|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar Formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar çəki: 4813 q/mol CAS nömrəsi: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlər: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid Araşdırması
Tirzepatidin tədqiqat fonu nədir?
Tirzepatid sintetik polipeptid preparatıdır və onun inkişafı 2-ci tip metabolizm mellitus və piylənmənin müalicəsində mövcud GLP-1 reseptor agonistlərinin məhdudiyyətlərinin dərindən dərk edilməsindən irəli gəlir. GLP-1 reseptor agonistləri artıq qanda qlükoza nəzarətində və arıqlamaqda əla performans göstərsələr də, alimlər müəyyən etmişlər ki, onlar GLP-1 reseptorunu aktivləşdirsələr də, onların GİP reseptoruna aktivləşdirmə təsiri nisbətən zəifdir və bu, dərmanların müalicəvi təsirini müəyyən dərəcədə məhdudlaşdırır. Buna görə də, tədqiqat və inkişaf qrupu daha əhatəli və effektiv qan qlükoza nəzarəti və çəki idarəçiliyinə nail olmaq ümidi ilə həm GIPR, həm də GLP-1R-ni eyni vaxtda aktivləşdirə bilən yeni bir dərman növü hazırlamağa sadiqdir [1] .
Tirzepatidin tədqiqat və inkişaf prosesi zamanı elm adamları çox sayda əsas tədqiqat və klinik sınaqlar həyata keçirmişlər. İlk növbədə, preklinik tədqiqat mərhələsində Tirzepatidin farmakodinamik xüsusiyyətləri heyvan təcrübələri vasitəsilə dərindən qiymətləndirilmiş və qanda qlükoza nəzarətində və çəki itirməkdə potensialı yoxlanılmışdır. Nəticələr göstərdi ki, Tirzepatid heyvan modellərində qan qlükoza səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər və həmçinin çəki idarə etməkdə yaxşı nəticə göstərmişdir. Bu müsbət tapıntılar sonrakı klinik sınaqlar üçün möhkəm zəmin yaratdı.
Daha sonra Tirzepatide I, II və III faza sınaqları daxil olmaqla klinik sınaq mərhələsinə daxil oldu. Faza I sınaqda dərmanın təhlükəsizliyi, dözümlülüyü və farmakokinetik xüsusiyyətləri əsasən qiymətləndirilmiş və nəticələr Tirzepatidin yaxşı təhlükəsizlik və tolerantlığa malik olduğunu göstərmişdir. II faza sınaqları 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrdə Tirzepatidin müxtəlif dozalarının effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da araşdırdı və ilkin olaraq onun effektiv doza diapazonunu təyin etdi. SURPASS silsiləsi kimi ən mühüm mərhələ III klinik sınaqlar 2-ci tip metabolizm mellituslu çoxlu sayda xəstələri əhatə etdi. Nəticələr göstərdi ki, Tirzepatid qan qlükozasını və çəkisini azaltmaqda semaqlutid kimi mövcud GLP-1 reseptor agonistlərindən əhəmiyyətli dərəcədə üstündür. Bu irəliləyiş nəticəsi Tirzepatidin marketinq tətbiqi üçün güclü sübut dəstəyi təmin etdi [1].
Tirzepatid 39 amin turşusundan ibarət polipeptiddir və onun sabitliyini və effektivliyini artırmaq üçün fərdi amin turşuları struktur olaraq dəyişdirilmişdir. Bu unikal struktur dizayn Tirzepatide iki inkretin hormonunun, GIP və GLP-1-in təsirlərini tək bir molekula inteqrasiya etməyə və ikili təsir mexanizmi vasitəsilə qan qlükozasına nəzarətdə iştirak edən hormon reseptorlarını aktivləşdirməyə imkan verir. Xüsusilə, Tirzepatide həm mədəaltı vəzi, həm də mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərə bilər. Bir tərəfdən, insulin ifrazını təşviq edir və qlükaqonun salınmasını maneə törədir, bununla da qan qlükozasını effektiv şəkildə azaldır; digər tərəfdən mədə boşalmasını gecikdirərək və toxluğu artıraraq iştahı və qida qəbulunu azaldır və beləliklə də çəki idarə etməsinə nail olur. Bu ikili təsir mexanizmi Tirzepatide 2-ci tip metabolizm və piylənmənin müalicəsində unikal üstünlüklər verir, xəstələrə daha əhatəli müalicə variantı təqdim edir [1].
Tirzepatidin təsir mexanizmi nədir?
Tirzepatid qanda qlükoza səviyyəsini bir neçə mexanizm vasitəsilə aşağı salır: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi: Tirzepatid təbii GLP-1-in təsirini təqlid edərək, pankreas β hüceyrələrindəki GLP-1 reseptoruna bağlanır. GLP-1 bağırsaqda istehsal olunan bir hormondur və qlükoza homeostazını qorumaq üçün çox vacibdir 2. O, insulin sintezini, insulin ifrazını və qlükoza sensasiyasını təşviq edə bilər və toxluğu təşviq etmək və iştahı 2-in qarşısını almaq üçün qlükaqonun ifrazını azalda bilər.
Bu aktivləşdirmə insulin ifrazını təşviq edə bilər. İnsülin bədəndə qlükoza səviyyəsini aşağı salan əsas hormondur, hüceyrələr tərəfindən qlükoza qəbulunu və istifadəsini artıra bilər və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini azaldır. 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə insulin ifrazı qeyri-kafi olur və ya hüceyrələrin insulinə həssaslığı azalır, bu da qanda qlükozanın artmasına səbəb olur. Tirzepatid qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırmağa kömək edən GLP-1 reseptorunu aktivləşdirərək insulin ifrazını artırır. Eyni zamanda, GLP-1 reseptorunun aktivləşməsi qlükaqonun sərbəst buraxılmasını da maneə törədə bilər. Qlükaqon adətən aclıq vəziyyətində glikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir, qanda qlükoza istehsalını artırır. Qlükaqonun təsirini maneə törətməklə, Tirzepatid qan qlükozasını idarə etməyə kömək edən qan qlükoza mənbəyini daha da azaldır [2] (Anonim, 2023).
GİP reseptorunun aktivləşdirilməsi: Tirzepatid eyni zamanda GİP reseptoruna təsir göstərir. Aktivləşdirildikdən sonra insulin həssaslığını və ifrazını artıra bilər. GIP reseptoru əsasən mədəaltı vəzinin β hüceyrələri kimi toxumalarda mövcuddur. Aktivləşdirildikdən sonra hüceyrədaxili siqnal yolunun ötürülməsi yolu ilə insulin ifrazı artır və hüceyrələrin insulinə reaksiyası yaxşılaşır, bununla da qanda qlükoza 2-ni daha effektiv şəkildə azaldır. Tirzepatid birinci sinif ikili qlükaqonabənzər peptid-1 və qlükozadan asılı peptid-1 və qlükozadan asılı olan xəstələrin insulinotropik müalicəsi üçün təsdiqlənmiş polip2 tipli yetkin xəstələr üçün insulinotropik polipeptid ilə təsdiqlənmişdir. pəhriz və idmana əlavə olaraq metabolizm mellitus 2. Tirzepatid 39 amin turşusu peptidindən ibarət GIP ardıcıllığına əsaslanan sintetik kimyəvi strukturdur. O, insulin ifrazını artırır, qlükozadan asılı olaraq qlükaqonun sərbəst buraxılmasını azaldır, oruc və yeməkdən sonra qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır, toxluğu artırır, çəkini azaldır və mədə boşalmasını gecikdirir 2.
Bu ikili reseptor agonist təsiri Tirzepatidi tək GLP-1 reseptor agonistlərinə nisbətən insulin ifrazını təşviq etməkdə və qlükaqonun ifrazını maneə törətməkdə daha təsirli edir [2].
Mədənin boşalmasını gecikdirmək və toxluğu artırmaq: Tirzepatid mədə boşalmasını gecikdirə bilər, qidanın mədədə qalma müddətini uzadır, qida maddələrinin udulma sürətini ləngidə bilər və beləliklə, yeməkdən sonra qanda qlükozanın kəskin artmasının qarşısını alır. Klinikadan əvvəlki və klinik tədqiqatlarda Tirzepatidin mədə boşalmasına təsiri GLP-1 reseptor agonistlərinin təsiri ilə müqayisə edilə bilər. Pəhrizdən qaynaqlanan obez siçanlarda Tirzepatidin mədə boşalmasının gecikmə dərəcəsi semaqlutidinkinə bənzəyir, lakin bu kəskin inhibitor təsirlər 2 həftəlik müalicədən sonra yox olur. Tip 2 metabolizmi olan və olmayan iştirakçılarda həftədə bir dəfə Tirzepatid (müvafiq olaraq ≥5 və ≥4,5 mq) bir dozadan sonra mədə boşalmasını gecikdirdi. Sağlam iştirakçılarda bu təsir Tirzepatid və ya dulaqlutidin çoxlu dozalarından sonra zəifləmişdir [3] .
Eyni zamanda, mərkəzi sinir sisteminə də təsir edə bilər, toxluğu artırır, iştahı və qida qəbulunu azaldır. Pəhriz qəbuluna nəzarət etməklə, dolayı yolla qan qlükoza səviyyəsini idarə etməyə kömək edir, xüsusilə də tez-tez 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrin müşayiət etdiyi piylənmə problemi üçün uyğundur və insulin müqavimətini və ümumi metabolik vəziyyəti yaxşılaşdırmağa kömək edir [2].
İnsulin həssaslığının və lipid mübadiləsinin yaxşılaşdırılması: Tirzepatidin insulin həssaslığı ilə əlaqəli adipositokin olan adiponektinin səviyyəsini artırdığı aşkar edilmişdir. Adiponektin səviyyəsinin artması insulin həssaslığını yaxşılaşdırmağa kömək edir, hüceyrələri insulinə daha həssas edir və beləliklə, qlükozanı daha effektiv qəbul edir və istifadə edir, qan qlükozasını azaldır [2].
Bundan əlavə, Tirzepatide lipid profilini yaxşılaşdıra bilər və ürək-damar sağlamlığına potensial qoruyucu təsir göstərir. Tirzepatidin qan təzyiqini yaxşılaşdıra, aşağı sıxlıqlı lipoprotein (LDL) xolesterini və trigliseridləri azaltmağa qadir olduğu sübut edilmişdir [4] .Bu, qan qlükozasının idarə olunmasında onun hərtərəfli faydalarını daha da dəstəkləyir.
Əlaqədar tədqiqat
Piylənmə və tip 2 metabolizmi olan xəstələrdə çəki idarə etmənin effektivliyi:
Çoxsaylı klinik tədqiqatlar əhəmiyyətli kilo itkisi təsirlərini təsdiqlədi: 'SURMOUNT-2' adlı bir araşdırmada bu sınaq yeddi ölkədə aparılan 3-cü faza, ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaq idi. Bədən kütləsi indeksi (BMI) 27 kq/m⊃2 olan böyüklər (≥18 yaş); və ya daha yüksək və 7-10% qlikasiya olunmuş hemoglobin (HbA₁c) 72 həftə ərzində həftədə bir dəfə Tirzepatid (10 mq və ya 15 mq) və ya plasebo ilə subkutan inyeksiya almaq üçün təsadüfi olaraq təyin edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, 72-ci həftədə Tirzepatid 10 mq və 15 mq qruplarında çəki itirmə faizi müvafiq olaraq -12,8% və -14,7%, plasebo qrupunda isə -3,2% olmuşdur. Plasebo ilə müqayisədə 10 mq və 15 mq Tirzepatid ilə təxmin edilən müalicə fərqləri müvafiq olaraq -9,6 faiz bəndi və -11,6 faiz bəndi təşkil etmişdir ki, bunların hər ikisi statistik cəhətdən əhəmiyyətli olmuşdur (p<0,0001). Bundan əlavə, Tirzepatide ilə müalicə olunan daha çox xəstə 5% və ya daha çox kilo itkisi həddinə çatdı (79-83% -ə qarşı 32%) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' tədqiqatında ilkin orta çəki 100,7 kq, BMI 36,1 kq/m² və HbA₁c 8,02% təşkil etmişdir. 72 həftəlik müalicədən sonra Tirzepatid nəinki çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı, həm də qanda qlükoza nəzarətində müsbət rol oynadı [5].
Metabolizmlə əlaqəli neyropatiyaya yaxşılaşdırıcı təsir:
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, qlükaqona bənzər peptid 1 reseptor agonistləri (GLP1-RA) yaddaş, öyrənmə və idrak pozğunluğunun aradan qaldırılması ilə 2-ci tip metabolizm mellituslu xəstələrdə demans riskini azalda bilər. İkiqat qlükozadan asılı insulin polipeptid reseptor agonisti (GIP-RA)/GLP-1RA olaraq, Tirzepatid neyron böyüməsi (CREB və BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 nisbəti), differensiallaşma (pAkt, MAP2, GAP43), insulin, GLP4T və AGLUG1 (insulin müqaviməti) markerlərinə təsiri üçün tədqiq edilmişdir. GLUT3 və SORBS1) neyroblastoma hüceyrə xəttində (SHSY5Y). Nəticələr ilk dəfə olaraq Tirzepatidin pAkt/CREB/BDNF yolunun və aşağı axın siqnal kaskadlarının aktivləşdirilməsində rolunu, həmçinin onun neyroproteksiyada effektivliyini vurğuladı. O, həmçinin göstərdi ki, Tirzepatide neyron səviyyəsində hiperqlikemiya və insulin müqaviməti ilə əlaqəli təsirlərə qarşı çıxa bilər. Buna görə də, Tirzepatide hiperqlikemiyanın səbəb olduğu neyrodejenerasiyanı yaxşılaşdıra və neyron insulin müqavimətini aradan qaldıra bilər, maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli neyropatiyanın yaxşılaşdırılmasına yeni anlayışlar təqdim edir [6] .
2-ci tip metabolizm mellitusunun müalicəsində tədqiqatın inkişafı:
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, Tirzepatide, yeni bir hipoqlikemik dərman növü olaraq, ABŞ-da metabolizmin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olmuşdur. Çoxlu geniş miqyaslı klinik sınaqlarda qanda qlükoza azaldılması və çəki itkisi üçün əhəmiyyətli təsirlərə malik olduğu təsdiq edilmişdir və onun ürək-damar sisteminin qorunmasında da böyük potensiala malik olduğuna dair sübutlar mövcuddur. Bundan əlavə, sintetik peptidlər konsepsiyası Tirzepatid üçün bir çox naməlum imkanlar açdı. Davam edən sınaqlar (NCT04166773) və sübutlar onun alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD), böyrək və neyroproteksiya və s. sahələrdə perspektivli bir dərman olduğunu göstərir [7]..
uzunmüddətli təsiri : Tirzepatidin ürək-damar sağlamlığına
Tirzepatid kilo itkisini təşviq edərək ürək-damar xəstəlikləri riskini azalda bilər. Amerikalı yetkinlərdə Tirzepatidin piylənmə və ürək-damar xəstəlikləri hadisələrinə təsirini araşdıran bir araşdırma [8] . Tədqiqat göstərdi ki, Tirzepatid müalicəsi üçün uyğun olan Amerikalı yetkinlər arasında, 15 mq Tirzepatid ilə müalicə edildikdən sonra, böyüklərin 70,6% və 56,7% -ində ≥15 kilo itkisi olduğu təxmin edildi, bu da müvafiq olaraq ≥15, yəni ≥2% çəki itirdi. kök insanların sayı 58,8% azalıb. Ürək-damar xəstəlikləri olmayan insanlarda təxmin edilən 10 illik ürək-damar xəstəlikləri riski müalicədən əvvəl 10,1%-dən müalicədən sonra 7,7%-ə qədər azalmışdır ki, bu da mütləq riskin 2,4% və nisbi riskin 23,6% azaldığını əks etdirir ki, bu da 10 il ərzində 2 milyon ürək-damar xəstəliyinin qarşısını almaq olar.
Nəticə olaraq, Tirzepatid GIP və GLP-1 reseptorlarının yeni ikili agonistidir və 2-ci tip metabolizm mellitus və piylənmənin müalicəsində böyük əhəmiyyət kəsb edir. O, insulin ifrazını daha effektiv şəkildə təşviq edə, qlükaqonun ifrazını maneə törədə, qan qlükozasını dəqiq tənzimləyə, ağırlaşma riskini azalda, mədəaltı vəzin β-hüceyrələrinin funksiyasını yaxşılaşdıra və maddələr mübadiləsinin inkişafını ləngidə bilər. Həm də ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir. Piylənmənin müalicəsində, qida qəbulunu effektiv şəkildə azalda, iştahı azalda, toxluq hissini artıra, obez xəstələrin arıqlamasına kömək edə bilər və piylənmə ilə bağlı ağırlaşmaların riskini azalda bilər. O, həmçinin insulin müqavimətini və lipid mübadiləsini yaxşılaşdıra bilər. Bundan əlavə, o, qeyri-spirtli steatohepatit, yuxu apne sindromu və ürək çatışmazlığı kimi metabolik anormallıqlarla əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində potensial göstərir və eyni zamanda daha əhatəli bir müalicə planı təmin edərək, bir çox metabolik göstəriciləri yaxşılaşdıra bilər. Onun həftədə bir dəfə inyeksiya yeridilməsi metodu istifadəsi rahatdır və xəstələrin müalicəyə uyğunluğunu yaxşılaşdıra bilər. Qanda qlükoza və çəkiyə effektiv nəzarət etməklə və fəsadların yaranma riskini azaltmaqla xəstələrin fiziki vəziyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmaq, onların gündəlik fəaliyyət qabiliyyətini və həyat keyfiyyətini artırmaq, xəstəliyə nəzarətdə inamını artırmaq, psixoloji yükünü yüngülləşdirmək və sosial uyğunlaşma qabiliyyətini artırmaq olar.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Dr. William T. Garvey, Birminghamdakı Alabama Universiteti, Aston Universiteti və Birmingem Veteranlarının İşləri Tibb Mərkəzi də daxil olmaqla bir çox nüfuzlu qurumlarla əlaqəli görkəmli alim və tədqiqatçıdır. Onun akademik təcrübəsi və peşəkar təcrübəsi tibb və elmi sahələrdə geniş spektri əhatə edir. Dr Garvey ürək-damar sistemi və kardiologiyaya xüsusi diqqət yetirməklə endokrinologiya və maddələr mübadiləsi, qidalanma və dietetika, biokimya və molekulyar biologiya, həmçinin ümumi və daxili tibb sahələrinə mühüm töhfələr vermişdir. Onun işi geniş şəkildə tanınıb və təqdir edilib, xüsusən də həm 2023, həm də 2024-cü illər üçün Çarpaz sahə kateqoriyasında Yüksək İstinad Edilən Tədqiqatçı adına layiq görülüb ki, bu da onun tədqiqatının daha geniş elmi ictimaiyyətə əhəmiyyətli təsirini və təsirini əks etdirir.
Dr Garvey-nin tədqiqat maraqları və təcrübəsi metabolik xəstəliklər və onların idarə edilməsinin müxtəlif aspektlərini əhatə edir. O, yeni terapevtik strategiyaları üzə çıxarmaq və xəstələrin nəticələrini yaxşılaşdırmaq məqsədi ilə maddələr mübadiləsi mellitus, piylənmə və onlarla əlaqəli ağırlaşmaların öyrənilməsində fəal iştirak etmişdir. Onun işi əsas elmi tədqiqatları, klinik sınaqları və tərcümə tədqiqatlarını əhatə edir, laboratoriya tapıntıları ilə real tibbi tətbiqlər arasında körpü yaradır. Özünün geniş araşdırması ilə Dr.Qarvi metabolik pozğunluqların əsas mexanizmlərinin daha dərindən dərk edilməsinə töhfə vermiş və endokrinologiya və metabolizm sahəsində klinik təlimatların və müalicə protokollarının formalaşmasına kömək etmişdir. Dr. William T. Garvey sitat istinadında verilmişdir [5].
