|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура тирзепатида
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{дыяцыд-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Малекулярная формула: C 225H 348N 48O68 Малекулярная маса: 4813 г/моль Нумар CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Сінонімы: Zepbound; Мунджаро |
▎ Даследаванне тырзепатыду
Якія даследаванні тырзепатыда?
Тирзепатид з'яўляецца сінтэтычным полипептидным прэпаратам, і яго распрацоўка вынікае з глыбокага разумення абмежаванняў існуючых агоністом рэцэптараў GLP-1 пры лячэнні цукровага дыябету 2 тыпу і атлусцення. Нягледзячы на тое, што агоністы рэцэптараў GLP-1 ужо прадэманстравалі выдатную эфектыўнасць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і зніжэнні вагі, навукоўцы выявілі, што ў той час як яны актывуюць рэцэптар GLP-1, іх эфект актывацыі на рэцэптар GIP адносна слабы, што ў пэўнай ступені абмяжоўвае тэрапеўтычны эфект прэпаратаў. Такім чынам, група даследаванняў і распрацовак імкнецца да распрацоўкі новага тыпу прэпарата, які можа актываваць як GIPR, так і GLP-1R адначасова, у надзеі на дасягненне больш поўнага і эфектыўнага кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві і кантролю вагі [1] .
У працэсе даследаванняў і распрацовак Тирзепатида навукоўцы правялі вялікую колькасць фундаментальных даследаванняў і клінічных выпрабаванняў. Перш за ўсё, на стадыі даклінічных даследаванняў фармакадынамічныя характарыстыкі тирзепатида былі глыбока ацэненыя ў ходзе эксперыментаў на жывёл, і быў правераны яго патэнцыял у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі. Вынікі паказалі, што тырзепатыд можа істотна зніжаць узровень глюкозы ў крыві на мадэлях на жывёл, а таксама добра спраўляўся з вагай. Гэтыя станоўчыя вынікі заклалі трывалую аснову для наступных клінічных выпрабаванняў.
У далейшым тирзепатид перайшоў на стадыю клінічных выпрабаванняў, уключаючы I, II і III фазы. У фазе I выпрабаванняў у асноўным ацэньваліся бяспека, пераноснасць і фармакокинетические характарыстыкі прэпарата, і вынікі паказалі, што тирзепатид валодае добрай бяспекай і пераноснасцю. Выпрабаванне II фазы дадаткова вывучыла эфектыўнасць і бяспеку розных доз тирзепатида ў пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу і папярэдне вызначыла яго эфектыўны дыяпазон доз. Найбольш важныя клінічныя выпрабаванні III фазы, такія як серыя даследаванняў SURPASS, ахапілі вялікую колькасць пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу. Вынікі паказалі, што тырзепатыд значна пераўзыходзіць існуючыя агоністы рэцэптараў GLP-1, такія як семаглутыд, у зніжэнні ўзроўню глюкозы ў крыві і вагі. Гэты прарыўны вынік забяспечыў важкую доказную падтрымку маркетынгавага прымянення тирзепатида [1].
Тырзепатыд - гэта поліпептыд, які складаецца з 39 амінакіслот, у якіх асобныя амінакіслоты былі структурна зменены для павышэння яго стабільнасці і эфектыўнасці. Гэтая унікальная структурная канструкцыя дазваляе тырзепатыду аб'ядноўваць эфекты двух інкрэтынавых гармонаў, GIP і GLP-1, у адну малекулу і актываваць гарманальныя рэцэптары, якія ўдзельнічаюць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві з дапамогай падвойнага механізму дзеяння. У прыватнасці, Тирзепатид можа ўздзейнічаць як на падстраўнікавую залозу, так і на цэнтральную нервовую сістэму. З аднаго боку, ён спрыяе сакрэцыі інсуліну і інгібіруе вызваленне глюкагону, тым самым эфектыўна зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві; з іншага боку, затрымліваючы апаражненне страўніка і павялічваючы пачуццё сытасці, ён зніжае апетыт і спажыванне ежы, і такім чынам дасягае кантролю вагі. Гэты двайны механізм дзеяння дае тырзепатыду унікальныя перавагі ў лячэнні метабалізму тыпу 2 і атлусцення, падаючы пацыентам больш комплексны варыянт лячэння [1].
Які механізм дзеяння Тирзепатида?
Тырзепатыд зніжае ўзровень глюкозы ў крыві з дапамогай некалькіх механізмаў, якія працуюць разам, наступным чынам: Актывацыя рэцэптара GLP-1: тырзепатыд звязваецца з рэцэптарам GLP-1 на β-клетках падстраўнікавай залозы, імітуючы эфект натуральнага GLP-1. GLP-1 - гэта гармон, які выпрацоўваецца ў кішачніку і мае вырашальнае значэнне для падтрымання гамеастазу глюкозы 2. Ён можа спрыяць сінтэзу інсуліну, сакрэцыі інсуліну і адчуванню глюкозы, а таксама зніжаць сакрэцыю глюкагону для павышэння насычэння і зніжэння апетыту 2.
Гэтая актывацыя можа спрыяць сакрэцыі інсуліну. Інсулін з'яўляецца асноўным сахароснижающим гармонам у арганізме, які можа павялічваць паглынанне і выкарыстанне глюкозы клеткамі, тым самым зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. У пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу недастатковая сэкрэцыя інсуліну або паніжаная адчувальнасць клетак да інсуліну, што прыводзіць да павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві. Тирзепатид павялічвае сакрэцыю інсуліну шляхам актывацыі рэцэптара GLP-1, што дапамагае палепшыць кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві. У той жа час актывацыя рэцэптара GLP-1 таксама можа інгібіраваць вызваленне глюкагону. Глюкагон звычайна спрыяе гликогенолизу і глюконеогенезу нашча, павялічваючы выпрацоўку глюкозы ў крыві. Інгібіруючы дзеянне глюкагону, тырзепатыд яшчэ больш памяншае крыніцу глюкозы ў крыві, што дапамагае кантраляваць узровень глюкозы ў крыві [2] (Ананім, 2023 г.).
Актывацыя рэцэптара GIP: Тирзепатид адначасова дзейнічае на рэцэптар GIP. Пасля актывацыі ён можа павысіць адчувальнасць і сакрэцыю інсуліну. Рэцэптар GIP у асноўным прысутнічае ў такіх тканінах, як β-клеткі падстраўнікавай залозы. Пасля актывацыі праз правядзенне ўнутрыклеткавага сігнальнага шляху павялічваецца сэкрэцыя інсуліну і паляпшаецца рэакцыя клетак на інсулін, што спрыяе больш эфектыўнаму зніжэнню ўзроўню глюкозы ў крыві 2. Тырзепатыд - гэта першы ў сваім класе глюкагонападобны пептыд-1 і аналаг глюкозазалежнага інсулінатропнага поліпептыда (ГІП), дазволены для лячэння дарослых пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу ў якасці сродку. дадатак да дыеты і фізічных практыкаванняў 2. Тырзепатыд - гэта сінтэтычная хімічная структура, заснаваная на паслядоўнасці GIP, якая складаецца з пептыда з 39 амінакіслот. Ён павялічвае сакрэцыю інсуліну, зніжае выкід глюкагона ў залежнасці ад глюкозы, зніжае ўзровень глюкозы ў крыві нашча і пасля ежы, спрыяе адчуванню сытасці, зніжае вагу і затрымлівае апаражненне страўніка 2.
Гэты двайны эфект агоніста рэцэптараў робіць тырзепатыд больш эфектыўным у садзейнічанні сакрэцыі інсуліну і інгібіраванні вызвалення глюкагону, чым асобныя агоністы рэцэптараў GLP-1 [2].
Затрымка апаражнення страўніка і павышэнне насычэння: Тирзепатид можа затрымаць апаражненне страўніка, падоўжыць час знаходжання ежы ў страўніку, запаволіць хуткасць ўсмоктвання пажыўных рэчываў і, такім чынам, пазбегнуць рэзкага павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві пасля ежы. У даклінічных і клінічных даследаваннях эфект тирзепатида на апаражненне страўніка параўнальны з эфектам агоністом рэцэптараў GLP-1. У мышэй з атлусценнем, выкліканых дыетай, ступень затрымкі апаражнення страўніка тырзепатыдам падобная на семаглутыд, але гэтыя вострыя інгібіруючыя эфекты знікаюць праз 2 тыдні лячэння. Ва ўдзельнікаў з і без метабалізму тыпу 2 тирзепатид (≥5 і ≥4,5 мг адпаведна) затрымліваў апаражненне страўніка пасля адной дозы. У здаровых удзельнікаў гэты эфект быў аслаблены пасля некалькіх доз тирзепатида або дулаглутида [3] . .
У той жа час ён таксама можа ўздзейнічаць на цэнтральную нервовую сістэму, павышаць пачуццё сытасці і зніжаць апетыт і спажыванне ежы. Кантралюючы дыету, гэта ўскосна дапамагае кантраляваць узровень глюкозы ў крыві, асабліва падыходзіць для праблемы атлусцення, часта суправаджаецца пацыентамі з цукровым дыябетам 2 тыпу, і дапамагае палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і агульны метабалічны статус [2].
Паляпшэнне адчувальнасці да інсуліну і ліпіднага абмену: было выяўлена, што тырзепатыд павялічвае ўзровень адыпанектыну, які з'яўляецца адыпацытакінам, звязаным з адчувальнасцю да інсуліну. Павелічэнне ўзроўню адипонектина дапамагае палепшыць адчувальнасць да інсуліну, робячы клеткі больш адчувальнымі да інсуліну, і, такім чынам, больш эфектыўна паглынаць і выкарыстоўваць глюкозу, зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві [2] ..
Акрамя таго, тирзепатид можа таксама палепшыць ліпідны профіль і аказвае патэнцыйнае ахоўнае дзеянне на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы. Было даказана, што тирзепатид здольны паляпшаць артэрыяльны ціск, зніжаць узровень халестэрыну ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ЛПНП) і трыгліцерыдаў [4]. .Гэта дадаткова пацвярджае яго комплексныя перавагі ў кіраванні глюкозай у крыві.
Звязаныя даследаванні
Эфектыўнасць кантролю вагі ў пацыентаў з атлусценнем і метабалізмам 2 тыпу:
Шматлікія клінічныя даследаванні пацвердзілі значныя эфекты страты вагі: у даследаванні пад назвай 'SURMOUNT-2' гэта даследаванне было фазай 3, падвойнае сляпое, рандомізірованное, плацебо-кантраляванае даследаванне, праведзенае ў сямі краінах. Дарослыя (ва ўзросце ≥18 гадоў) з індэксам масы цела (ІМТ) 27 кг/м⊃2; або вышэй і з глікаваным гемаглабінам (HbA₁c) 7 - 10% былі выпадковым чынам прызначаны для атрымання адзін раз у тыдзень падскурнай ін'екцыі тирзепатида (10 мг або 15 мг) або плацебо на працягу 72 тыдняў. Вынікі паказалі, што на 72-м тыдні працэнт страты вагі ў групах тырзепатыду 10 мг і 15 мг склаў -12,8% і -14,7% адпаведна, у той час як у групе плацебо -3,2%. Прыблізныя адрозненні ў лячэнні тырзепатыдам 10 мг і 15 мг у параўнанні з плацебо складалі -9,6 працэнтных пункта і -11,6 працэнтнага пункта адпаведна, абодва з якіх былі статыстычна значнымі (p<0,0001). Акрамя таго, больш пацыентаў, якія атрымлівалі тирзепатид, дасягнулі парога страты вагі на 5% і больш (79 - 83% супраць 32%) [5] (Garvey WT, 2023). У даследаванні 'SURMOUNT-2' базавая сярэдняя вага была 100,7 кг, ІМТ - 36,1 кг/м⊃2, а HbA1c - 8,02%. Пасля 72 тыдняў лячэння тырзепатыд не толькі значна знізіў вагу, але і адыграў станоўчую ролю ў кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві [5] ..
Эфект паляпшэння неўропатыі, звязанай з абменам рэчываў:
Некаторыя даследаванні паказваюць, што агоністы рэцэптараў глюкагонападобных пептыдаў 1 (GLP1-RAs) могуць знізіць рызыку дэменцыі ў пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу за кошт паляпшэння памяці, навучання і пераадолення кагнітыўных парушэнняў. Тырзепатыд як двайны глюкозазалежны агоніст поліпептыднага рэцэптара інсуліну (GIP-RA)/GLP-1RA вывучаўся на прадмет яго ўздзеяння на маркеры росту нейронаў (CREB і BDNF), апоптозу (суадносіны BAX/Bcl2), дыферэнцыяцыі (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і рэзістэнтнасці да інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1). у клеткавай лініі нейрабластомы (SHSY5Y). Вынікі ўпершыню падкрэслілі ролю тирзепатида ў актывацыі шляху pAkt/CREB/BDNF і сігнальных каскадаў ніжэй па плыні, а таксама яго эфектыўнасць у нейрапратэкцыі. Гэта таксама паказала, што тырзепатыд можа супрацьстаяць эфектам, звязаным з гіперглікеміяй і рэзістэнтнасцю да інсуліну на нейрональным узроўні. Такім чынам, тырзепатыд можа палепшыць нейрадэгенерацыю, выкліканую гіперглікеміяй, і пераадолець рэзістэнтнасць нейронаў да інсуліну, даючы новыя ўяўленні аб паляпшэнні неўрапатыі, звязанай з метабалізмам [6] .
Прагрэс даследаванняў у лячэнні цукровага дыябету 2 тыпу:
Некаторыя даследаванні паказваюць, што тырзепатыд, як новы тып гіпаглікемічных прэпаратаў, стаў першым падвойным агоністам GIP/GLP-1R, дазволеным для лячэння метабалізму ў ЗША. Шматлікія буйнамаштабныя клінічныя выпрабаванні пацвердзілі, што ён мае значны эфект зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі, і ёсць доказы таго, што ён таксама мае вялікі патэнцыял для абароны сардэчна-сасудзістай сістэмы. Акрамя таго, канцэпцыя сінтэтычных пептыдаў адкрыла для Тирзепатида шмат невядомых магчымасцяў. Працягваюцца выпрабаванні (NCT04166773) і дадзеныя сведчаць аб тым, што гэта перспектыўны прэпарат у галіне неалкогольнай тлушчавай хваробы печані (НАЖБП), нырачнай і нейрапратэкцыі і г. д. [7].
Доўгатэрміновы ўплыў Тірзепатыду на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы:
Тирзепатид можа знізіць рызыку сардэчна-сасудзістых захворванняў, спрыяючы зніжэнню вагі. Даследаванне вывучала ўплыў тирзепатида на атлусценне і сардэчна-сасудзістыя захворванні ў дарослых амерыканцаў [8] . Даследаванне паказала, што сярод дарослых амерыканцаў, якія маюць права на лячэнне тирзепатидом, пасля лячэння 15 мг тирзепатида, паводле ацэнак, 70,6% і 56,7% дарослых страцілі вагу ≥15% і ≥20%, адпаведна, што азначала, што колькасць людзей з атлусценнем знізілася на 58,8%. У людзей без сардэчна-сасудзістых захворванняў ацэначны 10-гадовы рызыка сардэчна-сасудзiстых захворванняў знізіўся з 10,1% да лячэння да 7,7% пасля лячэння, што адлюстроўвае зніжэнне абсалютнага рызыкі на 2,4% і зніжэнне адноснага рызыкі на 23,6%, што азначае, што 2 мільёны выпадкаў сардэчна-сасудзістых захворванняў можна прадухіліць на працягу 10 гадоў.
У заключэнне можна сказаць, што тирзепатид з'яўляецца новым двайным агоністом рэцэптараў GIP і GLP-1 і мае вялікае значэнне ў лячэнні цукровага дыябету 2 тыпу і атлусцення. Ён можа больш эфектыўна спрыяць сакрэцыі інсуліну, інгібіраваць сакрэцыю глюкагону, дакладна рэгуляваць узровень глюкозы ў крыві, зніжаць рызыку ўскладненняў, паляпшаць функцыю β-клетак падстраўнікавай залозы і затрымліваць прагрэсаванне метабалізму. Ён таксама аказвае ахоўнае дзеянне на сардэчна-сасудзістую сістэму. Пры лячэнні атлусцення ён можа эфектыўна паменшыць спажыванне ежы, знізіць апетыт, павялічыць пачуццё сытасці, дапамагчы пацыентам з атлусценнем схуднець і знізіць рызыку ўскладненняў, звязаных з атлусценнем. Гэта таксама можа палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і ліпідны абмен. Акрамя таго, ён дэманструе патэнцыял у лячэнні захворванняў, звязаных з метабалічнымі парушэннямі, такіх як неалкагольны стеатогепатит, сіндром апноэ сну і сардэчная недастатковасць, і можа адначасова паляпшаць некалькі метабалічных паказчыкаў, забяспечваючы больш поўны план лячэння. Метад яго ўвядзення адзін раз у тыдзень зручны ў выкарыстанні і можа палепшыць прыхільнасць пацыентаў да лячэння. Эфектыўна кантралюючы ўзровень глюкозы ў крыві і вагу і зніжаючы рызыку ўскладненняў, можна значна палепшыць фізічны стан пацыентаў, павысіць іх здольнасць да штодзённай актыўнасці і якасць жыцця, павысіць іх упэўненасць у кантролі над хваробай, зняць іх псіхалагічны цяжар і палепшыць іх сацыяльную адаптацыю.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Доктар Уільям Т. Гарві з'яўляецца выбітным навукоўцам і даследчыкам, які працуе ў шматлікіх прэстыжных установах, у тым ліку ў Універсітэце Алабамы ў Бірмінгеме, Універсітэце Астана і Медыцынскім цэнтры па справах ветэранаў Бірмінгема. Яго адукацыя і прафесійны вопыт ахопліваюць шырокі спектр дысцыплін у медыцынскай і навуковай галінах. Доктар Гарві зрабіў значны ўклад у галіне эндакрыналогіі і абмену рэчываў, харчавання і дыетыкі, біяхіміі і малекулярнай біялогіі, а таксама агульнай і ўнутранай медыцыны з асаблівым акцэнтам на сардэчна-сасудзістай сістэме і кардыялогіі. Яго праца атрымала шырокае прызнанне і ўшаноўванне, у прыватнасці, ён быў названы высокацытуемым даследчыкам у катэгорыі 'Крос-філі' ў 2023 і 2024 гадах, што адлюстроўвае значны ўплыў і ўплыў яго даследаванняў на шырокую навуковую супольнасць.
Даследчыя інтарэсы і вопыт доктара Гарві распаўсюджваюцца на розныя аспекты метабалічных захворванняў і іх лячэння. Ён прымаў актыўны ўдзел у вывучэнні метабалізму, атлусцення і звязаных з імі ускладненняў, імкнучыся раскрыць новыя тэрапеўтычныя стратэгіі і палепшыць вынікі лячэння пацыентаў. Яго праца ахоплівае фундаментальныя навуковыя даследаванні, клінічныя выпрабаванні і трансляцыйныя даследаванні, ліквідуючы разрыў паміж лабараторнымі вынікамі і рэальнымі медыцынскімі прымяненнямі. Дзякуючы сваім шырокім даследаванням доктар Гарві ўнёс свой уклад у больш глыбокае разуменне асноўных механізмаў метабалічных парушэнняў і дапамог сфарміраваць клінічныя рэкамендацыі і пратаколы лячэння ў галіне эндакрыналогіі і метабалізму. Доктар Уільям Т. Гарві пазначаны ў спасылцы на цытаванне [5].
