|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Izvor: PubChem |
redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekularna formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje tirzepatida
Koja je pozadina istraživanja Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetički polipeptidni lijek, a njegov razvoj proizlazi iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju melitusa metabolizma tipa 2 i gojaznosti. Iako su agonisti GLP-1 receptora već pokazali odlične performanse u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, znanstvenici su otkrili da dok aktiviraju GLP-1 receptor, njihov aktivacijski učinak na GIP receptor je relativno slab, što u određenoj mjeri ograničava terapijski učinak lijekova. Stoga je tim za istraživanje i razvoj posvećen razvoju nove vrste lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno, u nadi da će postići sveobuhvatniju i učinkovitiju kontrolu glukoze u krvi i kontrolu tjelesne težine [1] .
Tokom procesa istraživanja i razvoja Tirzepatida, naučnici su sproveli veliki broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. Prije svega, u fazi pretkliničkih istraživanja, farmakodinamičke karakteristike Tirzepatida su duboko procijenjene kroz eksperimente na životinjama, te je potvrđen njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine. Rezultati su pokazali da Tirzepatid može značajno smanjiti razinu glukoze u krvi na životinjskim modelima, a također se dobro pokazao u kontroli težine. Ovi pozitivni nalazi postavili su čvrstu osnovu za naredna klinička ispitivanja.
Nakon toga, Tirzepatid je ušao u fazu kliničkog ispitivanja, uključujući ispitivanje faze I, II i III. U ispitivanju faze I uglavnom su procjenjivane sigurnost, podnošljivost i farmakokinetičke karakteristike lijeka, a rezultati su pokazali da je Tirzepatid imao dobru sigurnost i podnošljivost. Ispitivanje faze II dalje je istraživalo efikasnost i bezbednost različitih doza Tirzepatida kod pacijenata sa melitusom metabolizma tipa 2 i preliminarno je odredio opseg efektivne doze. Najvažnija klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, obuhvatila su veliki broj pacijenata sa melitusom metabolizma tipa 2. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid bio značajno superiorniji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine. Ovaj revolucionarni rezultat pružio je snažnu potporu dokaza za marketinšku primjenu Tirzepatida [1].
Tirzepatid je polipeptid sastavljen od 39 aminokiselina, u kojima su pojedinačne aminokiseline strukturno modificirane kako bi se poboljšala njegova stabilnost i efikasnost. Ovaj jedinstveni strukturni dizajn omogućava Tirzepatidu da integriše efekte dva inkretinska hormona, GIP i GLP-1, u jedan molekul i aktivira hormonske receptore uključene u kontrolu glukoze u krvi kroz dvostruki mehanizam delovanja. Konkretno, tirzepatid može djelovati i na pankreas i na centralni nervni sistem. S jedne strane, podstiče lučenje inzulina i inhibira oslobađanje glukagona, čime efikasno smanjuje glukozu u krvi; s druge strane, odgađanjem pražnjenja želuca i povećanjem sitosti, smanjuje apetit i unos hrane, te tako postiže kontrolu tjelesne težine. Ovaj dvostruki mehanizam djelovanja daje Tirzepatidu jedinstvene prednosti u liječenju melitusa metabolizma tipa 2 i pretilosti, pružajući pacijentima sveobuhvatniju opciju liječenja [1].
Koji je mehanizam djelovanja tirzepatida?
Tirzepatid snižava nivo glukoze u krvi kroz više mehanizama koji rade zajedno, kao što sledi: Aktivacija GLP-1 receptora: Tirzepatid se vezuje za GLP-1 receptor na β ćelijama pankreasa, oponašajući efekat prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji se proizvodi u crijevima i ključan je za održavanje homeostaze glukoze 2. Može promovirati sintezu inzulina, lučenje inzulina i osjet glukoze, te smanjiti lučenje glukagona kako bi potaknuo sitost i inhibirao apetit 2.
Ova aktivacija može potaknuti lučenje inzulina. Inzulin je glavni hormon za snižavanje glukoze u krvi u tijelu, koji može povećati apsorpciju i korištenje glukoze u stanicama, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. Kod pacijenata s melitusom metabolizma tipa 2, lučenje inzulina je nedovoljno ili je osjetljivost stanica na inzulin smanjena, što dovodi do povećanja glukoze u krvi. Tirzepatid povećava lučenje inzulina aktivacijom GLP-1 receptora, što pomaže u poboljšanju kontrole glukoze u krvi. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također može inhibirati oslobađanje glukagona. Glukagon obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu natašte, povećavajući proizvodnju glukoze u krvi. Inhibirajući učinak glukagona, tirzepatid dodatno smanjuje izvor glukoze u krvi, što pomaže u kontroli glukoze u krvi [2] (Anonimno, 2023.).
Aktivacija GIP receptora: Tirzepatid djeluje na GIP receptor u isto vrijeme. Nakon aktivacije, može povećati osjetljivost na inzulin i izlučivanje. GIP receptor je uglavnom prisutan u tkivima kao što su β ćelije pankreasa. Nakon aktivacije, kroz provođenje intracelularnog signalnog puta, sekrecija inzulina se povećava, a reakcija stanica na inzulin je poboljšana, čime se efikasnije smanjuje glukoza u krvi 2. Tirzepatid je prvi u klasi dvostruki peptid sličan glukagonu-1 i insulinotropni polipeptid zavisne od glukoze, odobren za liječenje odraslih pacijenata sa metalipeptidom metalipeptida (GIP) tipa 2 (GIP) kao dodatak ishrani i vežbanju 2. Tirzepatid je sintetička hemijska struktura zasnovana na GIP sekvenci, sastavljena od peptida od 39 aminokiselina. Povećava lučenje inzulina, smanjuje oslobađanje glukagona na način ovisan o glukozi, snižava razinu glukoze u krvi natašte i nakon jela, potiče sitost, smanjuje težinu i odgađa pražnjenje želuca 2.
Ovaj efekat dvostrukog receptorskog agonista čini Tirzepatid učinkovitijim u promicanju lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora [2].
Odgađanje pražnjenja želuca i povećanje sitosti: Tirzepatid može odgoditi pražnjenje želuca, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu, usporiti brzinu apsorpcije nutrijenata i na taj način izbjeći naglo povećanje glukoze u krvi nakon obroka. U pretkliničkim i kliničkim studijama, efekat tirzepatida na pražnjenje želuca je uporediv sa dejstvom agonista GLP-1 receptora. Kod gojaznih miševa izazvanih ishranom, stepen odgođenog pražnjenja želuca pomoću Tirzepatida je sličan onom kod semaglutida, ali ovi akutni inhibitorni efekti nestaju nakon 2 nedelje lečenja. Kod učesnika sa i bez melitusa metabolizma tipa 2, Tirzepatid jednom sedmično (≥5 i ≥4,5 mg, respektivno) je odgodio pražnjenje želuca nakon jedne doze. Kod zdravih učesnika ovaj efekat je oslabljen nakon višestrukih doza tirzepatida ili dulaglutida [3] .
Istovremeno, može djelovati i na centralni nervni sistem, povećati sitost i smanjiti apetit i unos hrane. Kontrolom unosa ishranom, indirektno pomaže u kontroli nivoa glukoze u krvi, posebno pogodan za problem gojaznosti koji često prate pacijenti sa melitusom metabolizma tipa 2, te pomaže u poboljšanju insulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog statusa [2].
Poboljšanje insulinske osetljivosti i metabolizma lipida: Utvrđeno je da tirzepatid povećava nivo adiponektina, koji je adipocitokin povezan sa insulinskom osetljivošću. Povećanje nivoa adiponektina pomaže u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, čineći stanice osjetljivijima na inzulin, a samim tim i učinkovitije preuzimaju i iskorištavaju glukozu, smanjujući glukozu u krvi [2].
Osim toga, Tirzepatid može poboljšati profil lipida i ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Dokazano je da tirzepatid može poboljšati krvni tlak, smanjiti kolesterol i trigliceride lipoproteina niske gustine (LDL) [4] .Ovo dodatno podržava njegove sveobuhvatne prednosti u upravljanju glukozom u krvi.
Povezano istraživanje
Učinkovitost u regulaciji tjelesne težine kod pacijenata s gojaznošću i melitusom metabolizma tipa 2:
Višestruke kliničke studije potvrdile su značajne efekte gubitka težine: U studiji pod nazivom 'SURMOUNT-2', ovo ispitivanje je bilo faza 3, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u sedam zemalja. Odrasli (starosti ≥18 godina) sa indeksom tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili više, a glikirani hemoglobin (HbA₁c) od 7 - 10% nasumično je raspoređen za primanje supkutane injekcije tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom sedmično tokom 72 sedmice. Rezultati su pokazali da je u 72. sedmici procenat gubitka težine u grupama koje su primale Tirzepatide 10 mg i 15 mg bio -12,8% i -14,7%, respektivno, dok je u placebo grupi bio -3,2%. Procijenjene razlike u tretmanu Tirzepatida 10 mg i 15 mg u poređenju sa placebom bile su -9,6 procentnih poena i -11,6 procentnih poena, respektivno, pri čemu su oba bila statistički značajna (p<0,0001). Osim toga, više pacijenata liječenih Tirzepatidom dostiglo je prag gubitka težine od 5% ili više (79 - 83% naspram 32%) [5] (Garvey WT, 2023). U studiji 'SURMOUNT-2', osnovna prosječna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c je bio 8,02%. Nakon 72 sedmice liječenja, Tirzepatide ne samo da je značajno smanjio težinu, već je imao i pozitivnu ulogu u kontroli glukoze u krvi [5].
Učinak poboljšanja na neuropatiju povezanu s metabolizmom:
Neka istraživanja su istakla da agonisti receptora peptida 1 sličnih glukagonu (GLP1-RA) mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata sa melitusom metabolizma tipa 2 poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnih oštećenja. Kao dvostruki glukoza-zavisni agonist inzulinskih polipeptidnih receptora (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid je proučavan zbog njegovih učinaka na markere rasta neurona (CREB i BDNF), apoptozu (BAX/Bcl2 omjer), diferencijaciju (pAkt, MAP2, GAP43 i AGUTGLUT4, inzulinsku rezistenciju, AGUTGLUT1GL). SORBS1) u ćelijskoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y). Rezultati su po prvi put naglasili ulogu Tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada, kao i njegovu efikasnost u neuroprotekciji. Takođe je pokazalo da tirzepatid može suprotstaviti efekte koji se odnose na hiperglikemiju i insulinsku rezistenciju na neuronskom nivou. Stoga, Tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati otpornost neurona na inzulin, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s metabolizmom [6] .
Napredak istraživanja u liječenju melitusa metabolizma tipa 2:
Neka istraživanja su istakla da je Tirzepatid, kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje metabolizma u Sjedinjenim Državama. Potvrđeno je da ima značajan učinak na snižavanje glukoze u krvi i gubitak težine u višestrukim velikim kliničkim ispitivanjima, a postoje dokazi da ima i veliki potencijal u kardiovaskularnoj zaštiti. Osim toga, koncept sintetičkih peptida je otvorio mnoge nepoznate mogućnosti za Tirzepatid. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi sugeriraju da se čini da je lijek koji obećava u poljima nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), bubrežne i neuroprotekcije, itd. [7].
Dugoročni efekti T irzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sistema:
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti promicanjem gubitka težine. Studija je ispitivala uticaj Tirzepatida na gojaznost i događaje kardiovaskularnih bolesti kod odraslih Amerikanaca [8] . Studija je otkrila da među odraslim Amerikancima koji ispunjavaju uslove za terapiju Tirzepatidom, nakon tretmana sa 15 mg Tirzepatida, procenjeno je da je 70,6% i 56,7% odraslih imalo taj gubitak težine od 1% i ≥1% i≥2% broj gojaznih smanjen je za 58,8%. Kod osoba bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjen je sa 10,1% prije liječenja na 7,7% nakon liječenja, što odražava smanjenje apsolutnog rizika od 2,4% i relativno smanjenje rizika od 23,6%, što znači da se 2 miliona događaja kardiovaskularnih bolesti može spriječiti u roku od 10 godina.
U zaključku, tirzepatid je novi dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora i od velikog je značaja u liječenju melitusa metabolizma tipa 2 i gojaznosti. Može učinkovitije promovirati lučenje inzulina, inhibirati lučenje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju β stanica gušterače i odgoditi napredovanje metabolizma. Takođe ima zaštitni efekat na kardiovaskularni sistem. U liječenju gojaznosti, može efikasno smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati sitost, pomoći gojaznim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s gojaznošću. Takođe može poboljšati insulinsku rezistenciju i metabolizam lipida. Osim toga, pokazuje potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim abnormalnostima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca, a može istovremeno poboljšati više metaboličkih pokazatelja, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja. Njegova metoda injekcije jednom tjedno je pogodna za korištenje i može poboljšati pridržavanje liječenja pacijenata. Efikasnom kontrolom glukoze u krvi i težinom i smanjenjem rizika od komplikacija, može se značajno poboljšati fizičko stanje pacijenata, poboljšati njihova svakodnevna aktivnost i kvalitet života, povećati povjerenje u kontrolu bolesti, ublažiti psihološki teret i poboljšati društvenu prilagodljivost.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dr. William T. Garvey je istaknuti naučnik i istraživač povezan sa više prestižnih institucija, uključujući Univerzitet Alabama u Birminghamu, Univerzitet Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko iskustvo i profesionalno iskustvo obuhvataju širok spektar disciplina u okviru medicinskih i naučnih oblasti. Dr. Garvey je dao značajan doprinos u oblastima endokrinologije i metabolizma, ishrane i dijetetike, biohemije i molekularne biologije, kao i opšte i interne medicine, sa posebnim fokusom na kardiovaskularni sistem i kardiologiju. Njegov rad je široko priznat i cijenjen, a posebno je proglašen za visoko citiranog istraživača u kategoriji Cross-Field za 2023. i 2024., što odražava značajan uticaj i uticaj njegovog istraživanja na širu naučnu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveya protežu se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovog liječenja. Aktivno je uključen u proučavanje melitusa metabolizma, gojaznosti i povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvata osnovna naučna istraživanja, klinička ispitivanja i translaciona istraživanja, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i stvarnih medicinskih aplikacija. Svojim opsežnim istraživanjem, dr. Garvey je doprinio dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden u referenci citata [5].
