|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Тирзепатид структура
Извор: PubChem |
Секвенца: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{дијацид-C20-гам a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекуларна формула: C 225H 348N 48O68 Молекуларна тежина: 4813 g/mol CAS број: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синоними: Zepbound; Мунџаро |
▎ Истражување на Тирзепатид
Која е истражувачката позадина на Тирзепатид?
Тирзепатид е синтетички полипептиден лек, а неговиот развој произлегува од длабокото разбирање на ограничувањата на постоечките агонисти на рецепторот GLP-1 во третманот на метаболизмот тип 2 и дебелината. Иако агонистите на рецепторот GLP-1 веќе покажаа одлични перформанси во контролата на гликозата во крвта и губењето на тежината, научниците открија дека додека го активираат рецепторот GLP-1, нивниот ефект на активирање на GIP рецепторот е релативно слаб, што до одреден степен го ограничува терапевтскиот ефект на лековите. Затоа, тимот за истражување и развој е посветен на развој на нов тип на лек кој може да ги активира и GIPR и GLP-1R истовремено, со надеж дека ќе постигне посеопфатна и поефикасна контрола на гликозата во крвта и управување со тежината [1] .
За време на процесот на истражување и развој на Тирзепатид, научниците спроведоа голем број основни истражувања и клинички испитувања. Како прво, во фазата на претклиничко истражување, фармакодинамските карактеристики на Тирзепатид беа длабоко оценети преку експерименти со животни и беше потврден неговиот потенцијал во контролата на гликозата во крвта и губењето на тежината. Резултатите покажаа дека Тирзепатид може значително да го намали нивото на гликоза во крвта кај животинските модели, а исто така има добри резултати во управувањето со тежината. Овие позитивни наоди поставија цврста основа за следните клинички испитувања.
Последователно, Тирзепатид влезе во фаза на клиничко испитување, вклучително и фаза I, II и III. Во првата фаза на испитување, безбедноста, подносливоста и фармакокинетските карактеристики на лекот беа главно евалуирани, а резултатите покажаа дека Тирзепатид има добра безбедност и подносливост. Испитувањето во фаза II дополнително ја истражуваше ефикасноста и безбедноста на различни дози на Тирзепатид кај пациенти со метаболизам мелитус тип 2 и прелиминарно го определи неговиот ефективни дози. Најсуштинските клинички испитувања во фаза III, како што е серијата студии SURPASS, опфатија голем број пациенти со метаболизам мелитус тип 2. Резултатите покажаа дека Тирзепатид е значително супериорен во однос на постоечките агонисти на рецепторот на GLP-1, како што е семаглутид, во намалувањето на гликозата и тежината во крвта. Овој пробивен резултат обезбеди силна доказна поддршка за маркетиншката апликација на Тирзепатид [1].
Тирзепатид е полипептид составен од 39 амино киселини, во кои поединечни амино киселини се структурно модифицирани за да се подобри неговата стабилност и ефикасност. Овој уникатен структурен дизајн му овозможува на Тирзепатид да ги интегрира ефектите на два инкретин хормони, GIP и GLP-1, во една молекула и да ги активира хормонските рецептори вклучени во контролата на гликозата во крвта преку двоен механизам на дејство. Поточно, Тирзепатид може да делува и на панкреасот и на централниот нервен систем. Од една страна, го промовира лачењето на инсулин и го инхибира ослободувањето на глукагон, а со тоа ефикасно ја намалува гликозата во крвта; од друга страна, со одложување на празнењето на желудникот и зголемување на ситоста, се намалува апетитот и внесот на храна, а со тоа се постигнува и управување со тежината. Овој двоен механизам на дејство му дава на Тирзепатид уникатни предности во третманот на метаболизмот тип 2 и дебелината, обезбедувајќи им на пациентите посеопфатна опција за третман [1].
Кој е механизмот на дејство на Тирзепатид?
Тирзепатид ја намалува гликозата во крвта преку повеќе механизми кои работат заедно, како што следува: Активирање на рецепторот GLP-1: Тирзепатид се врзува за GLP-1 рецепторот на β-клетките на панкреасот, имитирајќи го ефектот на природниот GLP-1. GLP-1 е хормон произведен во цревата и е од клучно значење за одржување на хомеостазата на гликозата 2. Може да промовира синтеза на инсулин, секреција на инсулин и чувство на гликоза и да го намали лачењето на глукагон за да промовира ситост и да го инхибира апетитот 2.
Ова активирање може да го поттикне лачењето на инсулин. Инсулинот е главниот хормон за намалување на гликозата во крвта во телото, кој може да го зголеми навлегувањето и искористувањето на гликозата од страна на клетките, а со тоа да го намали нивото на гликоза во крвта. Кај пациенти со мелитус метаболизам тип 2, секрецијата на инсулин е недоволна или чувствителноста на клетките на инсулин е намалена, што доведува до зголемување на гликозата во крвта. Тирзепатид ја зголемува секрецијата на инсулин со активирање на рецепторот GLP-1, кој помага да се подобри контролата на гликозата во крвта. Во исто време, активирањето на рецепторот GLP-1 исто така може да го инхибира ослободувањето на глукагон. Глукагонот обично промовира гликогенолиза и глуконеогенеза во состојба на гладно, зголемувајќи го производството на гликоза во крвта. Со инхибиција на ефектот на глукагон, Тирзепатид дополнително го намалува изворот на гликоза во крвта, што помага да се контролира гликозата во крвта [2] (Аноним, 2023).
Активирање на ГИП рецепторот: Тирзепатид делува на ГИП рецепторот истовремено. По активирањето, може да ја подобри чувствителноста и секрецијата на инсулин. ГИП рецепторот е главно присутен во ткивата како што се β-клетките на панкреасот. По активирањето, преку спроведувањето на интрацелуларната сигнална патека, секрецијата на инсулин се зголемува, а реакцијата на клетките на инсулин е подобрена, а со тоа поефикасно ја намалува гликозата во крвта 2. Тирзепатид е првиот во класата двоен пептид-1 сличен на глукагон и одобрен од гликоза-GIP третман (за третман зависни од глукоза GIP) возрасни пациенти со метаболизам мелитус тип 2 како додаток на диета и вежбање 2. Тирзепатид е синтетичка хемиска структура базирана на GIP секвенцата, составена од 39-аминокиселински пептид. Го зголемува лачењето на инсулин, го намалува ослободувањето на глукагон на начин зависен од гликоза, го намалува нивото на гликоза во крвта на гладно и после јадење, промовира ситост, ја намалува тежината и го одложува празнењето на желудникот 2.
Овој двоен агонистички ефект на рецепторот го прави Тирзепатид поефикасен во промовирањето на секрецијата на инсулин и инхибицијата на ослободувањето на глукагон од единечните агонисти на рецепторот GLP-1 [2].
Одложување на празнењето на желудникот и зголемување на ситоста: Тирзепатид може да го одложи празнењето на желудникот, да го продолжи времето на престој на храната во желудникот, да ја забави стапката на апсорпција на хранливите материи и со тоа да избегне нагло зголемување на гликозата во крвта после јадење. Во претклиничките и клиничките студии, ефектот на Тирзепатид врз празнењето на желудникот е споредлив со оној на агонистите на рецепторот GLP-1. Кај дебели глувци индуцирани од диета, степенот на одложено празнење на желудникот од Тирзепатид е сличен на оној на семаглутид, но овие акутни инхибиторни ефекти исчезнуваат по 2 недели од третманот. Кај учесниците со и без метаболизам тип 2, Тирзепатид еднаш неделно (≥5 и ≥4,5 mg, соодветно) го одложи празнењето на желудникот по единечна доза. Кај здравите учесници, овој ефект беше ослабен по повеќекратни дози на Тирзепатид или дулаглутид [3] .
Во исто време, може да делува и на централниот нервен систем, да ја зголеми ситоста и да го намали апетитот и внесот на храна. Со контролирање на внесот на исхрана, индиректно помага да се контролираат нивоата на гликоза во крвта, особено погоден за проблемот со дебелината често придружен од пациенти со метаболизам мелитус тип 2, и помага да се подобри отпорноста на инсулин и севкупниот метаболички статус [2].
Подобрување на инсулинската чувствителност и липидниот метаболизам: Откриено е дека Тирзепатид го зголемува нивото на адипонектин, кој е адипоцитокин поврзан со чувствителноста на инсулин. Зголемувањето на нивото на адипонектин помага да се подобри чувствителноста на инсулин, правејќи ги клетките почувствителни на инсулин, а со тоа и поефикасно преземање и искористување на гликозата, намалувајќи ја гликозата во крвта [2].
Покрај тоа, Тирзепатид може да го подобри липидниот профил и има потенцијално заштитен ефект врз кардиоваскуларното здравје. Докажано е дека Тирзепатид може да го подобри крвниот притисок, да го намали холестеролот со липопротеини со ниска густина (LDL) и триглицеридите [4] .Ова дополнително ги поддржува неговите сеопфатни придобивки во управувањето со гликозата во крвта.
Поврзани истражувања
Ефикасност на управување со тежината кај пациенти со дебелина и метаболизам тип 2:
Повеќекратните клинички студии потврдија значајни ефекти за губење на тежината: во студијата наречена „SURMOUNT-2“, оваа студија беше фаза 3, двојно слепа, рандомизирана, плацебо контролирана студија спроведена во седум земји. Возрасни (на возраст од ≥18 години) со индекс на телесна маса (BMI) од 27 kg/m² или повисоко и гликозиран хемоглобин (HbA1c) од 7 - 10% беа случајно доделени за примање еднаш неделно субкутана инјекција на Тирзепатид (10 mg или 15 mg) или плацебо во текот на 72 недели. Резултатите покажаа дека во 72-та недела, процентот на губење на тежината во групите Tirzepatide од 10 mg и 15 mg беше -12,8% и -14,7%, соодветно, додека тој во плацебо групата беше -3,2%. Проценетите разлики во третманот на Tirzepatide 10mg и 15mg во споредба со плацебото беа -9,6 процентни поени и -11,6 процентни поени, соодветно, од кои и двете беа статистички значајни (p~0,0001). Дополнително, повеќе пациенти третирани со Тирзепатид го достигнаа прагот на губење на тежината од 5% или повеќе (79 - 83% наспроти 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Во студијата „SURMOUNT-2“, основната просечна тежина беше 100,7 kg, BMI беше 36,1 kg/m² и HbA1c беше 8,02%. По 72 недели третман, Тирзепатид не само што значително ја намали тежината, туку и одигра позитивна улога во контролата на гликозата во крвта [5].
Ефект на подобрување на невропатија поврзана со метаболизмот:
Некои студии укажаа дека агонистите на рецепторот на пептид 1 слични на глукагон (GLP1-RAs) можат да го намалат ризикот од деменција кај пациенти со метаболизам мелитус тип 2 преку подобрување на меморијата, учењето и надминување на когнитивното оштетување. Како двоен агонист на инсулински полипептидски рецептор зависен од гликоза (GIP-RA)/GLP-1RA, Тирзепатид беше проучен за неговите ефекти врз маркерите на невронскиот раст (CREB и BDNF), апоптозата (сооднос BAX/Bcl2), диференцијација (pAkt, MAP2, GAP44LU, GAP43, иT) GLUT3 и SORBS1) во клеточна линија на невробластом (SHSY5Y). Резултатите за прв пат ја нагласија улогата на Тирзепатид во активирањето на патеката pAkt/CREB/BDNF и низводните сигнални каскади, како и неговата ефикасност во невропротекција. Исто така, покажа дека Тирзепатид може да се спротивстави на ефектите поврзани со хипергликемија и отпорност на инсулин на невронско ниво. Затоа, Тирзепатид може да ја подобри невродегенерацијата предизвикана од хипергликемија и да ја надмине невронската инсулинска резистенција, обезбедувајќи нови сознанија за подобрување на невропатија поврзана со метаболизмот [6] .
Напредокот на истражувањето во третманот на метаболизмот мелитус тип 2:
Некои студии укажаа дека Тирзепатид, како нов тип на хипогликемични лекови, стана првиот двоен GIP/GLP-1R агонист одобрен за третман на метаболизмот во Соединетите Држави. Потврдено е дека има значителни ефекти за намалување на гликозата во крвта и губење на тежината во повеќе големи клинички испитувања, а постојат докази дека исто така има голем потенцијал во кардиоваскуларната заштита. Покрај тоа, концептот на синтетички пептиди отвори многу непознати можности за Тирзепатид. Тековните испитувања (NCT04166773) и доказите сугерираат дека се чини дека е ветувачки лек во областа на безалкохолната масна болест на црниот дроб (NAFLD), бубрежна и невропротекција итн. [7].
Долгорочни ефекти на Т ирзепатид врз кардиоваскуларното здравје:
Тирзепатид може да го намали ризикот од кардиоваскуларни болести преку промовирање на губење на тежината. Студијата го испитуваше влијанието на Тирзепатид врз настаните од дебелина и кардиоваскуларни болести кај возрасните Американци [8] . Студијата покажа дека меѓу возрасните Американци кои се подобни за третман со Тирзепатид, по третман со 15 mg Тирзепатид, се проценува дека 70,6% и 56,7% од возрасните имале губење на тежината од ≥ 2%, соодветно ≥ 1% од мене. дебелите луѓе се намалиле за 58,8%. Кај луѓето без кардиоваскуларни болести, проценетиот 10-годишен ризик од кардиоваскуларни заболувања се намали од 10,1% пред третманот на 7,7% по третманот, што одразува апсолутно намалување на ризикот од 2,4% и релативно намалување на ризикот од 23,6%, што значи дека 2 милиони кардиоваскуларни болести може да се спречат во рок од 10 години.
Како заклучок, Тирзепатид е нов двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите и е од големо значење во третманот на метаболизмот тип 2 и дебелината. Може поефикасно да го промовира лачењето на инсулин, да го инхибира лачењето на глукагон, прецизно да ја регулира гликозата во крвта, да го намали ризикот од компликации, да ја подобри функцијата на β-клетките на панкреасот и да го одложи прогресијата на метаболизмот. Исто така, има заштитен ефект врз кардиоваскуларниот систем. Во третманот на дебелината, може ефикасно да го намали внесот на храна, да го намали апетитот, да ја зголеми ситоста, да им помогне на дебелите пациенти да изгубат тежина и да го намали ризикот од компликации поврзани со дебелината. Исто така, може да ја подобри отпорноста на инсулин и липидниот метаболизам. Дополнително, тој покажува потенцијал во третманот на болести поврзани со метаболички абнормалности како што се безалкохолен стеатохепатитис, синдром на апнеја при спиење и срцева слабост и може истовремено да подобри повеќе метаболички индикатори, обезбедувајќи посеопфатен план за лекување. Неговиот метод на инјектирање еднаш неделно е лесен за употреба и може да ја подобри усогласеноста со третманот на пациентите. Со ефикасно контролирање на гликозата и тежината во крвта и намалување на ризикот од компликации, физичките услови на пациентите може значително да се подобрат, да се подобрат нивните дневни активности и квалитетот на животот, да се зголеми нивната доверба во контролата на болеста, да се ослободи нивниот психолошки товар и да се подобри нивната социјална приспособливост.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Д-р Вилијам Т. Гарви е истакнат научник и истражувач поврзан со повеќе престижни институции, вклучувајќи го Универзитетот во Алабама во Бирмингем, Универзитетот Астон и Медицинскиот центар за прашања на ветераните во Бирмингем. Неговото академско потекло и професионално искуство опфаќаат широк спектар на дисциплини во медицинските и научните области. Др. Неговата работа е широко признаена и почестена, особено прогласен за високо цитиран истражувач во категоријата меѓу-поле за 2023 и 2024 година, што го одразува суштинското влијание и влијанието на неговото истражување врз пошироката научна заедница.
Истражувачките интереси и експертизата на д-р Гарви се прошируваат на различни аспекти на метаболичките болести и нивното управување. Тој е активно вклучен во проучувањето на метаболизмот мелитус, дебелината и нивните поврзани компликации, со цел да открие нови терапевтски стратегии и да ги подобри исходите на пациентите. Неговата работа опфаќа основни научни истражувања, клинички испитувања и преведувачки студии, премостувајќи го јазот помеѓу лабораториските наоди и медицинските апликации во реалниот свет. Преку неговото опсежно истражување, д-р Гарви придонесе за подлабоко разбирање на основните механизми на метаболичките нарушувања и помогна да се формираат клинички упатства и протоколи за третман во областа на ендокринологијата и метаболизмот. Д-р Вилијам Т. Гарви е наведен во референцата за цитирање [5].
