|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatidu
Zdroj: PubChem |
sekvence: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulární 48: 68 Molekulová hmotnost: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyma: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výzkum tirzepatidu
Jaké je pozadí výzkumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetické polypeptidové léčivo a jeho vývoj vychází z hlubokého pochopení omezení existujících agonistů receptoru GLP-1 při léčbě 2. typu metabolismu a obezity. Přestože agonisté receptoru GLP-1 již prokázali vynikající výkon při kontrole glukózy v krvi a hubnutí, vědci zjistili, že zatímco aktivují receptor GLP-1, jejich aktivační účinek na receptor GIP je poměrně slabý, což do určité míry omezuje terapeutický účinek léků. Proto se výzkumný a vývojový tým zavázal vyvinout nový typ léku, který dokáže aktivovat GIPR i GLP-1R současně, v naději na dosažení komplexnější a účinnější kontroly glykémie a řízení hmotnosti [1] .
Během procesu výzkumu a vývoje Tirzepatidu vědci provedli velké množství základního výzkumu a klinických studií. Za prvé, ve fázi preklinického výzkumu byly farmakodynamické vlastnosti Tirzepatidu hluboce hodnoceny pomocí pokusů na zvířatech a byl ověřen jeho potenciál při kontrole glukózy v krvi a hubnutí. Výsledky ukázaly, že Tirzepatid může významně snížit hladinu glukózy v krvi na zvířecích modelech a také dobře funguje při řízení hmotnosti. Tato pozitivní zjištění položila pevný základ pro následné klinické studie.
Následně Tirzepatid vstoupil do fáze klinického hodnocení, včetně studií fáze I, II a III. Ve studii fáze I byla hodnocena především bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti léku a výsledky ukázaly, že Tirzepatid má dobrou bezpečnost a snášenlivost. Studie fáze II dále zkoumala účinnost a bezpečnost různých dávek Tirzepatidu u pacientů s metabolismem mellitus 2. typu a předběžně stanovila rozmezí jeho účinných dávek. Nejzásadnější klinické studie fáze III, jako je série studií SURPASS, zahrnovaly velký počet pacientů s metabolismem mellitu 2. typu. Výsledky ukázaly, že Tirzepatid byl významně lepší než stávající agonisté receptoru GLP-1, jako je semaglutid, při snižování krevní glukózy a hmotnosti. Tento průlomový výsledek poskytl silnou důkazní podporu pro marketingovou aplikaci Tirzepatidu [1].
Tirzepatid je polypeptid složený z 39 aminokyselin, ve kterých byly jednotlivé aminokyseliny strukturálně upraveny pro zlepšení jeho stability a účinnosti. Tento jedinečný strukturní design umožňuje Tirzepatidu integrovat účinky dvou inkretinových hormonů, GIP a GLP-1, do jediné molekuly a aktivovat hormonální receptory zapojené do kontroly hladiny glukózy v krvi prostřednictvím duálního mechanismu účinku. Konkrétně může Tirzepatid působit jak na slinivku břišní, tak na centrální nervový systém. Na jedné straně podporuje sekreci inzulínu a inhibuje uvolňování glukagonu, čímž účinně snižuje hladinu glukózy v krvi; na druhé straně tím, že oddaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy, a tím dosahuje řízení hmotnosti. Tento duální mechanismus účinku poskytuje Tirzepatidu jedinečné výhody v léčbě metabolického mellitu 2. typu a obezity a poskytuje pacientům komplexnější možnost léčby [1]..
Jaký je mechanismus účinku Tirzepatidu?
Tirzepatid snižuje hladinu glukózy v krvi prostřednictvím několika vzájemně spolupracujících mechanismů, a to následovně: Aktivace receptoru GLP-1: Tirzepatid se váže na receptor GLP-1 na β buňkách pankreatu, čímž napodobuje účinek přirozeného GLP-1. GLP-1 je hormon produkovaný ve střevě a je rozhodující pro udržení glukózové homeostázy 2. Může podporovat syntézu inzulínu, sekreci inzulínu a snímání glukózy a snižovat sekreci glukagonu, aby podpořil sytost a inhiboval chuť k jídlu 2.
Tato aktivace může podpořit sekreci inzulínu. Inzulin je hlavní hormon snižující hladinu glukózy v krvi v těle, který může zvýšit vychytávání a využití glukózy buňkami, a tím snížit hladinu glukózy v krvi. U pacientů s metabolismem mellitus 2. typu je sekrece inzulínu nedostatečná nebo je snížená citlivost buněk na inzulín, což vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi. Tirzepatid zvyšuje sekreci inzulínu aktivací receptoru GLP-1, což pomáhá zlepšit kontrolu hladiny glukózy v krvi. Současně může aktivace GLP-1 receptoru také inhibovat uvolňování glukagonu. Glukagon obvykle podporuje glykogenolýzu a glukoneogenezi ve stavu nalačno, čímž zvyšuje produkci glukózy v krvi. Inhibicí účinku glukagonu Tirzepatid dále snižuje zdroj glukózy v krvi, což pomáhá kontrolovat hladinu glukózy v krvi [2] (Anonymní, 2023).
Aktivace GIP receptoru: Tirzepatid působí současně na GIP receptor. Po aktivaci může zvýšit citlivost a sekreci inzulínu. GIP receptor je přítomen hlavně ve tkáních, jako jsou pankreatické β buňky. Po aktivaci se prostřednictvím vedení intracelulární signální dráhy zvýší sekrece inzulínu a zlepší se odezva buněk na inzulín, čímž se účinněji sníží hladina glukózy v krvi 2. Tirzepatid je první ve své třídě analog duálního glukagonu podobného peptidu-1 a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), schválený pro léčbu dospělých pacientů s chemickou dietou a cvičením typu 2 jako syntetický metabolismus tizepatide 2. struktura založená na sekvenci GIP, složená z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje uvolňování glukagonu v závislosti na glukóze, snižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jídle, podporuje sytost, snižuje hmotnost a zpomaluje vyprazdňování žaludku 2.
Tento duální agonistický účinek na receptory činí tirzepatid účinnějším při podpoře sekrece inzulínu a inhibici uvolňování glukagonu než u jednoduchých agonistů receptoru GLP-1 [2].
Oddálení vyprazdňování žaludku a zvýšení sytosti: Tirzepatid může oddálit vyprazdňování žaludku, prodloužit dobu setrvání potravy v žaludku, zpomalit rychlost vstřebávání živin, a tím se vyhnout prudkému zvýšení postprandiální hladiny glukózy v krvi. V preklinických a klinických studiích je účinek Tirzepatidu na vyprazdňování žaludku srovnatelný s účinkem agonistů receptoru GLP-1. U obézních myší vyvolaných dietou je stupeň opožděného vyprazdňování žaludku tirzepatidem podobný jako u semaglutidu, ale tyto akutní inhibiční účinky vymizí po 2 týdnech léčby. U účastníků s metabolismem mellitus 2. typu a bez něj tirzepatid jednou týdně (≥5 a ≥4,5 mg) zpomalil vyprazdňování žaludku po jedné dávce. U zdravých účastníků byl tento účinek zmírněn po více dávkách Tirzepatidu nebo dulaglutidu [3]. .
Zároveň může působit i na centrální nervový systém, zvyšovat sytost, snižovat chuť k jídlu a příjem potravy. Kontrolou příjmu diety nepřímo napomáhá ke kontrole hladiny glukózy v krvi, zvláště vhodný při obezitě často provázené pacienty s metabolismem mellitu 2. typu a pomáhá zlepšovat inzulínovou rezistenci a celkový metabolický stav [2].
Zlepšení citlivosti na inzulín a metabolismu lipidů: Bylo zjištěno, že tirzepatid zvyšuje hladinu adiponektinu, což je adipocytokin související s citlivostí na inzulín. Zvýšení hladiny adiponektinu pomáhá zlepšit citlivost na inzulín, čímž se buňky stávají citlivějšími na inzulín, a tím efektivněji vychytávají a využívají glukózu a snižují hladinu glukózy v krvi [2].
Kromě toho může Tirzepatid také zlepšit lipidový profil a má potenciální ochranný účinek na kardiovaskulární zdraví. Bylo prokázáno, že tirzepatid je schopen zlepšit krevní tlak, snižovat cholesterol a triglyceridy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) [4] .To dále podporuje jeho komplexní výhody při řízení glukózy v krvi.
Související výzkum
Účinnost na regulaci hmotnosti u pacientů s obezitou a metabolismem mellitus 2. typu:
Několik klinických studií potvrdilo významné účinky na hubnutí: Ve studii s názvem 'SURMOUNT-2' byla tato studie fáze 3, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie provedená v sedmi zemích. Dospělí (ve věku ≥18 let) s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 27 kg/m² nebo vyšší a glykovaný hemoglobin (HbA₁c) 7 - 10 % byli náhodně přiřazeni k podávání jednou týdně subkutánní injekci Tirzepatidu (10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů. Výsledky ukázaly, že v 72. týdnu bylo procento úbytku hmotnosti ve skupinách s Tirzepatidem 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, zatímco ve skupině s placebem bylo -3,2 %. Odhadované rozdíly v léčbě Tirzepatidem 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem byly -9,6 procentních bodů, respektive -11,6 procentních bodů, přičemž oba byly statisticky významné (p<0,0001). Navíc více pacientů léčených Tirzepatidem dosáhlo prahu úbytku hmotnosti 5 % nebo více (79 – 83 % vs. 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). Ve studii 'SURMOUNT-2' byla výchozí průměrná hmotnost 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týdnech léčby Tirzepatid nejen významně snížil hmotnost, ale také sehrál pozitivní roli při kontrole hladiny glukózy v krvi [5]..
Zlepšení účinku na neuropatii související s metabolismem:
Některé studie poukázaly na to, že agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) mohou snížit riziko demence u pacientů s metabolismem mellitus 2. typu zlepšením paměti, učení a překonáním kognitivních poruch. Jako duální agonista inzulínového polypeptidového receptoru závislého na glukóze (GIP-RA)/GLP-1RA byl Tirzepatid studován pro své účinky na markery růstu neuronů (CREB a BDNF), apoptózu (poměr BAX/Bcl2), diferenciaci (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a neuroblastovou rezistenci na inzulín (GLUT1 a GLUT3oma buněčnou linii) a GLUT4, (SHSY5Y). Výsledky poprvé zdůraznily roli Tirzepatidu při aktivaci dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálních kaskád, stejně jako jeho účinnost v neuroprotekci. Ukázalo se také, že tirzepatid může působit proti účinkům souvisejícím s hyperglykémií a inzulínovou rezistencí na neuronální úrovni. Tirzepatid proto může zlepšit neurodegeneraci způsobenou hyperglykémií a překonat neuronální inzulínovou rezistenci, což poskytuje nové poznatky o zlepšení neuropatie související s metabolismem [6]. .
Pokrok ve výzkumu v léčbě metabolismu mellitu 2. typu:
Některé studie poukázaly na to, že Tirzepatid, jako nový typ hypoglykemického léku, se stal prvním duálním agonistou GIP/GLP-1R schváleným pro léčbu metabolismu ve Spojených státech. V mnoha rozsáhlých klinických studiích bylo potvrzeno, že má významné účinky na snížení hladiny glukózy v krvi a na hubnutí, a existují důkazy, že má také velký potenciál v kardiovaskulární ochraně. Kromě toho koncept syntetických peptidů otevřel pro Tirzepatid mnoho neznámých možností. Probíhající studie (NCT04166773) a důkazy naznačují, že se zdá být slibným lékem v oblasti nealkoholického ztučnění jater (NAFLD), renální a neuroprotekce atd. [7].
Dlouhodobé účinky T irzepatidu na kardiovaskulární zdraví:
Tirzepatid může snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění podporou hubnutí. Studie zkoumala vliv Tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulární onemocnění u dospělých Američanů [8] . Studie zjistila, že mezi dospělými Američany způsobilými k léčbě Tirzepatidem bylo po léčbě 15 mg Tirzepatidu odhadováno, že 70,6 % a 56,7 % dospělých mělo úbytek hmotnosti ≥ 15 % a ≥ 20 % lidí, což znamená, že počet obézních se snížil o 580 %. U lidí bez kardiovaskulárních onemocnění se odhadované 10leté riziko kardiovaskulárních onemocnění snížilo z 10,1 % před léčbou na 7,7 % po léčbě, což odráží snížení absolutního rizika o 2,4 % a snížení relativního rizika o 23,6 %, což znamená, že během 10 let lze předejít 2 milionům příhod kardiovaskulárních onemocnění.
Závěrem lze říci, že Tirzepatid je nový duální agonista receptorů GIP a GLP-1 a má velký význam v léčbě metabolismu mellitu 2. typu a obezity. Dokáže účinněji podporovat sekreci inzulínu, inhibovat sekreci glukagonu, přesně regulovat glykémii, snižovat riziko komplikací, zlepšovat funkci β buněk pankreatu a oddalovat progresi metabolismu. Má také ochranný účinek na kardiovaskulární systém. Při léčbě obezity může účinně snížit příjem potravy, snížit chuť k jídlu, zvýšit pocit sytosti, pomoci obézním pacientům zhubnout a snížit riziko komplikací souvisejících s obezitou. Může také zlepšit inzulínovou rezistenci a metabolismus lipidů. Kromě toho vykazuje potenciál v léčbě onemocnění souvisejících s metabolickými abnormalitami, jako je nealkoholická steatohepatitida, syndrom spánkové apnoe a srdeční selhání, a může současně zlepšit řadu metabolických ukazatelů, což poskytuje komplexnější plán léčby. Jeho způsob injekčního podávání jednou týdně je vhodný pro použití a může zlepšit spolupráci pacientů s léčbou. Účinnou kontrolou glykémie a hmotnosti a snížením rizika komplikací lze výrazně zlepšit fyzický stav pacientů, zlepšit jejich schopnost denní aktivity a kvalitu života, zvýšit jejich důvěru v kontrolu onemocnění, zmírnit jejich psychickou zátěž a zlepšit jejich sociální adaptabilitu.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je významný vědec a výzkumník přidružený k řadě prestižních institucí, včetně University of Alabama v Birminghamu, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemí a odborné zkušenosti pokrývají širokou škálu oborů v rámci lékařských a vědeckých oborů. Dr. Garvey významně přispěl v oblastech endokrinologie a metabolismu, výživy a dietetiky, biochemie a molekulární biologie, jakož i všeobecného a interního lékařství, se zvláštním zaměřením na kardiovaskulární systém a kardiologii. Jeho práce byla široce uznávána a oceněna, zejména byl jmenován vysoce citovaným výzkumníkem v kategorii Cross-Field pro rok 2023 i 2024, což odráží podstatný dopad a vliv jeho výzkumu na širší vědeckou komunitu.
Výzkumné zájmy a odborné znalosti Dr. Garveyho se týkají různých aspektů metabolických onemocnění a jejich léčby. Aktivně se podílí na studiu metabolismu mellitu, obezity a souvisejících komplikací s cílem odhalit nové terapeutické strategie a zlepšit výsledky pacientů. Jeho práce zahrnuje základní vědecký výzkum, klinické testy a translační studie, překlenující propast mezi laboratorními nálezy a reálnými medicínskými aplikacemi. Dr. Garvey svým rozsáhlým výzkumem přispěl k hlubšímu pochopení základních mechanismů metabolických poruch a pomohl utvářet klinické směrnice a léčebné protokoly v oblasti endokrinologie a metabolismu. Dr. William T. Garvey je uveden v odkazu na citaci [5].
