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▎ Estructura de tirzepatida
Fuente: PubChem |
Secuencia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: C 225H 348N 48O68 Peso molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 CID de PubChem: 163285897 Sinónimos: Zepbound; munjaro |
▎ Investigación sobre tirzepatida
¿Cuál es la experiencia de investigación de la tirzepatida?
La tirzepatida es un fármaco polipeptídico sintético y su desarrollo surge de una profunda comprensión de las limitaciones de los agonistas del receptor GLP-1 existentes en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2 y la obesidad. Aunque los agonistas del receptor GLP-1 ya han demostrado un excelente rendimiento en el control de la glucosa en sangre y la pérdida de peso, los científicos han descubierto que, si bien activan el receptor GLP-1, su efecto de activación sobre el receptor GIP es relativamente débil, lo que limita en cierta medida el efecto terapéutico de los fármacos. Por lo tanto, el equipo de investigación y desarrollo se ha comprometido a desarrollar un nuevo tipo de fármaco que pueda activar tanto el GIPR como el GLP-1R simultáneamente, con la esperanza de lograr un control de la glucosa en sangre y del peso más completo y eficaz [1]. .
Durante el proceso de investigación y desarrollo de Tirzepatida, los científicos han llevado a cabo una gran cantidad de investigaciones básicas y ensayos clínicos. En primer lugar, en la etapa de investigación preclínica, se evaluaron profundamente las características farmacodinámicas de Tirzepatida a través de experimentos con animales y se verificó su potencial en el control de la glucosa en sangre y la pérdida de peso. Los resultados mostraron que la tirzepatida podía reducir significativamente el nivel de glucosa en sangre en modelos animales y también tenía buenos resultados en el control del peso. Estos hallazgos positivos sentaron una base sólida para los ensayos clínicos posteriores.
Posteriormente, Tirzepatida entró en la etapa de ensayo clínico, incluidos los ensayos de fase I, II y III. En el ensayo de fase I, se evaluaron principalmente la seguridad, tolerabilidad y características farmacocinéticas del fármaco, y los resultados mostraron que Tirzepatida tenía buena seguridad y tolerabilidad. El ensayo de fase II exploró más a fondo la eficacia y seguridad de diferentes dosis de tirzepatida en pacientes con metabolismo mellitus tipo 2 y determinó preliminarmente su rango de dosis efectiva. Los ensayos clínicos de fase III más importantes, como la serie de estudios SURPASS, cubrieron un gran número de pacientes con metabolismo mellitus tipo 2. Los resultados mostraron que la tirzepatida fue significativamente superior a los agonistas del receptor GLP-1 existentes, como la semaglutida, en la reducción de la glucosa en sangre y el peso. Este innovador resultado proporcionó pruebas sólidas que respaldan la aplicación comercial de Tirzepatida [1].
La tirzepatida es un polipéptido compuesto por 39 aminoácidos, en los que los aminoácidos individuales se han modificado estructuralmente para mejorar su estabilidad y eficacia. Este diseño estructural único permite a Tirzepatida integrar los efectos de dos hormonas incretinas, GIP y GLP-1, en una sola molécula y activar los receptores hormonales implicados en el control de la glucosa en sangre a través de un mecanismo de acción dual. En concreto, Tirzepatida puede actuar tanto sobre el páncreas como sobre el sistema nervioso central. Por un lado, promueve la secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón, reduciendo así eficazmente la glucosa en sangre; por otro lado, al retrasar el vaciamiento gástrico y aumentar la saciedad, reduce el apetito y la ingesta de alimentos, consiguiendo así un control del peso. Este doble mecanismo de acción otorga a Tirzepatida ventajas únicas en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2 y la obesidad, brindando a los pacientes una opción de tratamiento más integral [1].
¿Cuál es el mecanismo de acción de Tirzepatida?
La tirzepatida reduce la glucosa en sangre a través de múltiples mecanismos que trabajan juntos, de la siguiente manera: Activación del receptor de GLP-1: la tirzepatida se une al receptor de GLP-1 en las células β pancreáticas, imitando el efecto del GLP-1 natural. GLP-1 es una hormona producida en el intestino y es crucial para mantener la homeostasis de la glucosa 2. Puede promover la síntesis de insulina, la secreción de insulina y la detección de glucosa, y reducir la secreción de glucagón para promover la saciedad e inhibir el apetito 2.
Esta activación puede promover la secreción de insulina. La insulina es la principal hormona reductora de la glucosa en sangre del cuerpo, que puede aumentar la captación y utilización de la glucosa por las células, reduciendo así los niveles de glucosa en sangre. En pacientes con metabolismo mellitus tipo 2, la secreción de insulina es insuficiente o la sensibilidad de las células a la insulina se reduce, lo que provoca un aumento de la glucosa en sangre. La tirzepatida aumenta la secreción de insulina activando el receptor GLP-1, lo que ayuda a mejorar el control de la glucosa en sangre. Al mismo tiempo, la activación del receptor GLP-1 también puede inhibir la liberación de glucagón. El glucagón suele promover la glucogenólisis y la gluconeogénesis en ayunas, aumentando la producción de glucosa en sangre. Al inhibir el efecto del glucagón, la tirzepatida reduce aún más la fuente de glucosa en sangre, lo que ayuda a controlar la glucosa en sangre [2] (Anónimo, 2023).
Activación del receptor GIP: Tirzepatida actúa al mismo tiempo sobre el receptor GIP. Después de la activación, puede mejorar la sensibilidad y la secreción de insulina. El receptor GIP está presente principalmente en tejidos como las células β pancreáticas. Después de la activación, a través de la conducción de la vía de señalización intracelular, aumenta la secreción de insulina y mejora la capacidad de respuesta de las células a la insulina, reduciendo así de manera más efectiva la glucosa en sangre 2. Tirzepatida es el primer análogo dual del péptido similar al glucagón-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con metabolismo mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio 2. La tirzepatida es una estructura química sintética basado en la secuencia GIP, compuesta por un péptido de 39 aminoácidos. Aumenta la secreción de insulina, reduce la liberación de glucagón de forma dependiente de la glucosa, reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posprandial, promueve la saciedad, reduce el peso y retrasa el vaciamiento gástrico 2.
Este efecto agonista del receptor dual hace que la tirzepatida sea más eficaz para promover la secreción de insulina e inhibir la liberación de glucagón que los agonistas del receptor único de GLP-1 [2].
Retrasar el vaciado gástrico y aumentar la saciedad: Tirzepatida puede retrasar el vaciamiento gástrico, prolongar el tiempo de residencia de los alimentos en el estómago, ralentizar la tasa de absorción de nutrientes y así evitar un aumento brusco de la glucosa en sangre posprandial. En estudios preclínicos y clínicos, el efecto de tirzepatida sobre el vaciamiento gástrico es comparable al de los agonistas del receptor GLP-1. En ratones obesos inducidos por la dieta, el grado de retraso en el vaciamiento gástrico con tirzepatida es similar al de semaglutida, pero estos efectos inhibidores agudos desaparecen después de 2 semanas de tratamiento. En participantes con y sin metabolismo mellitus tipo 2, tirzepatida una vez a la semana (≥5 y ≥4,5 mg, respectivamente) retrasó el vaciamiento gástrico después de una dosis única. En participantes sanos, este efecto se atenuó después de múltiples dosis de tirzepatida o dulaglutida [3] .
Al mismo tiempo, también puede actuar sobre el sistema nervioso central, aumentar la saciedad y reducir el apetito y la ingesta de alimentos. Al controlar la ingesta dietética, ayuda indirectamente a controlar los niveles de glucosa en sangre, especialmente adecuado para el problema de obesidad que a menudo acompaña a pacientes con metabolismo mellitus tipo 2, y ayuda a mejorar la resistencia a la insulina y el estado metabólico general [2]..
Mejora de la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los lípidos: se ha descubierto que la tirzepatida aumenta el nivel de adiponectina, que es una adipocitocina relacionada con la sensibilidad a la insulina. Un aumento en el nivel de adiponectina ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina, haciendo que las células sean más sensibles a la insulina y, por lo tanto, absorban y utilicen glucosa de manera más efectiva, reduciendo la glucosa en sangre [2].
Además, la tirzepatida también puede mejorar el perfil lipídico y tiene un posible efecto protector sobre la salud cardiovascular. Se ha demostrado que la tirzepatida puede mejorar la presión arterial, reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos [4]. .Esto respalda aún más sus beneficios integrales en el control de la glucosa en sangre.
Investigación relacionada
Eficacia en el control del peso en pacientes con obesidad y metabolismo mellitus tipo 2:
Múltiples estudios clínicos han confirmado efectos significativos en la pérdida de peso: en un estudio llamado 'SURMOUNT-2', este ensayo fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en siete países. Adultos (≥18 años) con un índice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m² o superior y una hemoglobina glucosilada (HbA₁c) de 7 - 10% fueron asignados aleatoriamente para recibir una inyección subcutánea de tirzepatida (10 mg o 15 mg) una vez a la semana o placebo durante 72 semanas. Los resultados mostraron que en la semana 72, el porcentaje de pérdida de peso en los grupos de tirzepatida de 10 mg y 15 mg fue del -12,8 % y -14,7 %, respectivamente, mientras que en el grupo de placebo fue del -3,2 %. Las diferencias estimadas en el tratamiento de tirzepatida 10 mg y 15 mg en comparación con el placebo fueron -9,6 puntos porcentuales y -11,6 puntos porcentuales, respectivamente, los cuales fueron estadísticamente significativos (p<0,0001). Además, más pacientes tratados con tirzepatida alcanzaron el umbral de una pérdida de peso del 5 % o más (79 - 83 % frente a 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). En el estudio 'SURMOUNT-2', el peso promedio inicial fue de 100,7 kg, el IMC fue de 36,1 kg/m² y la HbA₁c fue de 8,02%. Después de 72 semanas de tratamiento, Tirzepatida no sólo redujo significativamente el peso sino que también desempeñó un papel positivo en el control de la glucosa en sangre [5].
Efecto de mejora sobre la neuropatía relacionada con el metabolismo:
Algunos estudios han señalado que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR-GLP1) pueden reducir el riesgo de demencia en pacientes con metabolismo mellitus tipo 2 al mejorar la memoria, el aprendizaje y superar el deterioro cognitivo. Como agonista dual del receptor polipeptídico de insulina dependiente de glucosa (GIP-RA)/GLP-1RA, se estudió la tirzepatida por sus efectos sobre los marcadores de crecimiento neuronal (CREB y BDNF), apoptosis (relación BAX/Bcl2), diferenciación (pAkt, MAP2, GAP43 y AGBL4) y resistencia a la insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 y SORBS1) en una línea celular de neuroblastoma. (SHSY5Y). Los resultados enfatizaron por primera vez el papel de Tirzepatida en la activación de la vía pAkt/CREB/BDNF y las cascadas de señalización posteriores, así como su eficacia en la neuroprotección. También demostró que Tirzepatida podría contrarrestar los efectos relacionados con la hiperglucemia y la resistencia a la insulina a nivel neuronal. Por lo tanto, la tirzepatida puede mejorar la neurodegeneración causada por la hiperglucemia y superar la resistencia neuronal a la insulina, proporcionando nuevos conocimientos sobre la mejora de la neuropatía relacionada con el metabolismo [6]. .
Avances de la investigación en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2:
Algunos estudios han señalado que la tirzepatida, como nuevo tipo de fármaco hipoglucemiante, se ha convertido en el primer agonista dual GIP/GLP-1R aprobado para el tratamiento del metabolismo en Estados Unidos. Se ha confirmado que tiene importantes efectos reductores de la glucosa en sangre y pérdida de peso en múltiples ensayos clínicos a gran escala, y existe evidencia de que también tiene un gran potencial en la protección cardiovascular. Además, el concepto de péptidos sintéticos ha abierto muchas posibilidades desconocidas para la tirzepatida. Los ensayos en curso (NCT04166773) y la evidencia sugieren que parece ser un fármaco prometedor en los campos de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), renal y neuroprotección, etc. [7].
Efectos a largo plazo de la tirzepatida sobre la salud cardiovascular:
La tirzepatida puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares al promover la pérdida de peso. Un estudio examinó el impacto de la tirzepatida en la obesidad y los eventos de enfermedades cardiovasculares en adultos estadounidenses [8]. . El estudio encontró que entre los adultos estadounidenses elegibles para el tratamiento con tirzepatida, después del tratamiento con 15 mg de tirzepatida, se estimó que el 70,6 % y el 56,7 % de los adultos tuvieron una pérdida de peso de ≥15 % y ≥20 %, respectivamente, lo que significó que el número de personas obesas disminuyó en un 58,8 %. En personas sin enfermedades cardiovasculares, el riesgo estimado de enfermedades cardiovasculares a 10 años disminuyó del 10,1% antes del tratamiento al 7,7% después del tratamiento, lo que refleja una reducción del riesgo absoluto del 2,4% y una reducción del riesgo relativo del 23,6%, lo que significa que se pueden prevenir 2 millones de eventos de enfermedades cardiovasculares en 10 años.
En conclusión, la tirzepatida es un nuevo agonista dual de los receptores GIP y GLP-1 y es de gran importancia en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2 y la obesidad. Puede promover de manera más efectiva la secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, regular con precisión la glucosa en sangre, reducir el riesgo de complicaciones, mejorar la función de las células β pancreáticas y retrasar la progresión del metabolismo. También tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular. En el tratamiento de la obesidad, puede reducir eficazmente la ingesta de alimentos, disminuir el apetito, aumentar la saciedad, ayudar a los pacientes obesos a perder peso y reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la obesidad. También puede mejorar la resistencia a la insulina y el metabolismo de los lípidos. Además, muestra potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con anomalías metabólicas, como la esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome de apnea del sueño y la insuficiencia cardíaca, y puede mejorar simultáneamente múltiples indicadores metabólicos, proporcionando un plan de tratamiento más completo. Su método de administración de inyección una vez a la semana es cómodo de usar y puede mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Al controlar eficazmente la glucosa en sangre y el peso y reducir el riesgo de complicaciones, se pueden mejorar significativamente las condiciones físicas de los pacientes, mejorar su capacidad de actividad diaria y su calidad de vida, aumentar su confianza en el control de la enfermedad, aliviar su carga psicológica y mejorar su adaptabilidad social.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
El Dr. William T. Garvey es un distinguido académico e investigador afiliado a múltiples instituciones prestigiosas, incluidas la Universidad de Alabama en Birmingham, la Universidad de Aston y el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Birmingham. Su formación académica y experiencia profesional abarcan una amplia gama de disciplinas dentro de los campos médico y científico. El Dr. Garvey ha realizado importantes contribuciones a los campos de la endocrinología y el metabolismo, la nutrición y la dietética, la bioquímica y la biología molecular, así como a la medicina general e interna, con especial atención al sistema cardiovascular y la cardiología. Su trabajo ha sido ampliamente reconocido y honrado, en particular haber sido nombrado Investigador Altamente Citado en la categoría Cross-Field tanto para 2023 como para 2024, lo que refleja el impacto y la influencia sustanciales de su investigación en la comunidad científica en general.
Los intereses de investigación y la experiencia del Dr. Garvey se extienden a diversos aspectos de las enfermedades metabólicas y su tratamiento. Ha participado activamente en el estudio del metabolismo mellitus, la obesidad y sus complicaciones asociadas, con el objetivo de descubrir nuevas estrategias terapéuticas y mejorar los resultados de los pacientes. Su trabajo abarca investigación científica básica, ensayos clínicos y estudios traslacionales, cerrando la brecha entre los hallazgos de laboratorio y las aplicaciones médicas del mundo real. A través de su extensa investigación, el Dr. Garvey ha contribuido a una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes de los trastornos metabólicos y ha ayudado a dar forma a directrices clínicas y protocolos de tratamiento en el campo de la endocrinología y el metabolismo. El Dr. William T. Garvey figura en la referencia de la cita [5].
