|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura Tirzepatidei
Sursa: PubChem |
Secvență: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula moleculară: 225CH 348N 48O68 Greutate moleculară: 4813 g/mol Număr CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonime: Zepbound; Mounjaro |
▎ Cercetarea Tirzepatidei
Care este fundalul cercetării Tirzepatidei?
Tirzepatida este un medicament polipeptidic sintetic, iar dezvoltarea sa rezultă dintr-o înțelegere profundă a limitărilor agoniștilor receptorilor GLP-1 existenți în tratamentul metabolismului mellitus de tip 2 și al obezității. Deși agoniștii receptorului GLP-1 au demonstrat deja performanțe excelente în controlul glicemiei și pierderea în greutate, oamenii de știință au descoperit că, în timp ce activează receptorul GLP-1, efectul lor de activare asupra receptorului GIP este relativ slab, ceea ce limitează într-o anumită măsură efectul terapeutic al medicamentelor. Prin urmare, echipa de cercetare și dezvoltare se angajează să dezvolte un nou tip de medicament care poate activa atât GIPR, cât și GLP-1R simultan, în speranța de a obține un control mai cuprinzător și eficient al glicemiei și un management al greutății [1] .
În timpul procesului de cercetare și dezvoltare a Tirzepatidei, oamenii de știință au efectuat un număr mare de cercetări de bază și studii clinice. În primul rând, în etapa cercetării preclinice, caracteristicile farmacodinamice ale Tirzepatidei au fost evaluate profund prin experimente pe animale, iar potențialul său în controlul glicemiei și scăderea în greutate a fost verificat. Rezultatele au arătat că Tirzepatida ar putea reduce semnificativ nivelul de glucoză din sânge la modelele animale și, de asemenea, a avut rezultate bune în gestionarea greutății. Aceste constatări pozitive au pus o bază solidă pentru studiile clinice ulterioare.
Ulterior, Tirzepatida a intrat în stadiul de studii clinice, inclusiv studii de fază I, II și III. În studiul de fază I, siguranța, tolerabilitatea și caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului au fost evaluate în principal, iar rezultatele au arătat că Tirzepatida a avut siguranță și tolerabilitate bune. Studiul de fază II a explorat în continuare eficacitatea și siguranța diferitelor doze de Tirzepatide la pacienții cu metabolism mellitus de tip 2 și a determinat în mod preliminar intervalul de doză eficientă. Cele mai importante studii clinice de fază III, cum ar fi seria de studii SURPASS, au acoperit un număr mare de pacienți cu metabolism mellitus de tip 2. Rezultatele au arătat că Tirzepatida a fost semnificativ superioară agoniştilor existenţi ai receptorilor GLP-1, cum ar fi semaglutida, în reducerea glicemiei şi a greutăţii. Acest rezultat inovator a oferit dovezi puternice pentru aplicarea de marketing a Tirzepatidei [1].
Tirzepatida este o polipeptidă compusă din 39 de aminoacizi, în care aminoacizii individuali au fost modificați structural pentru a-și îmbunătăți stabilitatea și eficacitatea. Acest design structural unic permite Tirzepatidei să integreze efectele a doi hormoni incretine, GIP și GLP-1, într-o singură moleculă și să activeze receptorii hormonali implicați în controlul glicemiei printr-un mecanism dublu de acțiune. Mai exact, Tirzepatida poate acționa atât asupra pancreasului, cât și asupra sistemului nervos central. Pe de o parte, promovează secreția de insulină și inhibă eliberarea de glucagon, reducând astfel eficient glicemia; pe de altă parte, prin întârzierea golirii gastrice și creșterea sațietății, reduce pofta de mâncare și aportul de alimente și astfel se realizează controlul greutății. Acest mecanism dublu de acțiune conferă Tirzepatidei avantaje unice în tratamentul metabolismului de tip 2 și al obezității, oferind pacienților o opțiune de tratament mai cuprinzătoare [1].
Care este mecanismul de acțiune al Tirzepatidei?
Tirzepatida scade glicemia prin mecanisme multiple care lucrează împreună, după cum urmează: Activarea receptorului GLP-1: Tirzepatida se leagă de receptorul GLP-1 de pe celulele β pancreatice, mimând efectul GLP-1 natural. GLP-1 este un hormon produs în intestin și este crucial pentru menținerea homeostaziei glucozei 2. Poate promova sinteza insulinei, secreția de insulină și detectarea glucozei și poate reduce secreția de glucagon pentru a promova sațietatea și a inhiba apetitul 2.
Această activare poate promova secreția de insulină. Insulina este principalul hormon de scădere a glicemiei din organism, care poate crește absorbția și utilizarea glucozei de către celule, reducând astfel nivelul de glucoză din sânge. La pacienții cu metabolism mellitus de tip 2, secreția de insulină este insuficientă sau sensibilitatea celulelor la insulină este redusă, ducând la creșterea glicemiei. Tirzepatida crește secreția de insulină prin activarea receptorului GLP-1, care ajută la îmbunătățirea controlului glicemiei. În același timp, activarea receptorului GLP-1 poate inhiba și eliberarea de glucagon. Glucagonul promovează de obicei glicogenoliza și gluconeogeneza în stare de post, crescând producția de glucoză din sânge. Prin inhibarea efectului glucagonului, Tirzepatida reduce și mai mult sursa de glucoză din sânge, care ajută la controlul glicemiei [2] (Anonim, 2023).
Activarea receptorului GIP: Tirzepatida acţionează asupra receptorului GIP în acelaşi timp. După activare, poate crește sensibilitatea și secreția la insulină. Receptorul GIP este prezent în principal în țesuturi precum celulele β pancreatice. După activare, prin conducerea căii de semnalizare intracelulară, secreția de insulină este crescută, iar reacția celulelor la insulină este îmbunătățită, reducând astfel mai eficient glicemia 2. Tirzepatida este prima din clasă peptidă dublă asemănătoare glucagonului-1 și dependentă de glucoză, polipeptidă de tip insulinotrop aprobată pentru tratamentul pacienților adulți 2 cu metabolizare analogă a pacienților de tip GIP2, aprobată cu peptidă IP2. mellitus ca adjuvant la dietă și exerciții fizice 2. Tirzepatida este o structură chimică sintetică bazată pe secvența GIP, compusă dintr-o peptidă de 39 de aminoacizi. Crește secreția de insulină, reduce eliberarea glucagonului într-o manieră dependentă de glucoză, scade nivelul de glucoză din sânge în jeun și postprandial, promovează sațietatea, reduce greutatea și întârzie golirea gastrică 2.
Acest efect de agonist al receptorului dublu face ca Tirzepatida să fie mai eficientă în promovarea secreției de insulină și în inhibarea eliberării glucagonului decât agoniştii unici ai receptorului GLP-1 [2].
Întârzierea golirii gastrice și creșterea sațietății: Tirzepatida poate întârzia golirea gastrică, poate prelungi timpul de rezidență al alimentelor în stomac, poate încetini rata de absorbție a nutrienților și, astfel, poate evita o creștere bruscă a glicemiei postprandiale. În studiile preclinice și clinice, efectul Tirzepatidei asupra golirii gastrice este comparabil cu cel al agoniştilor receptorilor GLP-1. La șoarecii obezi induși de dietă, gradul de golire gastrică întârziată de către Tirzepatide este similar cu cel al semaglutidei, dar aceste efecte inhibitoare acute dispar după 2 săptămâni de tratament. La participanții cu și fără metabolism de tip 2, Tirzepatida o dată pe săptămână (≥5 și respectiv ≥4,5 mg) a întârziat golirea gastrică după o singură doză. La participanții sănătoși, acest efect a fost atenuat după doze multiple de Tirzepatidă sau dulaglutidă [3] .
În același timp, poate acționa și asupra sistemului nervos central, crește sațietatea și reduce pofta de mâncare și aportul de alimente. Prin controlul aportului alimentar, ajută indirect la controlul nivelului de glucoză din sânge, potrivit în special pentru problema obezității, adesea însoțită de pacienții cu metabolism mellitus de tip 2, și ajută la îmbunătățirea rezistenței la insulină și a statusului metabolic general [2].
Îmbunătățirea sensibilității la insulină și a metabolismului lipidic: s-a descoperit că tirzepatida crește nivelul de adiponectină, care este o adipocitokină legată de sensibilitatea la insulină. O creștere a nivelului de adiponectină ajută la îmbunătățirea sensibilității la insulină, făcând celulele mai sensibile la insulină și, prin urmare, absorbția și utilizarea mai eficientă a glucozei, reducând glicemia [2].
În plus, Tirzepatida poate îmbunătăți și profilul lipidic și are un potențial efect protector asupra sănătății cardiovasculare. S-a dovedit că tirzepatida este capabilă să îmbunătățească tensiunea arterială, să reducă colesterolul și trigliceridele din lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) [4] .Acest lucru susține și mai mult beneficiile sale cuprinzătoare în gestionarea glicemiei.
Cercetări înrudite
Eficacitatea managementului greutății la pacienții cu obezitate și metabolism de tip 2:
Mai multe studii clinice au confirmat efecte semnificative de pierdere în greutate: într-un studiu numit „SURMOUNT-2”, acest studiu a fost un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat în șapte țări. Adulți (cu vârsta ≥18 ani) cu un indice de masă corporală (IMC) de 27 kg/m² sau mai mare și o hemoglobină glicata (HbA₁c) de 7 - 10% au fost repartizate aleatoriu pentru a primi o injecție subcutanată o dată pe săptămână de Tirzepatidă (10 mg sau 15 mg) sau placebo timp de 72 de săptămâni. Rezultatele au arătat că în săptămâna 72, procentul de pierdere în greutate în grupurile Tirzepatide 10 mg și 15 mg a fost de -12,8% și respectiv -14,7%, în timp ce cel din grupul placebo a fost de -3,2%. Diferențele estimate de tratament pentru Tirzepatide 10 mg și 15 mg comparativ cu placebo au fost de -9,6 puncte procentuale și respectiv -11,6 puncte procentuale, ambele fiind semnificative statistic (p<0,0001). În plus, mai mulți pacienți tratați cu Tirzepatidă au atins pragul unei pierderi în greutate de 5% sau mai mult (79 - 83% față de 32%) [5] (Garvey WT, 2023). În studiul „SURMOUNT-2”, greutatea medie inițială a fost de 100,7 kg, IMC a fost de 36,1 kg/m⊃2, iar HbA₁c a fost de 8,02%. După 72 de săptămâni de tratament, Tirzepatida nu numai că a redus semnificativ greutatea, dar a jucat și un rol pozitiv în controlul glicemiei [5].
Efect de îmbunătățire asupra neuropatiei legate de metabolism:
Unele studii au subliniat că agoniştii receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP1-RA) pot reduce riscul de demenţă la pacienţii cu metabolism mellitus de tip 2 prin îmbunătăţirea memoriei, învăţarea şi depăşirea tulburărilor cognitive. Ca agonist dublu al receptorului polipeptidic de insulină dependent de glucoză (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatida a fost studiată pentru efectele sale asupra markerilor de creștere neuronală (CREB și BDNF), apoptozei (raportul BAX/Bcl2), diferențierii (pAkt, MAP2, GAP43 și AGBLUT, GLUT4, rezistență la insulină GLUT4, și rezistență la insulină GLUT4) SORBS1) într-o linie celulară de neuroblastom (SHSY5Y). Rezultatele au subliniat pentru prima dată rolul Tirzepatidei în activarea căii pAkt/CREB/BDNF și a cascadelor de semnalizare în aval, precum și eficacitatea acesteia în neuroprotecție. De asemenea, a arătat că Tirzepatida ar putea contracara efectele legate de hiperglicemie și rezistență la insulină la nivel neuronal. Prin urmare, Tirzepatida poate îmbunătăți neurodegenerarea cauzată de hiperglicemie și poate depăși rezistența neuronală la insulină, oferind noi perspective asupra îmbunătățirii neuropatiei legate de metabolism [6] .
Progresul cercetării în tratamentul metabolismului mellitus de tip 2:
Unele studii au subliniat că Tirzepatida, ca un nou tip de medicament hipoglicemiant, a devenit primul agonist dublu GIP/GLP-1R aprobat pentru tratamentul metabolismului în Statele Unite. S-a confirmat că are efecte semnificative de scădere a glicemiei și de scădere în greutate în mai multe studii clinice la scară largă și există dovezi că are și un potențial mare în protecția cardiovasculară. În plus, conceptul de peptide sintetice a deschis multe posibilități necunoscute pentru Tirzepatide. Studiile în desfășurare (NCT04166773) și dovezile sugerează că acesta pare a fi un medicament promițător în domeniile bolii hepatice grase non-alcoolice (NAFLD), renală și neuroprotecție etc. [7].
Efectele pe termen lung ale tirzepatidei asupra sănătății cardiovasculare:
Tirzepatida poate reduce riscul de boli cardiovasculare prin promovarea pierderii în greutate. Un studiu a examinat impactul Tirzepatidei asupra obezității și evenimentelor de boli cardiovasculare la adulții americani [8] . Studiul a constatat că printre adulții americani eligibili pentru tratamentul cu Tirzepatidă, după tratamentul cu 15 mg de Tirzepatidă, s-a estimat că 70,6% și 56,7% dintre adulți au avut o pierdere în greutate de ≥15% și, respectiv, scăderea ≥15% a persoanelor obeze, respectiv ≥20% de persoane obezi. cu 58,8%. La persoanele fără boli cardiovasculare, riscul estimat de boli cardiovasculare la 10 ani a scăzut de la 10,1% înainte de tratament la 7,7% după tratament, reflectând o reducere a riscului absolut de 2,4% și o reducere a riscului relativ de 23,6%, ceea ce înseamnă că 2 milioane de evenimente cardiovasculare pot fi prevenite în decurs de 10 ani.
În concluzie, Tirzepatida este un nou agonist dublu al receptorilor GIP și GLP-1 și are o mare importanță în tratamentul metabolismului mellitus de tip 2 și al obezității. Poate promova mai eficient secreția de insulină, poate inhiba secreția de glucagon, poate regla cu precizie glicemia, poate reduce riscul de complicații, poate îmbunătăți funcția celulelor β pancreatice și poate întârzia progresia metabolismului. De asemenea, are un efect protector asupra sistemului cardiovascular. În tratamentul obezității, poate reduce în mod eficient aportul de alimente, poate scădea pofta de mâncare, poate crește sațietatea, poate ajuta pacienții obezi să piardă în greutate și poate reduce riscul de complicații legate de obezitate. De asemenea, poate îmbunătăți rezistența la insulină și metabolismul lipidelor. În plus, prezintă potențial în tratamentul bolilor legate de anomalii metabolice, cum ar fi steatohepatita non-alcoolică, sindromul de apnee în somn și insuficiența cardiacă și poate îmbunătăți simultan mai mulți indicatori metabolici, oferind un plan de tratament mai cuprinzător. Metoda sa de administrare a injectării o dată pe săptămână este convenabilă de utilizat și poate îmbunătăți complianța la tratament de către pacienți. Prin controlul eficient al glicemiei și greutății și prin reducerea riscului de complicații, condițiile fizice ale pacienților pot fi îmbunătățite semnificativ, capacitatea lor de activitate zilnică și calitatea vieții pot fi îmbunătățite, încrederea lor în controlul bolii poate fi crescută, sarcina lor psihologică poate fi ușurată și adaptabilitatea lor socială poate fi îmbunătățită.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Dr. William T. Garvey este un savant și cercetător distins afiliat cu mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universitatea din Alabama din Birmingham, Universitatea Aston și Centrul Medical pentru Afaceri Veteranilor din Birmingham. Contextul său academic și experiența profesională acoperă o gamă largă de discipline din domeniile medical și științific. Dr. Garvey a adus contribuții semnificative în domeniile endocrinologiei și metabolismului, nutriției și dieteticii, biochimiei și biologiei moleculare, precum și medicinei generale și interne, cu un accent deosebit pe sistemul cardiovascular și cardiologie. Munca sa a fost recunoscută și onorata pe scară largă, în special fiind numită un cercetător înalt citat în categoria Cross-Field atât pentru 2023, cât și pentru 2024, reflectând impactul și influența substanțială a cercetării sale asupra comunității științifice mai largi.
Interesele de cercetare și expertiza Dr. Garvey se extind la diferite aspecte ale bolilor metabolice și managementul acestora. El a fost implicat activ în studierea metabolismului mellitus, a obezității și a complicațiilor asociate acestora, cu scopul de a descoperi noi strategii terapeutice și de a îmbunătăți rezultatele pacientului. Munca sa cuprinde cercetarea științifică de bază, studiile clinice și studiile translaționale, reducând decalajul dintre descoperirile de laborator și aplicațiile medicale din lumea reală. Prin cercetările sale extinse, dr. Garvey a contribuit la o înțelegere mai profundă a mecanismelor de bază ale tulburărilor metabolice și a contribuit la formarea ghidurilor clinice și a protocoalelor de tratament în domeniul endocrinologiei și metabolismului. Dr. William T. Garvey este enumerat în referința citației [5].
