|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה טירזפטיד
מקור: PubChem |
רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו |
▎ מחקר טירזפטיד
מהו הרקע המחקרי של Tirzepatide?
Tirzepatide היא תרופה פוליפפטידית סינתטית, ופיתוחה נובע מהבנה עמוקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 כבר הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שבעוד הם מפעילים את הקולטן ל-GLP-1, השפעת ההפעלה שלהם על קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל במידה מסוימת את ההשפעה הטיפולית של התרופות. לכן, צוות המחקר והפיתוח מחויב לפתח סוג חדש של תרופה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית, בתקווה להשיג בקרת גלוקוז בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר [1] .
במהלך תהליך המחקר והפיתוח של Tirzepatide, מדענים ביצעו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. קודם כל, בשלב המחקר הפרה-קליני, המאפיינים הפרמקודינמיים של Tirzepatide הוערכו לעומק באמצעות ניסויים בבעלי חיים, והפוטנציאל שלו בבקרת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל אומת. התוצאות הראו ש-Tirzepatide יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם במודלים של בעלי חיים וגם פעל היטב בניהול משקל. ממצאים חיוביים אלו הניחו בסיס איתן לניסויים הקליניים הבאים.
לאחר מכן, Tirzepatide נכנסה לשלב הניסוי הקליני, כולל ניסויים בשלב I, II ו-III. בניסוי השלב הראשון, הבטיחות, הסבילות והמאפיינים הפרמקוקינטיים של התרופה הוערכו בעיקר, והתוצאות הראו כי ל-Tirzepatide בטיחות וסבילות טובה. הניסוי בשלב II חקר עוד את היעילות והבטיחות של מינונים שונים של Tirzepatide בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, וקבע מראש את טווח המינון היעיל שלו. הניסויים הקליניים החשובים ביותר בשלב III, כמו סדרת המחקרים SURPASS, כיסו מספר רב של חולים עם מטבוליזם מסוג 2. התוצאות הראו כי Tirzepatide היה עדיף באופן משמעותי על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון Semaglutide, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם. תוצאה פורצת דרך זו סיפקה ראיות חזקות ליישום השיווק של Tirzepatide [1].
Tirzepatide הוא פוליפפטיד המורכב מ-39 חומצות אמינו, בהן חומצות אמינו בודדות שונו מבחינה מבנית כדי לשפר את היציבות והיעילות שלה. עיצוב מבני ייחודי זה מאפשר ל-Tirzepatide לשלב את ההשפעות של שני הורמוני אינקרטין, GIP ו-GLP-1, למולקולה אחת, ולהפעיל את קולטני ההורמונים המעורבים בשליטה בגלוקוז בדם באמצעות מנגנון פעולה כפול. באופן ספציפי, Tirzepatide יכול לפעול הן על הלבלב והן על מערכת העצבים המרכזית. מצד אחד, הוא מקדם הפרשת אינסולין ומעכב את שחרור הגלוקגון, ובכך מפחית ביעילות את רמת הגלוקוז בדם; מצד שני, על ידי עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע, הוא מפחית את התיאבון ואת צריכת המזון, ובכך משיג שליטה במשקל. מנגנון פעולה כפול זה מעניק ל-Tirzepatide יתרונות ייחודיים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר, ומספק לחולים אפשרות טיפול מקיפה יותר [1].
מהו מנגנון הפעולה של טירזפטיד?
Tirzepatide מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים הפועלים יחד, באופן הבא: הפעלת הקולטן GLP-1: Tirzepatide נקשר לקולטן GLP-1 על תאי β של הלבלב, תוך חיקוי השפעתו של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר במעי והוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז 2. הוא יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשת אינסולין וחישת גלוקוז, ולהפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולעכב תיאבון 2.
הפעלה זו יכולה לקדם הפרשת אינסולין. אינסולין הוא ההורמון העיקרי להורדת הגלוקוז בדם בגוף, אשר יכול להגביר את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי התאים, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, הפרשת אינסולין אינה מספקת או שהרגישות של התאים לאינסולין מופחתת, מה שמוביל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. Tirzepatide מגביר את הפרשת האינסולין על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, שעוזר לשפר את בקרת הגלוקוז בדם. במקביל, ההפעלה של הקולטן GLP-1 יכולה גם לעכב את שחרור הגלוקגון. גלוקגון בדרך כלל מקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה במצב צום, ומגביר את ייצור הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב השפעת הגלוקגון, Tirzepatide מפחית עוד יותר את מקור הגלוקוז בדם, המסייע בשליטה על הגלוקוז בדם [2] (אנונימוס, 2023).
הפעלת הקולטן ל-GIP: Tirzepatide פועל על הקולטן ל-GIP בו-זמנית. לאחר ההפעלה, זה יכול לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. הקולטן ל-GIP קיים בעיקר ברקמות כגון תאי β של הלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות הולכה של מסלול האיתות התוך תאי, הפרשת האינסולין מוגברת, והיענות התאים לאינסולין משתפרת, ובכך מפחיתה ביעילות רבה יותר את רמת הגלוקוז בדם 2. Tirzepatide הוא הפפטיד הדו-גלוקגון-דמוי-1 ופוליפפטיד תלוי-גלוקוז תלוי-אינסולין (GIP) כטיפול אנלוגי של מבוגרים מסוג mellit, המאושר למטופלים מסוג מטבוליזם מבוגרים. תוספת לתזונה ופעילות גופנית 2. Tirzepatide הוא מבנה כימי סינתטי המבוסס על רצף GIP, המורכב מפפטיד בן 39 חומצות אמינו. זה מגביר את הפרשת האינסולין, מפחית את שחרור הגלוקגון באופן תלוי גלוקוז, מוריד את רמות הגלוקוז בדם בצום ואחרי הארוחה, מקדם שובע, מפחית משקל ומעכב את ריקון הקיבה.
אפקט אגוניסט כפול קולטן זה הופך את Tirzepatide ליעילה יותר בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון מאשר אגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים [2].
עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע: טירזפטיד יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהות של המזון בקיבה, להאט את קצב הספיגה של חומרי הזנה ובכך למנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. במחקרים פרה-קליניים וקליניים, ההשפעה של Tirzepatide על התרוקנות הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, מידת ריקון הקיבה העיכוב על ידי Tirzepatide דומה לזו של semaglutide, אך השפעות מעכבות חריפות אלו נעלמות לאחר שבועיים של טיפול. במשתתפים עם וללא מטבוליזם מסוג 2, Tirzepatide פעם שבועי (≥5 ו≥4.5mg, בהתאמה) עיכבה את ריקון הקיבה לאחר מנה בודדת. במשתתפים בריאים, השפעה זו נחלשה לאחר מנות מרובות של Tirzepatide או dulaglutide [3] .
במקביל, הוא יכול גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, להגביר את השובע ולהפחית את התיאבון ואת צריכת המזון. על ידי שליטה בצריכת התזונה, זה עוזר בעקיפין לשלוט ברמות הגלוקוז בדם, מתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לעיתים קרובות בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, ומסייע לשפר את העמידות לאינסולין ואת המצב המטבולי הכללי [2].
שיפור הרגישות לאינסולין ומטבוליזם השומנים: נמצא כי טירזפטיד מעלה את רמת האדיפונקטין, שהוא אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין. עלייה ברמת האדיפונקטין עוזרת לשפר את הרגישות לאינסולין, הופכת את התאים לרגישים יותר לאינסולין, ובכך לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר, להפחית את הגלוקוז בדם [2].
בנוסף, Tirzepatide יכול גם לשפר את פרופיל השומנים ויש לו השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. Tirzepatide הוכח כמסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית את הכולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) וטריגליצרידים [4] .דבר זה תומך עוד יותר ביתרונות המקיפים שלו בניהול הגלוקוז בדם.
מחקר בנושא
יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2:
מחקרים קליניים מרובים אישרו השפעות משמעותיות של ירידה במשקל: במחקר בשם 'SURMOUNT-2', ניסוי זה היה שלב 3, ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם אינדקס מסת גוף (BMI) של 27 ק'ג/מ'ר 2; או גבוה יותר והמוגלובין מסוכרר (HbA₁c) של 7 - 10% חולקו באקראי לקבלת זריקה תת עורית פעם שבועית של Tirzepatide (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות Tirzepatide 10mg ו-15mg היה -12.8% ו-14.7%, בהתאמה, בעוד שאחוז הירידה במשקל בקבוצת הפלצבו היה -3.2%. הבדלי הטיפול המשוערים של Tirzepatide 10mg ו-15mg בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז, בהתאמה, שניהם היו מובהקים סטטיסטית (p＜0.0001). בנוסף, יותר חולים שטופלו ב-Tirzepatide הגיעו לסף של ירידה במשקל של 5% או יותר (79 - 83% לעומת 32%) [5] (Garvey WT, 2023). במחקר 'SURMOUNT-2', המשקל הממוצע הבסיסי היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, Tirzepatide לא רק הפחית משמעותית את המשקל, אלא גם מילא תפקיד חיובי בבקרת הגלוקוז בדם [5].
השפעת שיפור על נוירופתיה הקשורה לחילוף החומרים:
כמה מחקרים הצביעו על כך שאגוניסטים של קולטן לפפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP1-RAs) יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם מטבוליזם מסוג 2 על ידי שיפור הזיכרון, הלמידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. בתור אגוניסט קולטן פוליפפטיד כפול לאינסולין תלוי-גלוקוז (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatide נחקרה על השפעותיו על סמנים של גדילה עצבית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGGLUT4, ועמידות לאינסולין (AGGLUT4, ו-, SORBS1) בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y). התוצאות הדגישו לראשונה את התפקיד של Tirzepatide בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם, כמו גם את יעילותו בהגנה עצבית. זה גם הראה ש-Tirzepatide יכול לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה העצבית. לכן, Tirzepatide יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, לספק תובנות חדשות לגבי השיפור של נוירופתיה הקשורה לחילוף חומרים [6] .
התקדמות מחקרית בטיפול במטבוליזם מסוג 2:
כמה מחקרים הצביעו על כך ש-Tirzepatide, כסוג חדש של תרופה היפוגליקמית, הפכה לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R שאושר לטיפול בחילוף החומרים בארצות הברית. אושרה שיש לה השפעות משמעותיות על הורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל במספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול, ויש ראיות שיש לו גם פוטנציאל גדול בהגנה על קרדיווסקולרית. בנוסף, הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור Tirzepatide. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שנראה כי מדובר בתרופה מבטיחה בתחומים של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), הגנה על כליות ונוירו-protection וכו' [7].
השפעות ארוכות טווח של T irzepatide על בריאות הלב וכלי הדם:
טירזפטיד עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של Tirzepatide על אירועי השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים [8] . המחקר מצא כי בקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול Tirzepatide, לאחר טיפול ב-15mg של Tirzepatide, הוערך כי ל-70.6% ו-56.7% מהמבוגרים הייתה ירידה במשקל של ≥15% ו-% בהתאמה. אנשים שמנים ירדו ב-58.8%. באנשים ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המשוער של 10 שנים למחלות לב וכלי דם ירד מ-10.1% לפני הטיפול ל-7.7% לאחר הטיפול, המשקף ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, מה שאומר שניתן למנוע 2 מיליון אירועים של מחלות לב וכלי דם תוך 10 שנים.
לסיכום, Tirzepatide הוא אגוניסט כפול חדש של קולטני GIP ו-GLP-1 והוא בעל משמעות רבה בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקודם של תאי β בלבלב, ולדחות את התקדמות חילוף החומרים. יש לו גם השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם. בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא מראה פוטנציאל בטיפול במחלות הקשורות לא-נורמליות מטבולית כגון סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב, ויכול לשפר בו-זמנית מספר אינדיקטורים מטבוליים, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר. שיטת מתן ההזרקה האחת לשבוע שלו נוחה לשימוש ויכולה לשפר את היענות הטיפול של המטופלים. על ידי שליטה יעילה ברמת הגלוקוז והמשקל בדם והפחתת הסיכון לסיבוכים, ניתן לשפר משמעותית את מצבם הפיזי של המטופלים, לשפר את יכולת הפעילות היומיומית ואיכות חייהם, להגביר את ביטחונם בשליטה במחלות, להקל על העומס הפסיכולוגי שלהם ולשפר את הסתגלותם החברתית.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בברמינגהם, אוניברסיטת אסטון, והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחומי הרפואה והמדעיים. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר בעל ציטוט גבוה בקטגוריית חוצה תחומים גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.
תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר חילוף חומרים, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות ועזר לעצב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט [5].
