesti svorio ir sumažinti su nutukimu susijusių komplikacijų riziką. Tai taip pat gali pagerinti atsparumą insulinui ir lipidų apykaitą. Be to, jis rodo potencialą gydant su medžiagų apykaitos sutrikimais susijusias ligas, tokias kaip nealkoholinis steatohepatitas, miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas, ir vienu metu gali pagerinti kelis medžiagų apykaitos rodiklius, sudarydamas išsamesnį gydymo planą. Kartą per savaitę švirkščiamas jo vartojimo būdas yra patogus ir gali pagerinti pacientų atitiktį gydymui. Veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir svorį bei sumažinus komplikacijų riziką, galima ženkliai pagerinti pacientų fizinę būklę, pagerinti jų kasdieninį aktyvumą ir gyvenimo kokybę, padidinti pasitikėjimą ligų kontrole, palengvinti psichologinę naštą, pagerinti socialinį prisitaikymą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Dr. Williamas T. Garvey yra žymus mokslininkas ir tyrinėtojas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Alabamos universitetą Birmingeme, Astono universitetą ir Birmingamo veteranų reikalų medicinos centrą. Jo akademinis išsilavinimas ir profesinė patirtis apima daugybę disciplinų medicinos ir mokslo srityse. Dr. Garvey daug prisidėjo prie endokrinologijos ir medžiagų apykaitos, mitybos ir dietologijos, biochemijos ir molekulinės biologijos, taip pat bendrosios ir vidaus ligų srityse, ypatingą dėmesį skirdamas širdies ir kraujagyslių sistemai bei kardiologijai. Jo darbas buvo plačiai pripažintas ir pagerbtas, ypač 2023 ir 2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju Cross-Field kategorijoje, atspindėdamas esminį jo tyrimų poveikį ir įtaką platesnei mokslo bendruomenei.
Dr. Garvey mokslinių tyrimų interesai ir patirtis apima įvairius medžiagų apykaitos ligų ir jų valdymo aspektus. Jis aktyviai dalyvavo tiriant metabolizmą, nutukimą ir su jais susijusias komplikacijas, siekdamas atskleisti naujas gydymo strategijas ir pagerinti pacientų rezultatus. Jo darbas apima pagrindinius mokslinius tyrimus, klinikinius tyrimus ir transliacinius tyrimus, mažinančius atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir realaus pasaulio medicinos pritaikymo. Atlikdamas išsamius tyrimus, daktaras Garvey prisidėjo prie pagrindinių medžiagų apykaitos sutrikimų mechanizmų supratimo ir padėjo formuoti klinikines gaires bei gydymo protokolus endokrinologijos ir metabolizmo srityje. Dr. Williamas T. Garvey yra nurodytas citatos nuorodoje [5].
