|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura tyrzepatidu
Źródło: PubChem |
Sekwencja: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Wzór cząsteczkowy: C 225H 348N 48O68 Masa cząsteczkowa: 4813 g/mol Numer CAS: 2023788-19-2 Numer identyfikacyjny PubChem: 163285897 Synonimy: Zepbound; Mounjaro |
▎ Badania nad tyrzepatidem
Jakie jest tło badawcze dotyczące tyrzepatidu?
Tyrzepatid jest syntetycznym lekiem polipeptydowym, a jego rozwój wynika z głębokiego zrozumienia ograniczeń istniejących agonistów receptora GLP-1 w leczeniu zaburzeń metabolizmu typu 2 i otyłości. Chociaż agoniści receptora GLP-1 wykazali już doskonałą skuteczność w kontroli poziomu glukozy we krwi i odchudzaniu, naukowcy odkryli, że choć aktywują receptor GLP-1, ich wpływ aktywujący na receptor GIP jest stosunkowo słaby, co w pewnym stopniu ogranicza działanie terapeutyczne leków. Dlatego zespół badawczo-rozwojowy jest zaangażowany w opracowanie nowego typu leku, który może jednocześnie aktywować zarówno GIPR, jak i GLP-1R, w nadziei na osiągnięcie bardziej kompleksowej i skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi oraz kontroli masy ciała [1] .
W trakcie procesu badawczo-rozwojowego leku Tirzepatide naukowcy przeprowadzili dużą liczbę badań podstawowych i prób klinicznych. Przede wszystkim na etapie badań przedklinicznych dokładnie zbadano właściwości farmakodynamiczne tyrzepatidu w drodze doświadczeń na zwierzętach i zweryfikowano jego potencjał w zakresie kontroli poziomu glukozy we krwi i utraty wagi. Wyniki wykazały, że tyrzepatid może znacznie obniżyć poziom glukozy we krwi w modelach zwierzęcych, a także dobrze radzi sobie z kontrolą masy ciała. Te pozytywne ustalenia położyły solidny fundament pod kolejne badania kliniczne.
Następnie Tirzepatide wszedł do fazy badań klinicznych, obejmującej badania fazy I, II i III. W badaniu I fazy oceniano głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne leku, a wyniki wykazały, że Tirzepatid charakteryzuje się dobrym bezpieczeństwem i dobrą tolerancją. W badaniu II fazy dokładniej zbadano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek tyrzepatidu u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu typu 2 i wstępnie określono zakres jego skutecznych dawek. Najważniejsze badania kliniczne III fazy, takie jak seria badań SURPASS, objęły dużą liczbę pacjentów z metabolizmem typu 2. Wyniki wykazały, że tyrzepatid znacząco przewyższał istniejących agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, pod względem zmniejszania poziomu glukozy we krwi i masy ciała. Ten przełomowy wynik zapewnił mocne dowody potwierdzające zastosowanie marketingowe tyrzepatidu [1].
Tirzepatid jest polipeptydem złożonym z 39 aminokwasów, w którym poszczególne aminokwasy zostały strukturalnie zmodyfikowane w celu poprawy jego stabilności i skuteczności. Ta unikalna konstrukcja strukturalna umożliwia Tirzepatide połączenie działania dwóch hormonów inkretynowych, GIP i GLP-1, w jedną cząsteczkę i aktywację receptorów hormonów zaangażowanych w kontrolę poziomu glukozy we krwi poprzez podwójny mechanizm działania. W szczególności tyrzepatid może działać zarówno na trzustkę, jak i na ośrodkowy układ nerwowy. Z jednej strony wspomaga wydzielanie insuliny i hamuje uwalnianie glukagonu, dzięki czemu skutecznie obniża poziom glukozy we krwi; z drugiej strony opóźniając opróżnianie żołądka i zwiększając uczucie sytości, zmniejsza apetyt i spożycie pokarmu, a tym samym pozwala kontrolować wagę. Ten podwójny mechanizm działania zapewnia Tyrzepatide wyjątkowe korzyści w leczeniu zaburzeń metabolizmu typu 2 i otyłości, zapewniając pacjentom bardziej kompleksową opcję leczenia [1].
Jaki jest mechanizm działania tyrzepatidu?
Tyrzepatid obniża poziom glukozy we krwi poprzez wiele współdziałających mechanizmów, jak następuje: Aktywacja receptora GLP-1: Tyrzepatid wiąże się z receptorem GLP-1 na komórkach β trzustki, naśladując działanie naturalnego GLP-1. GLP-1 to hormon wytwarzany w jelitach i ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy glukozy 2. Może promować syntezę insuliny, wydzielanie insuliny i wykrywanie poziomu glukozy oraz zmniejszać wydzielanie glukagonu, aby promować uczucie sytości i hamować apetyt 2.
Ta aktywacja może promować wydzielanie insuliny. Insulina jest głównym hormonem obniżającym poziom glukozy we krwi w organizmie, który może zwiększać wychwyt i wykorzystanie glukozy przez komórki, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy we krwi. U pacjentów z metabolizmem typu 2 wydzielanie insuliny jest niewystarczające lub wrażliwość komórek na insulinę jest zmniejszona, co prowadzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi. Tyrzepatid zwiększa wydzielanie insuliny poprzez aktywację receptora GLP-1, co pomaga poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi. Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 może również hamować uwalnianie glukagonu. Glukagon zwykle promuje glikogenolizę i glukoneogenezę na czczo, zwiększając produkcję glukozy we krwi. Hamując działanie glukagonu, Tirzepatide dodatkowo zmniejsza źródło glukozy we krwi, co pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi [2] (Anonimowy, 2023).
Aktywacja receptora GIP: Tyrzepatid działa jednocześnie na receptor GIP. Po aktywacji może zwiększać wrażliwość i wydzielanie insuliny. Receptor GIP występuje głównie w tkankach, takich jak komórki β trzustki. Po aktywacji, poprzez przewodzenie wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego, zwiększa się wydzielanie insuliny i poprawia się reaktywność komórek na insulinę, tym samym skuteczniej obniżając poziom glukozy we krwi 2. Tyrzepatid to pierwszy w swojej klasie podwójny glukagonopodobny peptyd-1 i zależny od glukozy analog polipeptydu insulinotropowego (GIP), zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z metabolizmem typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych 2. Tyrzepatid to syntetyczny związek chemiczny struktura oparta na sekwencji GIP, złożona z 39-aminokwasowego peptydu. Zwiększa wydzielanie insuliny, zmniejsza uwalnianie glukagonu w sposób zależny od glukozy, obniża poziom glukozy we krwi na czczo i po posiłku, zapewnia uczucie sytości, zmniejsza wagę i opóźnia opróżnianie żołądka 2.
To działanie agonistyczne na podwójne receptory sprawia, że tyrzepatid jest skuteczniejszy w pobudzaniu wydzielania insuliny i hamowaniu uwalniania glukagonu niż pojedynczy agoniści receptora GLP-1 [2]..
Opóźnianie opróżniania żołądka i zwiększanie uczucia sytości: Tyrzepatid może opóźniać opróżnianie żołądka, wydłużać czas przebywania pokarmu w żołądku, spowalniać wchłanianie składników odżywczych, a tym samym uniknąć gwałtownego wzrostu poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. W badaniach przedklinicznych i klinicznych wpływ tyrzepatidu na opróżnianie żołądka jest porównywalny z działaniem agonistów receptora GLP-1. U otyłych myszy wywołanych dietą stopień opóźnionego opróżniania żołądka przez tyrzepatid jest podobny do tego po semaglutydzie, ale to ostre działanie hamujące ustępuje po 2 tygodniach leczenia. U uczestników z metabolizmem typu 2 i bez niego tyrzepatid podawany raz w tygodniu (odpowiednio ≥5 i ≥4,5 mg) powodował opóźnienie opróżniania żołądka po pojedynczej dawce. U zdrowych uczestników efekt ten został osłabiony po wielokrotnym podaniu tyrzepatidu lub dulaglutydu [3] .
Jednocześnie może również działać na centralny układ nerwowy, zwiększać uczucie sytości oraz zmniejszać apetyt i spożycie pokarmu. Kontrolując spożycie diety, pośrednio pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie odpowiedni w przypadku problemu otyłości, któremu często towarzyszą pacjenci z metabolizmem typu 2, a także pomaga poprawić insulinooporność i ogólny stan metaboliczny [2]..
Poprawa wrażliwości na insulinę i metabolizmu lipidów: Stwierdzono, że tyrzepatid zwiększa poziom adiponektyny, która jest adipocytokiną związaną z wrażliwością na insulinę. Wzrost poziomu adiponektyny wpływa na poprawę wrażliwości na insulinę, uwrażliwiając komórki na insulinę, a co za tym idzie, efektywniej pobierając i wykorzystując glukozę, obniżając poziom glukozy we krwi [2].
Ponadto tyrzepatid może również poprawiać profil lipidowy i mieć potencjalne działanie ochronne na zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Udowodniono, że tyrzepatid jest w stanie poprawić ciśnienie krwi, obniżyć poziom cholesterolu i triglicerydów w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) [4]. .To dodatkowo potwierdza jego wszechstronne korzyści w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi.
Powiązane badania
Skuteczność w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i metabolizmem typu 2:
Liczne badania kliniczne potwierdziły znaczący wpływ na utratę wagi: W badaniu o nazwie „SURMOUNT-2” badanie to było badaniem III fazy, prowadzonym z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym i kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w siedmiu krajach. Dorośli (w wieku ≥18 lat) ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 27 kg/m² lub wyższej i z hemoglobiną glikowaną (HbA₁c) wynoszącą 7–10%, losowo przydzielono do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórny zastrzyk Tirzepatidu (10 mg lub 15 mg) lub placebo przez 72 tygodnie. Wyniki wykazały, że w 72. tygodniu odsetek utraty masy ciała w grupach otrzymujących tyrzepatyd w dawce 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio -12,8% i -14,7%, podczas gdy w grupie placebo wyniósł -3,2%. Oszacowane różnice w leczeniu tyrzepatidem w dawce 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -9,6 punktu procentowego i -11,6 punktu procentowego, przy czym oba były istotne statystycznie (p < 0,0001). Ponadto więcej pacjentów leczonych tyrzepatidem osiągnęło próg utraty masy ciała wynoszący 5% lub więcej (79–83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). W badaniu „SURMOUNT-2” wyjściowa średnia waga wynosiła 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2, a HbA₁c 8,02%. Po 72 tygodniach leczenia Tirzepatid nie tylko znacząco zmniejszył masę ciała, ale także odegrał pozytywną rolę w kontroli poziomu glukozy we krwi [5].
Wpływ na poprawę neuropatii związanej z metabolizmem:
Niektóre badania wykazały, że agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1-RA) mogą zmniejszać ryzyko demencji u pacjentów z metabolizmem typu 2 poprzez poprawę pamięci, uczenia się i przezwyciężanie zaburzeń poznawczych. Jako agonista receptora polipeptydu insuliny zależnego od glukozy (GIP-RA)/GLP-1RA, badano działanie leku Tirzepatide pod kątem jego wpływu na markery wzrostu neuronów (CREB i BDNF), apoptozę (stosunek BAX/Bcl2), różnicowanie (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) oraz insulinooporność (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1) w nerwiaku niedojrzałym linia komórkowa (SHSY5Y). Wyniki po raz pierwszy podkreśliły rolę tyrzepatidu w aktywacji szlaku pAkt/CREB/BDNF i dalszych kaskad sygnalizacyjnych, a także jego skuteczność w neuroprotekcji. Wykazano również, że tyrzepatid może przeciwdziałać skutkom związanym z hiperglikemią i insulinoopornością na poziomie neuronalnym. Dlatego Tirzepatide może złagodzić neurodegenerację spowodowaną hiperglikemią i przezwyciężyć neuronalną oporność na insulinę, dostarczając nowych informacji na temat poprawy neuropatii związanej z metabolizmem [6]. .
Postęp badań w leczeniu zaburzeń metabolizmu typu 2:
Niektóre badania wykazały, że tyrzepatid, jako nowy rodzaj leku hipoglikemizującego, stał się pierwszym podwójnym agonistą GIP/GLP-1R zatwierdzonym do leczenia zaburzeń metabolizmu w Stanach Zjednoczonych. W wielu badaniach klinicznych na dużą skalę potwierdzono, że ma on znaczący wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i utratę wagi, a istnieją dowody na to, że ma również ogromny potencjał w ochronie układu sercowo-naczyniowego. Ponadto koncepcja syntetycznych peptydów otworzyła przed lekiem Tirzepatide wiele nieznanych możliwości. Trwające badania (NCT04166773) i dowody sugerują, że wydaje się on obiecującym lekiem w dziedzinie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), ochrony nerek i neuroprotekcji itp. [7].
Długoterminowy wpływ tyrzepatidu na zdrowie układu sercowo-naczyniowego:
Tyrzepatid może zmniejszać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych poprzez wspomaganie utraty wagi. W badaniu oceniano wpływ Tirzepatidu na otyłość i zdarzenia sercowo-naczyniowe u dorosłych Amerykanów [8]. . W badaniu stwierdzono, że wśród dorosłych Amerykanów kwalifikujących się do leczenia Tirzepatidem po leczeniu 15 mg Tirzepatidu oszacowano, że u 70,6% i 56,7% dorosłych nastąpiła utrata masy ciała odpowiednio ≥15% i ≥20%, co oznacza, że liczba osób otyłych zmniejszyła się o 58,8%. U osób bez chorób sercowo-naczyniowych szacowane 10-letnie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych zmniejszyło się z 10,1% przed leczeniem do 7,7% po leczeniu, co odzwierciedla bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,4% i względne zmniejszenie ryzyka o 23,6%, co oznacza, że w ciągu 10 lat można zapobiec 2 milionom zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Podsumowując, tyrzepatid jest nowym podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1 i ma ogromne znaczenie w leczeniu zaburzeń metabolizmu typu 2 i otyłości. Może skuteczniej wspomagać wydzielanie insuliny, hamować wydzielanie glukagonu, precyzyjnie regulować poziom glukozy we krwi, zmniejszać ryzyko powikłań, poprawiać funkcję komórek β trzustki i opóźniać postęp metabolizmu. Działa również ochronnie na układ sercowo-naczyniowy. W leczeniu otyłości może skutecznie zmniejszyć spożycie pokarmu, zmniejszyć apetyt, zwiększyć uczucie sytości, pomóc otyłym pacjentom w utracie wagi i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z otyłością. Może również poprawić insulinooporność i metabolizm lipidów. Ponadto wykazuje potencjał w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zespół bezdechu sennego i niewydolność serca, a jednocześnie może poprawić wiele wskaźników metabolicznych, zapewniając bardziej kompleksowy plan leczenia. Metoda podawania leku w postaci zastrzyków raz w tygodniu jest wygodna w użyciu i może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. Skuteczna kontrola poziomu glukozy i masy ciała we krwi oraz zmniejszenie ryzyka powikłań umożliwia znaczną poprawę stanu fizycznego pacjentów, poprawę ich zdolności do codziennej aktywności i jakości życia, zwiększenie ich wiary w kontrolę choroby, zmniejszenie obciążenia psychicznego i poprawę zdolności adaptacyjnych w społeczeństwie.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Dr William T. Garvey jest wybitnym naukowcem i badaczem związanym z wieloma prestiżowymi instytucjami, w tym z Uniwersytetem Alabama w Birmingham, Uniwersytetem Aston i Centrum Medycznym Birmingham Veterans Affairs. Jego wykształcenie akademickie i doświadczenie zawodowe obejmują szeroki zakres dyscyplin medycznych i naukowych. Dr Garvey wniósł znaczący wkład w dziedziny endokrynologii i metabolizmu, żywienia i dietetyki, biochemii i biologii molekularnej, a także medycyny ogólnej i wewnętrznej, ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego i kardiologii. Jego prace zostały powszechnie docenione i uhonorowane, w szczególności otrzymały tytuł najczęściej cytowanego badacza w kategorii Cross-Field zarówno w latach 2023, jak i 2024, co odzwierciedla znaczący wpływ i wpływ jego badań na szerszą społeczność naukową.
Zainteresowania badawcze i wiedza dr Garveya obejmują różne aspekty chorób metabolicznych i ich leczenia. Aktywnie angażował się w badania nad metabolizmem, otyłością i powikłaniami z nimi związanymi, mając na celu odkrycie nowych strategii terapeutycznych i poprawę wyników leczenia pacjentów. Jego praca obejmuje podstawowe badania naukowe, próby kliniczne i badania translacyjne, wypełniając lukę między wynikami badań laboratoryjnych a rzeczywistymi zastosowaniami medycznymi. Dzięki swoim szeroko zakrojonym badaniom dr Garvey przyczynił się do głębszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych oraz pomógł w ukształtowaniu wytycznych klinicznych i protokołów leczenia w dziedzinie endokrynologii i metabolizmu. Doktor William T. Garvey jest wymieniony w odnośniku cytatu [5].
