|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Yapısı
Kaynak: PubChem |
Sıra: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Moleküler Formül: C 225H 348N 48O68 Molekül Ağırlığı: 4813 g/mol CAS Numarası: 2023788-19-2 PubChem Müşteri Kimliği: 163285897 Eşanlamlılar: Zepbound; Munjaro |
▎ Tirzepatid Araştırması
Tirzepatide'nin araştırma geçmişi nedir?
Tirzepatid sentetik bir polipeptit ilaçtır ve gelişimi, tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinin sınırlamalarının derinlemesine anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. Her ne kadar GLP-1 reseptör agonistleri kan şekeri kontrolü ve kilo vermede mükemmel performans göstermiş olsalar da bilim adamları, GLP-1 reseptörünü aktive ederken GIP reseptörü üzerindeki aktivasyon etkilerinin nispeten zayıf olduğunu ve bunun da ilaçların terapötik etkisini bir dereceye kadar sınırladığını bulmuşlardır. Bu nedenle araştırma ve geliştirme ekibi, daha kapsamlı ve etkili kan şekeri kontrolü ve kilo yönetimi sağlama umuduyla hem GIPR'yi hem de GLP-1R'yi aynı anda etkinleştirebilecek yeni bir ilaç türü geliştirmeye kararlıdır [1] .
Tirzepatide'in araştırma ve geliştirme süreci boyunca bilim insanları çok sayıda temel araştırma ve klinik deneme gerçekleştirdi. Öncelikle klinik öncesi araştırma aşamasında Tirzepatid'in farmakodinamik özellikleri hayvan deneyleri yoluyla derinlemesine değerlendirilerek kan şekeri kontrolü ve kilo kaybındaki potansiyeli doğrulandı. Sonuçlar, Tirzepatide'in hayvan modellerinde kan şekeri seviyesini önemli ölçüde azaltabildiğini ve ayrıca kilo yönetiminde iyi performans gösterdiğini gösterdi. Bu olumlu bulgular daha sonraki klinik araştırmalar için sağlam bir temel oluşturdu.
Daha sonra Tirzepatide, faz I, II ve III denemelerini içeren klinik deneme aşamasına girdi. Faz I denemesinde ilacın güvenliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetik özellikleri esas olarak değerlendirildi ve sonuçlar Tirzepatide'in iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirliğe sahip olduğunu gösterdi. Faz II denemesi ayrıca tip 2 metabolizması olan hastalarda farklı Tirzepatid dozlarının etkinliğini ve güvenliğini araştırdı ve etkili doz aralığını ön olarak belirledi. SURPASS serisi çalışmalar gibi en önemli faz III klinik çalışmaları, tip 2 metabolizması olan çok sayıda hastayı kapsamıştır. Sonuçlar, Tirzepatid'in kan şekerini ve ağırlığı azaltmada semaglutid gibi mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinden önemli ölçüde üstün olduğunu gösterdi. Bu çığır açan sonuç, Tirzepatide'in pazarlama uygulamasına güçlü kanıt desteği sağladı [1].
Tirzepatid, stabilitesini ve etkinliğini artırmak için bireysel amino asitlerin yapısal olarak değiştirildiği 39 amino asitten oluşan bir polipeptittir. Bu benzersiz yapısal tasarım, Tirzepatide'in iki inkretin hormonu olan GIP ve GLP-1'in etkilerini tek bir moleküle entegre etmesini ve ikili etki mekanizması yoluyla kan şekeri kontrolünde rol oynayan hormon reseptörlerini aktive etmesini sağlar. Spesifik olarak Tirzepatid hem pankreas hem de merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olabilir. Bir yandan insülin sekresyonunu teşvik eder ve glukagon salınımını inhibe eder, böylece kan şekerini etkili bir şekilde azaltır; diğer yandan mide boşalmasını geciktirip tokluğu artırarak iştahı ve besin alımını azaltır ve dolayısıyla kilo yönetimini sağlar. Bu ikili etki mekanizması, Tirzepatide'e tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde benzersiz avantajlar sağlayarak hastalara daha kapsamlı bir tedavi seçeneği sunar [1].
Tirzepatide'in etki mekanizması nedir?
Tirzepatid, aşağıdaki gibi birlikte çalışan birçok mekanizma yoluyla kan şekerini düşürür: GLP-1 reseptörünün aktivasyonu: Tirzepatid, doğal GLP-1'in etkisini taklit ederek pankreas β hücreleri üzerindeki GLP-1 reseptörüne bağlanır. GLP-1 bağırsakta üretilen bir hormondur ve glukoz homeostazisinin sürdürülmesi için çok önemlidir 2. İnsülin sentezini, insülin sekresyonunu ve glukoz algılamayı destekleyebilir ve tokluğu teşvik etmek ve iştahı engellemek için glukagon sekresyonunu azaltabilir 2.
Bu aktivasyon insülin salgılanmasını teşvik edebilir. İnsülin, vücutta glikozun hücreler tarafından alımını ve kullanımını artırabilen ve böylece kan şekeri seviyelerini azaltabilen ana kan şekeri düşürücü hormondur. Tip 2 metabolizması olan hastalarda insülin sekresyonu yetersizdir veya hücrelerin insüline duyarlılığı azalarak kan şekerinin artmasına neden olur. Tirzepatid, kan şekeri kontrolünün iyileştirilmesine yardımcı olan GLP-1 reseptörünü aktive ederek insülin sekresyonunu artırır. Aynı zamanda GLP-1 reseptörünün aktivasyonu glukagon salınımını da engelleyebilir. Glukagon genellikle açlık durumunda glikojenolizi ve glukoneogenezi teşvik ederek kan şekeri üretimini artırır. Tirzepatid, glukagonun etkisini inhibe ederek kan şekerinin kaynağını daha da azaltır ve bu da kan şekerinin kontrolüne yardımcı olur [2] (Anonim, 2023).
GIP reseptörünün aktivasyonu: Tirzepatid aynı zamanda GIP reseptörüne de etki eder. Aktivasyondan sonra insülin duyarlılığını ve salgılanmasını artırabilir. GIP reseptörü esas olarak pankreas β hücreleri gibi dokularda bulunur. Aktivasyondan sonra, hücre içi sinyal yolunun iletimi yoluyla insülin sekresyonu artar ve hücrelerin insüline duyarlılığı artar, böylece kan şekeri daha etkili bir şekilde azalır. 2. Tirzepatid, diyet ve egzersize yardımcı olarak tip 2 metabolizması olan yetişkin hastaların tedavisi için onaylanmış, sınıfının ilk ikili glukagon benzeri peptit-1 ve glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) analoğudur 2. Tirzepatid, diyet ve egzersize yardımcı olarak sentetik bir kimyasal yapıdır. 39 amino asitlik bir peptidden oluşan GIP dizisi. İnsülin sekresyonunu arttırır, glukoza bağımlı bir şekilde glukagon salınımını azaltır, açlık ve tokluk kan glukoz seviyelerini düşürür, tokluğu arttırır, kiloyu azaltır ve mide boşalmasını geciktirir.
Bu ikili reseptör agonisti etkisi, Tirzepatide'in insülin sekresyonunu teşvik etmede ve glukagon salınımını inhibe etmede tek GLP-1 reseptör agonistlerine göre daha etkili olmasını sağlar [2].
Mide boşalmasını geciktirme ve tokluğu artırma: Tirzepatid mide boşalmasını geciktirebilir, yiyeceklerin midede kalma süresini uzatabilir, besinlerin emilim hızını yavaşlatabilir ve böylece yemek sonrası kan şekerinde keskin bir artışı önleyebilir. Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda Tirzepatid'in mide boşalması üzerindeki etkisi GLP-1 reseptör agonistlerinin etkisi ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Diyetle indüklenen obez farelerde, Tirzepatid'in gecikmiş mide boşalmasının derecesi semaglutidinkine benzer, ancak bu akut inhibitör etkiler 2 haftalık tedaviden sonra kaybolur. Tip 2 metabolizması olan ve olmayan katılımcılarda haftada bir kez uygulanan Tirzepatid (sırasıyla ≥5 ve ≥4,5 mg), tek dozdan sonra mide boşalmasını geciktirdi. Sağlıklı katılımcılarda bu etki, çoklu doz Tirzepatide veya dulaglutid sonrasında zayıflamıştır . .
Aynı zamanda merkezi sinir sistemi üzerinde de etkili olabilir, tokluğu artırabilir, iştahı ve yiyecek alımını azaltabilir. Diyet alımını kontrol ederek, dolaylı olarak kan şekeri seviyelerinin kontrol altına alınmasına yardımcı olur, özellikle tip 2 metabolizması olan hastalarda sıklıkla eşlik eden obezite sorunu için uygundur ve insülin direncinin ve genel metabolik durumun iyileştirilmesine yardımcı olur ..
İnsülin duyarlılığını ve lipit metabolizmasını iyileştirme: Tirzepatidin, insülin duyarlılığıyla ilişkili bir adipositokin olan adiponektin düzeyini arttırdığı bulunmuştur. Adiponektin düzeyindeki bir artış, insülin duyarlılığını artırmaya, hücreleri insüline karşı daha duyarlı hale getirmeye ve böylece glikozu daha etkili bir şekilde alıp kullanmaya, kan şekerini azaltmaya yardımcı olur ..
Ayrıca Tirzepatid lipid profilini de iyileştirebilir ve kalp-damar sağlığı üzerinde potansiyel koruyucu etkiye sahiptir. Tirzepatidin kan basıncını iyileştirebildiği, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritleri azaltabildiği kanıtlanmıştır [4] .Bu, kan şekeri yönetiminde kapsamlı faydalarını daha da desteklemektedir.
İlgili araştırma
Obezite ve tip 2 metabolizması olan hastalarda kilo yönetiminde etkinlik:
Çok sayıda klinik çalışma önemli kilo kaybı etkilerini doğrulamıştır: 'SURMOUNT-2' adlı bir çalışmada bu deneme, yedi ülkede yürütülen faz 3, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Vücut kitle indeksi (BMI) 27 kg/m⊃2 olan yetişkinler (≥18 yaş); veya daha yüksek ve glikasyonlu hemoglobin (HbA₁c) %7 - 10 olan hastalar, 72 hafta boyunca haftada bir kez deri altı Tirzepatid (10 mg veya 15 mg) veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar. Sonuçlar, 72. haftada Tirzepatide 10 mg ve 15 mg gruplarında kilo kaybı yüzdesinin sırasıyla -%12,8 ve -%14,7 olduğunu, plasebo grubunda ise -%3,2 olduğunu gösterdi. Plaseboyla karşılaştırıldığında Tirzepatide 10 mg ve 15 mg'ın tahmini tedavi farklılıkları sırasıyla -9,6 yüzde puanı ve -11,6 yüzde puanıydı ve bunların her ikisi de istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,0001). Ek olarak, Tirzepatide ile tedavi edilen daha fazla hasta %5 veya daha fazla kilo kaybı eşiğine ulaştı (%79 - %83'e karşı %32) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' çalışmasında başlangıçtaki ortalama ağırlık 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 ve HbA₁c %8,02 idi. 72 haftalık tedaviden sonra Tirzepatide sadece önemli ölçüde kilo vermekle kalmadı, aynı zamanda kan şekeri kontrolünde de olumlu bir rol oynadı ..
Metabolizma ile ilişkili nöropati üzerinde iyileştirme etkisi:
Bazı çalışmalar, glukagon benzeri peptid 1 reseptör agonistlerinin (GLP1-RA'lar), hafızayı iyileştirerek, öğrenmeyi ve bilişsel bozukluğun üstesinden gelerek tip 2 metabolizması olan hastalarda demans riskini azaltabileceğine işaret etmiştir. Çift glikoza bağımlı insülin polipeptit reseptörü agonisti (GIP-RA)/GLP-1RA olarak Tirzepatid, bir nöroblastoma hücre hattında nöronal büyüme (CREB ve BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 oranı), farklılaşma (pAkt, MAP2, GAP43 ve AGBL4) ve insülin direnci (GLUT1, GLUT4, GLUT3 ve SORBS1) belirteçleri üzerindeki etkileri açısından incelenmiştir. (SHSY5Y). Sonuçlar ilk kez Tirzepatid'in pAkt/CREB/BDNF yolunu ve aşağı yöndeki sinyalleşme basamaklarını aktive etmedeki rolünün yanı sıra nörokorumadaki etkinliğini vurguladı. Ayrıca Tirzepatid'in nöronal düzeyde hiperglisemi ve insülin direnciyle ilgili etkileri ortadan kaldırabildiğini de gösterdi. Bu nedenle Tirzepatid, hipergliseminin neden olduğu nörodejenerasyonu iyileştirebilir ve nöronal insülin direncinin üstesinden gelerek metabolizmayla ilişkili nöropatinin iyileştirilmesine ilişkin yeni bilgiler sağlayabilir . .
Tip 2 metabolizma hastalığının tedavisinde araştırma ilerlemesi:
Bazı çalışmalar, yeni bir hipoglisemik ilaç türü olan Tirzepatid'in Amerika Birleşik Devletleri'nde metabolizma tedavisi için onaylanan ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olduğuna dikkat çekti. Çok sayıda büyük ölçekli klinik çalışmada önemli kan şekeri düşürücü ve kilo kaybı etkilerinin olduğu doğrulanmıştır ve aynı zamanda kardiyovasküler korumada da büyük potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar vardır. Ayrıca sentetik peptid kavramı Tirzepatide için pek çok bilinmeyen olasılığın önünü açmıştır. Devam eden çalışmalar (NCT04166773) ve kanıtlar, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), böbrek ve nöroproteksiyon vb. alanlarda umut verici bir ilaç gibi göründüğünü göstermektedir. [7].
uzun vadeli etkileri : T irzepatidin kardiyovasküler sağlık üzerindeki
Tirzepatid kilo kaybını teşvik ederek kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Bir çalışmada Tirzepatid'in Amerikalı yetişkinlerde obezite ve kardiyovasküler hastalık olayları üzerindeki etkisi incelenmiştir [8] . Çalışma, Tirzepatid tedavisine uygun Amerikalı yetişkinler arasında, 15 mg Tirzepatid tedavisinden sonra yetişkinlerin %70,6 ve %56,7'sinde sırasıyla ≥%15 ve ≥%20 kilo kaybı olduğu tahmin edilmiştir; bu da obez kişilerin sayısının %58,8 azaldığı anlamına gelmektedir. Kardiyovasküler hastalığı olmayan kişilerde tahmini 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riski, tedavi öncesindeki %10,1'den tedavi sonrasında %7,7'ye düştü; bu, %2,4'lük mutlak risk azalmasını ve %23,6'lık göreceli risk azalmasını yansıtıyor; bu, 10 yıl içinde 2 milyon kardiyovasküler hastalık olayının önlenebileceği anlamına geliyor.
Sonuç olarak Tirzepatid, GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni bir ikili agonistidir ve tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde büyük öneme sahiptir. İnsülin sekresyonunu daha etkili bir şekilde teşvik edebilir, glukagon sekresyonunu inhibe edebilir, kan şekerini tam olarak düzenleyebilir, komplikasyon riskini azaltabilir, pankreas β hücrelerinin fonksiyonunu iyileştirebilir ve metabolizmanın ilerlemesini geciktirebilir. Ayrıca kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkisi vardır. Obezite tedavisinde etkili bir şekilde gıda alımını azaltabilir, iştahı azaltabilir, tokluğu artırabilir, obez hastaların kilo vermesine yardımcı olabilir ve obeziteye bağlı komplikasyon riskini azaltabilir. Ayrıca insülin direncini ve lipit metabolizmasını da geliştirebilir. Ayrıca alkolsüz steatohepatit, uyku apnesi sendromu ve kalp yetmezliği gibi metabolik anormalliklerle ilişkili hastalıkların tedavisinde de potansiyel göstermekte ve aynı anda birden fazla metabolik göstergeyi iyileştirerek daha kapsamlı bir tedavi planı sunabilmektedir. Haftada bir kez yapılan enjeksiyon uygulama yönteminin kullanımı uygundur ve hastaların tedaviye uyumunu artırabilir. Kan şekerinin ve kilonun etkili bir şekilde kontrol edilmesi ve komplikasyon riskinin azaltılmasıyla hastaların fiziksel durumları önemli ölçüde iyileştirilebilir, günlük aktivite yetenekleri ve yaşam kaliteleri artırılabilir, hastalık kontrolüne olan güvenleri artırılabilir, psikolojik yükleri hafifletilebilir ve sosyal uyumları geliştirilebilir.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
William T. Garvey, Birmingham'daki Alabama Üniversitesi, Aston Üniversitesi ve Birmingham Gaziler İşleri Tıp Merkezi dahil olmak üzere çok sayıda prestijli kurumla bağlantılı seçkin bir akademisyen ve araştırmacıdır. Akademik geçmişi ve mesleki deneyimi, tıp ve bilim alanlarındaki çok çeşitli disiplinleri kapsamaktadır. Dr. Garvey, özellikle kardiyovasküler sistem ve kardiyolojiye odaklanarak endokrinoloji ve metabolizma, beslenme ve diyetetik, biyokimya ve moleküler biyolojinin yanı sıra genel ve dahili tıp alanlarına da önemli katkılarda bulunmuştur. Çalışmaları geniş çapta tanındı ve onurlandırıldı; özellikle hem 2023 hem de 2024 için Alanlar Arası Kategoride Yüksek Atıf Alan Araştırmacı olarak adlandırılması, araştırmasının daha geniş bilimsel topluluk üzerindeki önemli etkisini ve etkisini yansıtıyor.
Dr. Garvey'in araştırma ilgi alanları ve uzmanlığı metabolik hastalıkların ve bunların yönetiminin çeşitli yönlerini kapsamaktadır. Yeni terapötik stratejileri ortaya çıkarmak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla metabolizma, obezite ve bunlarla ilişkili komplikasyonların araştırılmasında aktif olarak yer almaktadır. Çalışmaları temel bilimsel araştırmaları, klinik denemeleri ve çeviri çalışmalarını kapsamakta ve laboratuvar bulguları ile gerçek dünyadaki tıbbi uygulamalar arasındaki boşluğu doldurmaktadır. Kapsamlı araştırması sayesinde Dr. Garvey, metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve endokrinoloji ve metabolizma alanında klinik kılavuzların ve tedavi protokollerinin şekillenmesine yardımcı olmuştur. Dr. William T. Garvey alıntının referansında listelenmiştir [5].
