تیرزپاتید (GLP-2) 90 میلی گرم

▎ ساختار تیرزپاتید

منبع: PubChem

دنباله: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{دیاسید-C20-گام a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 فرمول مولکولی: C 225H 348N 48O68 وزن مولکولی: 4813 گرم بر مول شماره CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 مترادف: Zepbound; مونجارو

▎ تحقیقات تیرزپاتید

پیشینه تحقیقاتی تیرزپاتید چیست؟

تیرزپاتید یک داروی پلی پپتیدی مصنوعی است و توسعه آن از درک عمیق محدودیت های آگونیست های گیرنده GLP-1 موجود در درمان متابولیسم نوع 2 و چاقی ناشی می شود. اگرچه آگونیست‌های گیرنده GLP-1 قبلاً عملکرد عالی در کنترل قند خون و کاهش وزن نشان داده‌اند، دانشمندان دریافته‌اند که در حالی که گیرنده GLP-1 را فعال می‌کنند، اثر فعال‌سازی آنها بر روی گیرنده GIP نسبتاً ضعیف است، که تا حدی اثر درمانی داروها را محدود می‌کند. بنابراین، تیم تحقیق و توسعه متعهد به توسعه نوع جدیدی از دارویی است که می تواند GIPR و GLP-1R را به طور همزمان فعال کند، به امید دستیابی به کنترل جامع و مؤثرتر قند خون و مدیریت وزن ^[1]. .

در طول فرآیند تحقیق و توسعه Tirzepatide، دانشمندان تعداد زیادی تحقیقات اساسی و آزمایش‌های بالینی را انجام داده‌اند. ابتدا در مرحله تحقیقات پیش بالینی، خصوصیات فارماکودینامیک تیرزپاتید از طریق آزمایشات حیوانی عمیقاً ارزیابی شد و پتانسیل آن در کنترل قند خون و کاهش وزن تأیید شد. نتایج نشان داد که تیرزپاتید می تواند به طور قابل توجهی سطح گلوکز خون را در مدل های حیوانی کاهش دهد و همچنین در مدیریت وزن عملکرد خوبی داشت. این یافته های مثبت پایه محکمی برای آزمایشات بالینی بعدی ایجاد کرد.

متعاقبا، تیرزپاتید وارد مرحله کارآزمایی بالینی، شامل کارآزمایی‌های فاز I، II و III شد. در کارآزمایی فاز اول، ایمنی، تحمل و ویژگی های فارماکوکینتیک دارو عمدتاً مورد ارزیابی قرار گرفت و نتایج نشان داد که تیرزپاتید ایمنی و تحمل خوبی دارد. کارآزمایی فاز دوم بیشتر کارآیی و ایمنی دوزهای مختلف تیرزپاتید را در بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2 مورد بررسی قرار داد و محدوده دوز مؤثر آن را به طور اولیه تعیین کرد. حیاتی ترین کارآزمایی های بالینی فاز III، مانند سری مطالعات SURPASS، تعداد زیادی از بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2 را تحت پوشش قرار دادند. نتایج نشان داد که تیرزپاتید نسبت به آگونیست های گیرنده GLP-1 موجود، مانند سماگلوتید، در کاهش گلوکز و وزن به طور قابل توجهی برتر است. این نتیجه موفقیت‌آمیز، شواهد قوی را برای کاربرد بازاریابی تیرزپاتاید ارائه کرد ^[1].

تیرزپاتید یک پلی پپتید متشکل از 39 اسید آمینه است که در آن اسیدهای آمینه منفرد از نظر ساختاری برای بهبود پایداری و کارایی آن اصلاح شده اند. این طراحی ساختاری منحصربه‌فرد تیرزپاتید را قادر می‌سازد تا اثرات دو هورمون اینکرتین، GIP و GLP-1 را در یک مولکول واحد ادغام کند و گیرنده‌های هورمونی را که در کنترل گلوکز خون دخیل هستند از طریق یک مکانیسم اثر دوگانه فعال کند. به طور خاص، Tirzepatide می تواند بر روی پانکراس و سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد. از یک طرف، ترشح انسولین را افزایش می دهد و آزادسازی گلوکاگون را مهار می کند و در نتیجه به طور موثر قند خون را کاهش می دهد. از طرفی با به تعویق انداختن تخلیه معده و افزایش سیری، اشتها و دریافت غذا را کاهش داده و در نتیجه به مدیریت وزن دست می یابد. این مکانیسم اثر دوگانه به تیرزپاتید مزایای منحصر به فردی در درمان متابولیسم نوع 2 و چاقی می دهد و گزینه درمانی جامع تری را برای بیماران فراهم می کند ^[1].

مکانیسم اثر تیرزپاتید چیست؟

تیرزپاتید از طریق مکانیسم های متعددی که با هم کار می کنند، قند خون را کاهش می دهد، به شرح زیر: فعال شدن گیرنده GLP-1: تیرزپاتید به گیرنده GLP-1 در سلول های β پانکراس متصل می شود و اثر GLP-1 طبیعی را تقلید می کند. GLP-1 هورمونی است که در روده تولید می شود و برای حفظ هموستاز گلوکز 2 حیاتی است. این هورمون می تواند سنتز انسولین، ترشح انسولین و حس گلوکز را تقویت کند و ترشح گلوکاگون را برای تقویت سیری و مهار اشتها کاهش دهد.

این فعال سازی می تواند باعث افزایش ترشح انسولین شود. انسولین اصلی ترین هورمون کاهش دهنده گلوکز خون در بدن است که می تواند جذب و استفاده از گلوکز توسط سلول ها را افزایش دهد و در نتیجه سطح گلوکز خون را کاهش دهد. در بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2، ترشح انسولین ناکافی است یا حساسیت سلول ها به انسولین کاهش می یابد که منجر به افزایش گلوکز خون می شود. تیرزپاتید با فعال کردن گیرنده GLP-1 ترشح انسولین را افزایش می دهد که به بهبود کنترل گلوکز خون کمک می کند. در عین حال، فعال شدن گیرنده GLP-1 می تواند آزادسازی گلوکاگون را نیز مهار کند. گلوکاگون معمولاً باعث افزایش گلیکوژنولیز و گلوکونئوژنز در حالت ناشتا می شود و تولید گلوکز خون را افزایش می دهد. تیرزپاتید با مهار اثر گلوکاگون، منبع گلوکز خون را بیشتر کاهش می دهد که به کنترل قند خون کمک می کند ^[2] (Anonymous, 2023).

فعال شدن گیرنده GIP: تیرزپاتید همزمان بر روی گیرنده GIP اثر می کند. پس از فعال شدن، می تواند حساسیت و ترشح انسولین را افزایش دهد. گیرنده GIP عمدتا در بافت هایی مانند سلول های β پانکراس وجود دارد. پس از فعال‌سازی، از طریق هدایت مسیر سیگنال‌دهی داخل سلولی، ترشح انسولین افزایش می‌یابد، و پاسخ‌دهی سلول‌ها به انسولین بهبود می‌یابد، در نتیجه به طور موثرتری گلوکز خون 2 کاهش می‌یابد. تیرزپاتید اولین پپتید-1 شبه گلوکاگون دوگانه در رده است که برای درمان وابسته به گلوکز به آنالوگ‌پتید-1 و درمان وابسته به گلوکز در IP در درمان آنالوگ‌تروپپتید شده است. بیماران بزرگسال با متابولیسم نوع 2 به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش. ترشح انسولین را افزایش می دهد، ترشح گلوکاگون را به صورت وابسته به گلوکز کاهش می دهد، سطح گلوکز خون ناشتا و بعد از غذا را کاهش می دهد، باعث سیری می شود، وزن را کاهش می دهد و تخلیه معده را به تاخیر می اندازد.

این اثر آگونیست گیرنده دوگانه، تیرزپاتید را در ترویج ترشح انسولین و مهار آزادسازی گلوکاگون نسبت به آگونیست های تک گیرنده GLP-1 موثرتر می کند ^[2].

تاخیر در تخلیه معده و افزایش سیری: تیرزپاتید می تواند تخلیه معده را به تاخیر بیندازد، زمان ماندن غذا در معده را طولانی کند، سرعت جذب مواد مغذی را کاهش دهد و در نتیجه از افزایش شدید گلوکز خون پس از غذا جلوگیری کند. در مطالعات پیش بالینی و بالینی، اثر تیرزپاتید بر تخلیه معده با آگونیست های گیرنده GLP-1 قابل مقایسه است. در موش های چاق ناشی از رژیم غذایی، میزان تاخیر در تخلیه معده توسط تیرزپاتید مشابه سماگلوتاید است، اما این اثرات مهاری حاد پس از 2 هفته درمان ناپدید می شوند. در شرکت کنندگان با و بدون متابولیسم نوع 2، تیرزپاتید یک بار در هفته (به ترتیب ≥5 و ≥4.5 میلی گرم) تخلیه معده را پس از یک دوز واحد به تاخیر انداخت. در شرکت کنندگان سالم، این اثر پس از دوزهای متعدد تیرزپاتید یا دولاگلوتاید کاهش یافت ^[3] .

در عین حال، می تواند بر روی سیستم عصبی مرکزی نیز تأثیر بگذارد، سیری را افزایش دهد و اشتها و دریافت غذا را کاهش دهد. با کنترل رژیم غذایی، به طور غیرمستقیم به کنترل سطح گلوکز خون کمک می کند، به ویژه برای مشکل چاقی که اغلب با متابولیسم نوع 2 همراه است، و به بهبود مقاومت به انسولین و وضعیت کلی متابولیک کمک می کند ^..

بهبود حساسیت به انسولین و متابولیسم لیپیدها: مشخص شده است که تیرزپاتید سطح آدیپونکتین را که یک آدیپوسیتوکین مرتبط با حساسیت به انسولین است، افزایش می دهد. افزایش سطح آدیپونکتین به بهبود حساسیت به انسولین کمک می‌کند، سلول‌ها را نسبت به انسولین حساس‌تر می‌کند و در نتیجه به طور مؤثرتری گلوکز را جذب و استفاده می‌کند و گلوکز خون را کاهش می‌دهد ^[2].

علاوه بر این، Tirzepatide همچنین می تواند پروفایل لیپیدی را بهبود بخشد و یک اثر محافظتی بالقوه بر سلامت قلب و عروق دارد. ثابت شده است که تیرزپاتید می تواند فشار خون را بهبود بخشد، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و تری گلیسیرید را کاهش ^دهد ..

تحقیقات مرتبط

اثربخشی بر مدیریت وزن در بیماران مبتلا به چاقی و متابولیسم نوع 2: 

مطالعات بالینی متعدد اثرات کاهش وزن قابل توجهی را تایید کرده اند: در مطالعه ای به نام 'SURMOUNT-2'، این کارآزمایی فاز 3، کارآزمایی دوسوکور، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما بود که در هفت کشور انجام شد. بزرگسالان (بالای 18 سال) با شاخص توده بدنی (BMI) 27 کیلوگرم بر متر مربع؛ یا بالاتر و یک هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) 7 تا 10 درصد به طور تصادفی برای دریافت یک بار تزریق زیر جلدی تیرزپاتید (10 میلی گرم یا 15 میلی گرم) یا دارونما به مدت 72 هفته اختصاص داده شد. نتایج نشان داد که در هفته 72 درصد کاهش وزن در گروه 10 میلی گرم تیرزپاتید و 15 میلی گرم به ترتیب 12.8- و 14.7- درصد بود، در حالی که در گروه دارونما 3.2- درصد بود. تفاوت تخمینی درمان تیرزپاتید 10 میلی گرم و 15 میلی گرم در مقایسه با دارونما به ترتیب 6/9- و 6/11- درصد بود که هر دو از نظر آماری معنی دار بودند (0001/0>p). علاوه بر این، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با Tirzepatide به آستانه کاهش وزن 5٪ یا بیشتر رسیدند (79 - 83٪ در مقابل 32٪) ^[5] (Garvey WT، 2023). در مطالعه 'SURMOUNT-2'، میانگین وزن پایه 100.7 کیلوگرم، BMI 36.1 کیلوگرم بر متر مربع، و HbA1c 8.02 درصد بود. پس از 72 هفته درمان، تیرزپاتید نه تنها وزن را به طور قابل توجهی کاهش داد، بلکه نقش مثبتی در کنترل گلوکز خون نیز داشت ^[5].

اثر بهبود در نوروپاتی مرتبط با متابولیسم: 

برخی از مطالعات اشاره کرده اند که آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP1-RAs) می توانند خطر زوال عقل را در بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2 با بهبود حافظه، یادگیری و غلبه بر اختلالات شناختی کاهش دهند. به عنوان یک آگونیست گیرنده پلی پپتیدی انسولین دوگانه وابسته به گلوکز (GIP-RA)/GLP-1RA، تیرزپاتید برای اثرات آن بر نشانگرهای رشد عصبی (CREB و BDNF)، آپوپتوز (نسبت BAX/Bcl2)، تمایز (pAkt، MAP2، GAP44LUT، GAP44LUT)، و GAP44LUT، و GAP2T، GAP443LT و GLUT3 و SORBS1) در رده سلولی نوروبلاستوما (SHSY5Y). نتایج برای اولین بار بر نقش تیرزپاتید در فعال کردن مسیر pAkt/CREB/BDNF و آبشارهای سیگنال دهی پایین دست و همچنین اثربخشی آن در محافظت عصبی تاکید کرد. همچنین نشان داد که تیرزپاتید می تواند با اثرات مربوط به هیپرگلیسمی و مقاومت به انسولین در سطح عصبی مقابله کند. بنابراین، تیرزپاتید می تواند تخریب عصبی ناشی از هیپرگلیسمی را بهبود بخشد و بر مقاومت به انسولین عصبی غلبه کند، و بینش جدیدی در مورد بهبود نوروپاتی مرتبط با متابولیسم ارائه دهد ^[6] .

پیشرفت تحقیقات در درمان متابولیسم نوع 2: 

برخی از مطالعات نشان داده اند که تیرزپاتید، به عنوان یک نوع جدید از داروهای کاهش دهنده قند خون، اولین آگونیست دوگانه GIP/GLP-1R است که برای درمان متابولیسم در ایالات متحده تایید شده است. در آزمایش‌های بالینی در مقیاس بزرگ اثرات قابل توجهی برای کاهش قند خون و کاهش وزن تأیید شده است، و شواهدی وجود دارد که پتانسیل بالایی در محافظت از قلب و عروق دارد. علاوه بر این، مفهوم پپتیدهای مصنوعی بسیاری از امکانات ناشناخته را برای Tirzepatide باز کرده است. کارآزمایی‌های در حال انجام (NCT04166773) و شواهد نشان می‌دهند که به نظر می‌رسد یک داروی امیدوارکننده در زمینه‌های بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD)، محافظت کلیوی و عصبی و غیره باشد ^..

اثرات طولانی مدت T irzepatide بر سلامت قلب و عروق: 

تیرزپاتید ممکن است خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی را با ترویج کاهش وزن کاهش دهد. مطالعه ای تأثیر تیرزپاتید را بر چاقی و رویدادهای بیماری قلبی عروقی در بزرگسالان آمریکایی مورد بررسی قرار داد ^[8] . این مطالعه نشان داد که در میان بزرگسالان آمریکایی واجد شرایط برای درمان تیرزپاتید، پس از درمان با 15 میلی گرم تیرزپاتید، تخمین زده شد که 70.6% و 56.7% از بزرگسالان کاهش وزن داشتند که به ترتیب 2% و ≥1% کاهش وزن داشتند. افراد چاق 58.8 درصد کاهش یافت. در افراد بدون بیماری های قلبی عروقی، تخمین زده شده خطر 10 ساله بیماری های قلبی عروقی از 10.1 درصد قبل از درمان به 7.7 درصد پس از درمان کاهش یافته است که نشان دهنده کاهش خطر مطلق 2.4 درصد و کاهش نسبی خطر 23.6 درصد است که به این معنی است که می توان از 2 میلیون رویداد بیماری قلبی عروقی در عرض 10 سال پیشگیری کرد.

در نتیجه، تیرزپاتید آگونیست دوگانه جدیدی از گیرنده‌های GIP و GLP-1 است و در درمان متابولیسم نوع 2 و چاقی اهمیت زیادی دارد. این می تواند به طور موثرتری ترشح انسولین را تقویت کند، ترشح گلوکاگون را مهار کند، قند خون را دقیقاً تنظیم کند، خطر عوارض را کاهش دهد، عملکرد سلول های β پانکراس را بهبود بخشد و پیشرفت متابولیسم را به تاخیر بیندازد. همچنین اثر محافظتی بر روی سیستم قلبی عروقی دارد. در درمان چاقی، می تواند به طور موثری مصرف غذا را کاهش دهد، اشتها را کاهش دهد، احساس سیری را افزایش دهد، به کاهش وزن بیماران چاق کمک کند و خطر عوارض مرتبط با چاقی را کاهش دهد. همچنین می تواند مقاومت به انسولین و متابولیسم لیپید را بهبود بخشد. علاوه بر این، پتانسیل را در درمان بیماری‌های مرتبط با ناهنجاری متابولیک مانند استئاتوهپاتیت غیر الکلی، سندرم آپنه خواب و نارسایی قلبی نشان می‌دهد و می‌تواند به طور همزمان چندین شاخص متابولیک را بهبود بخشد و یک برنامه درمانی جامع‌تر ارائه دهد. روش تزریق یک بار در هفته آن برای استفاده راحت است و می تواند انطباق درمان بیماران را بهبود بخشد. با کنترل مؤثر قند خون و وزن و کاهش خطر عوارض، می توان شرایط جسمانی بیماران را به میزان قابل توجهی بهبود بخشید، توانایی فعالیت روزانه و کیفیت زندگی آنها را افزایش داد، اعتماد به نفس آنها را در کنترل بیماری افزایش داد، بار روانی آنها را کاهش داد و سازگاری اجتماعی آنها را بهبود بخشید.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

دکتر ویلیام تی گاروی یک محقق و محقق برجسته وابسته به چندین موسسه معتبر از جمله دانشگاه آلاباما در بیرمنگام، دانشگاه استون و مرکز پزشکی امور کهنه سربازان بیرمنگام است. سابقه تحصیلی و تجربه حرفه ای او طیف گسترده ای از رشته ها را در زمینه های پزشکی و علمی در بر می گیرد. دکتر گاروی در زمینه های غدد درون ریز و متابولیسم، تغذیه و رژیم غذایی، بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی، و همچنین پزشکی عمومی و داخلی، با تمرکز ویژه بر سیستم قلبی عروقی و قلب، کمک های قابل توجهی داشته است. کار او به طور گسترده ای شناخته شده و مورد تجلیل قرار گرفته است، به ویژه اینکه به عنوان یک محقق با استناد در رده بین رشته ای برای هر دو سال 2023 و 2024 معرفی شده است که منعکس کننده تأثیر و تأثیر قابل توجه تحقیقات او بر جامعه علمی گسترده تر است.

علایق و تخصص دکتر گاروی به جنبه های مختلف بیماری های متابولیک و مدیریت آنها گسترش می یابد. او به طور فعال در مطالعه متابولیسم شیرین، چاقی و عوارض مرتبط با آنها با هدف کشف استراتژی‌های درمانی جدید و بهبود نتایج بیمار شرکت داشته است. کار او شامل تحقیقات علمی پایه، آزمایش‌های بالینی و مطالعات ترجمه‌ای است که شکاف بین یافته‌های آزمایشگاهی و کاربردهای پزشکی در دنیای واقعی را پر می‌کند. دکتر گاروی از طریق تحقیقات گسترده خود به درک عمیق‌تر مکانیسم‌های اساسی اختلالات متابولیک کمک کرده و به شکل‌گیری دستورالعمل‌های بالینی و پروتکل‌های درمانی در زمینه غدد درون‌ریز و متابولیسم کمک کرده است. دکتر ویلیام تی گاروی در مرجع استناد ذکر شده است ^[5].

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Nowak M، Nowak W، Grzeszczak W. Tirzepatide - یک آگونیست گیرنده دوگانه GIP/GLP-1 - یک داروی ضد دیابت جدید با فعالیت متابولیک بالقوه در درمان متابولیسم نوع 2 [J]. Endokrynologia Polska، 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] ناشناس. تیرزپاتید: یک پلی پپتید انسولینوتروپیک دوگانه وابسته به گلوکز و آگونیست پپتید-1 شبیه گلوکاگون برای مدیریت دیابت نوع 2: ارراتوم.[J]. مجله آمریکایی درمان، 2023، 30 (3): e311.DOI: 10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Urva S، Coskun T، Loghin C، و همکاران. پلی پپتید انسولینوتروپیک دوگانه وابسته به گلوکز و آگونیست گیرنده پپتید-1 (GLP-1) شبه گلوکاگون (GLP-1) به طور گذرا تخلیه معده را مانند آگونیست های انتخابی گیرنده GLP-1 با اثر طولانی مدت [J] به تاخیر می اندازد. چاقی دیابت و دیابت، 2020، 22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. تیرزپاتید: به روز رسانی سیستماتیک[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2022،23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT، Frias JP، Jastreboff AM، و همکاران. تیرزپاتید یک بار در هفته برای درمان چاقی در افراد مبتلا به متابولیسم نوع 2 (SURMOUNT-2): یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی، چند مرکزی، کنترل شده با دارونما، فاز 3 [J]. Lancet، 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA، Ghosh P، Pesapane A، و همکاران. تیرزپاتید از تخریب عصبی از طریق مسیرهای مولکولی متعدد [J] جلوگیری می کند. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z، Jin K، Yue M، و همکاران. پیشرفت تحقیقات در مورد گیرنده GIP/GLP-1 تیرزپاتید، یک ستاره در حال ظهور در دیابت نوع 2 [J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND، Karthikeyan H، Fan W. واجد شرایط بودن جمعیت ایالات متحده و تأثیر تخمینی درمان Tirzepatide بر شیوع چاقی و رویدادهای بیماری قلبی عروقی [J]. داروها و درمان قلبی عروقی، 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.