|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Vir: PubChem |
Zaporedje: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska masa: 4813 g/mol Številka CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Raziskava tirzepatida
Kakšno je raziskovalno ozadje tirzepatida?
Tirzepatid je sintetično polipeptidno zdravilo, njegov razvoj pa izhaja iz globokega razumevanja omejitev obstoječih agonistov receptorjev GLP-1 pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2 in debelosti. Čeprav so agonisti receptorjev GLP-1 že pokazali odlično učinkovitost pri nadzoru glukoze v krvi in izgubi teže, so znanstveniki ugotovili, da čeprav aktivirajo receptor GLP-1, je njihov aktivacijski učinek na receptor GIP razmeroma šibek, kar do določene mere omejuje terapevtski učinek zdravil. Zato je skupina za raziskave in razvoj predana razvoju nove vrste zdravila, ki lahko hkrati aktivira tako GIPR kot GLP-1R, v upanju, da bo dosegla celovitejši in učinkovitejši nadzor glukoze v krvi in uravnavanje telesne teže [1] .
Med postopkom raziskav in razvoja tirzepatida so znanstveniki izvedli veliko osnovnih raziskav in kliničnih preskušanj. Najprej so bile v fazi predkliničnih raziskav farmakodinamične lastnosti tirzepatida temeljito ovrednotene s poskusi na živalih in preverjen je bil njegov potencial pri nadzoru glukoze v krvi in izgubi teže. Rezultati so pokazali, da lahko tirzepatid znatno zniža raven glukoze v krvi na živalskih modelih in se tudi dobro obnese pri uravnavanju telesne teže. Te pozitivne ugotovitve so postavile trdne temelje za nadaljnja klinična preskušanja.
Nato je tirzepatid vstopil v fazo kliničnega preskušanja, vključno s preskušanji faze I, II in III. V preskušanju faze I so ocenjevali predvsem varnost, prenašanje in farmakokinetične značilnosti zdravila, rezultati pa so pokazali, da ima tirzepatid dobro varnost in prenašanje. V preskušanju faze II so nadalje raziskali učinkovitost in varnost različnih odmerkov tirzepatida pri bolnikih s presnovnim melitusom tipa 2 in predhodno določili razpon njegovega učinkovitega odmerka. Najpomembnejša klinična preskušanja faze III, kot je serija študij SURPASS, so zajela veliko število bolnikov s presnovnim melitusom tipa 2. Rezultati so pokazali, da je tirzepatid bistveno boljši od obstoječih agonistov receptorjev GLP-1, kot je semaglutid, pri zniževanju glukoze v krvi in teže. Ta prebojni rezultat je zagotovil trdne dokaze za tržno uporabo tirzepatida [1].
Tirzepatid je polipeptid, sestavljen iz 39 aminokislin, pri čemer so bile posamezne aminokisline strukturno spremenjene, da bi izboljšali njegovo stabilnost in učinkovitost. Ta edinstvena strukturna zasnova tirzepatidu omogoča integracijo učinkov dveh inkretinskih hormonov, GIP in GLP-1, v eno molekulo in aktiviranje hormonskih receptorjev, ki sodelujejo pri nadzoru glukoze v krvi, z dvojnim mehanizmom delovanja. Natančneje, tirzepatid lahko deluje tako na trebušno slinavko kot na centralni živčni sistem. Po eni strani pospešuje izločanje insulina in zavira sproščanje glukagona ter tako učinkovito znižuje glukozo v krvi; po drugi strani pa z zakasnitvijo praznjenja želodca in povečanjem sitosti zmanjša apetit in vnos hrane ter tako doseže uravnavanje telesne teže. Ta dvojni mehanizem delovanja daje tirzepatidu edinstvene prednosti pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2 in debelosti, kar bolnikom zagotavlja celovitejšo možnost zdravljenja [1]..
Kakšen je mehanizem delovanja tirzepatida?
Tirzepatid znižuje glukozo v krvi prek več mehanizmov, ki delujejo skupaj, kot sledi: Aktivacija receptorja GLP-1: Tirzepatid se veže na receptor GLP-1 na celicah β trebušne slinavke in posnema učinek naravnega GLP-1. GLP-1 je hormon, ki nastaja v črevesju in je ključen za vzdrževanje homeostaze glukoze 2. Lahko spodbuja sintezo inzulina, izločanje inzulina in zaznavanje glukoze ter zmanjša izločanje glukagona za spodbujanje sitosti in zaviranje apetita 2.
Ta aktivacija lahko spodbuja izločanje insulina. Insulin je glavni hormon za zniževanje glukoze v krvi v telesu, ki lahko poveča privzem in uporabo glukoze v celicah ter tako zmanjša raven glukoze v krvi. Pri bolnikih s presnovnim mellitusom tipa 2 je izločanje inzulina nezadostno ali pa je občutljivost celic na inzulin zmanjšana, kar povzroči zvišanje glukoze v krvi. Tirzepatid poveča izločanje insulina z aktiviranjem receptorja GLP-1, kar pomaga izboljšati nadzor glukoze v krvi. Hkrati lahko aktivacija receptorja GLP-1 zavre tudi sproščanje glukagona. Glukagon običajno spodbuja glikogenolizo in glukoneogenezo na tešče, kar poveča proizvodnjo glukoze v krvi. Z zaviranjem učinka glukagona tirzepatid dodatno zmanjša vir glukoze v krvi, kar pomaga nadzorovati glukozo v krvi [2] (Anonymous, 2023).
Aktivacija GIP receptorja: Tirzepatid hkrati deluje na GIP receptor. Po aktivaciji lahko poveča občutljivost in izločanje insulina. GIP receptor je v glavnem prisoten v tkivih, kot so celice β trebušne slinavke. Po aktivaciji se s prevajanjem znotrajcelične signalne poti poveča izločanje insulina in izboljša se odzivnost celic na insulin, s čimer se učinkoviteje zniža glukoza v krvi 2. Tirzepatid je prvi v razredu dvojni analog glukagonu podobnega peptida-1 in glukozi odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP), odobren za zdravljenje odraslih bolnikov s presnovnim mellitusom tipa 2 kot zdravilo dodatek k dieti in telesni vadbi 2. Tirzepatid je sintetična kemična struktura, ki temelji na zaporedju GIP in je sestavljena iz 39-aminokislinskega peptida. Poveča izločanje insulina, zmanjša sproščanje glukagona na način, ki je odvisen od glukoze, zniža raven glukoze v krvi na tešče in po obroku, spodbuja sitost, zmanjša težo in upočasni praznjenje želodca 2.
Zaradi tega dvojnega agonističnega učinka je tirzepatid učinkovitejši pri spodbujanju izločanja insulina in zaviranju sproščanja glukagona kot posamezni agonisti receptorjev GLP-1 [2].
Upočasnitev praznjenja želodca in povečanje sitosti: Tirzepatid lahko upočasni praznjenje želodca, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu, upočasni hitrost absorpcije hranil in se tako izogne močnemu zvišanju postprandialne glukoze v krvi. V predkliničnih in kliničnih študijah je učinek tirzepatida na praznjenje želodca primerljiv z učinkom agonistov receptorjev GLP-1. Pri debelih miših, povzročenih z dieto, je stopnja zapoznelega praznjenja želodca s tirzepatidom podobna tisti s semaglutidom, vendar ti akutni zaviralni učinki izginejo po 2 tednih zdravljenja. Pri udeležencih s presnovnim melitusom tipa 2 ali brez njega je tirzepatid enkrat na teden (≥5 oziroma ≥4,5 mg) po enkratnem odmerku upočasnil praznjenje želodca. Pri zdravih udeležencih je bil ta učinek oslabljen po večkratnih odmerkih tirzepatida ali dulaglutida [3] .
Hkrati lahko deluje tudi na centralni živčni sistem, poveča sitost ter zmanjša apetit in vnos hrane. Z nadzorovanjem vnosa s hrano posredno pomaga nadzorovati raven glukoze v krvi, kar je še posebej primerno za težave z debelostjo, ki jih pogosto spremljajo bolniki s presnovnim mellitusom tipa 2, ter pomaga izboljšati insulinsko rezistenco in splošno presnovno stanje [2].
Izboljšanje občutljivosti na inzulin in presnove lipidov: Ugotovljeno je bilo, da tirzepatid poveča raven adiponektina, ki je adipocitokin, povezan z občutljivostjo na inzulin. Zvišanje ravni adiponektina pomaga izboljšati občutljivost za inzulin, zaradi česar so celice bolj občutljive na inzulin in s tem učinkoviteje prevzemajo in izkoriščajo glukozo, kar zmanjšuje glukozo v krvi [2].
Poleg tega lahko tirzepatid izboljša lipidni profil in ima potencialno zaščitni učinek na zdravje srca in ožilja. Dokazano je, da lahko tirzepatid izboljša krvni tlak, zmanjša holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL) in trigliceride [4]. .To dodatno podpira njegove celovite koristi pri uravnavanju glukoze v krvi.
Sorodne raziskave
Učinkovitost pri uravnavanju telesne teže pri bolnikih z debelostjo in presnovnim melitusom tipa 2:
Številne klinične študije so potrdile pomembne učinke izgube teže: V študiji z imenom 'SURMOUNT-2' je bil ta poskus faze 3, dvojno slep, randomiziran, s placebom kontroliran poskus, izveden v sedmih državah. Odrasli (stari ≥18 let) z indeksom telesne mase (ITM) 27 kg/m² ali višjim in glikiranim hemoglobinom (HbA₁c) 7–10 % so bili naključno razporejeni za prejemanje subkutane injekcije tirzepatida (10 mg ali 15 mg) ali placeba enkrat na teden 72 tednov. Rezultati so pokazali, da je bil v 72. tednu odstotek izgube teže v skupinah s tirzepatidom 10 mg in 15 mg -12,8 % oziroma -14,7 %, medtem ko je bil v skupini s placebom -3,2 %. Ocenjene razlike med zdravljenjem s tirzepatidom 10 mg in 15 mg v primerjavi s placebom so bile -9,6 odstotnih točk oziroma -11,6 odstotnih točk, pri čemer sta bili obe statistično pomembni (p < 0,0001). Poleg tega je več bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, doseglo prag izgube teže 5 % ali več (79–83 % proti 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). V študiji 'SURMOUNT-2' je bila izhodiščna povprečna teža 100,7 kg, ITM 36,1 kg/m⊃2, HbA₁c pa 8,02 %. Po 72 tednih zdravljenja tirzepatid ni le pomembno zmanjšal telesne teže, temveč je imel tudi pozitivno vlogo pri nadzoru glukoze v krvi [5]..
Učinek izboljšanja nevropatije, povezane s presnovo:
Nekatere študije so poudarile, da lahko agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP1-RA) zmanjšajo tveganje za demenco pri bolnikih s presnovnim melitusom tipa 2 z izboljšanjem spomina, učenja in premagovanjem kognitivnih motenj. Kot dvojni od glukoze odvisni agonist insulinskega polipeptidnega receptorja (GIP-RA)/GLP-1RA so tirzepatid proučevali glede njegovih učinkov na označevalce nevronske rasti (CREB in BDNF), apoptoze (razmerje BAX/Bcl2), diferenciacije (pAkt, MAP2, GAP43 in AGBL4) in insulinske rezistence (GLUT1, GLUT4, GLUT3 in SORBS1). v celični liniji nevroblastoma (SHSY5Y). Rezultati so prvič poudarili vlogo tirzepatida pri aktiviranju poti pAkt/CREB/BDNF in spodnjih signalnih kaskad ter njegovo učinkovitost pri nevroprotekciji. Pokazalo se je tudi, da lahko tirzepatid prepreči učinke, povezane s hiperglikemijo in insulinsko rezistenco na nevronski ravni. Zato lahko tirzepatid izboljša nevrodegeneracijo, ki jo povzroča hiperglikemija, in premaga nevronsko odpornost proti inzulinu, kar zagotavlja nov vpogled v izboljšanje nevropatije, povezane s presnovo [6]. .
Napredek raziskav pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2:
Nekatere študije so poudarile, da je tirzepatid kot nova vrsta hipoglikemičnega zdravila postal prvi dvojni agonist GIP/GLP-1R, odobren za zdravljenje presnove v Združenih državah. V številnih obsežnih kliničnih preskušanjih je bilo potrjeno, da ima pomembne učinke na znižanje glukoze v krvi in hujšanje, obstajajo pa tudi dokazi, da ima tudi velik potencial pri zaščiti srca in ožilja. Poleg tega je koncept sintetičnih peptidov tirzepatidu odprl številne neznane možnosti. Potekajoča preskušanja (NCT04166773) in dokazi kažejo, da se zdi obetavno zdravilo na področju nealkoholne maščobne jetrne bolezni (NAFLD), zaščite ledvic in nevroprotekcije itd. [7].
Dolgoročni učinki irzepatida na zdravje srca in ožilja:
Tirzepatid lahko zmanjša tveganje za bolezni srca in ožilja s spodbujanjem izgube teže. Študija je preučevala vpliv tirzepatida na debelost in srčno-žilne bolezni pri odraslih Američanih [8]. . Študija je pokazala, da je med odraslimi Američani, ki so bili upravičeni do zdravljenja s tirzepatidom, po zdravljenju s 15 mg tirzepatida ocenjeno, da je 70,6 % in 56,7 % odraslih izgubilo težo za ≥15 % oziroma ≥20 %, kar je pomenilo, da je število debelih ljudi zmanjšalo za 58,8 %. Pri ljudeh brez srčno-žilnih bolezni se je ocenjeno 10-letno tveganje za srčno-žilne bolezni zmanjšalo z 10,1 % pred zdravljenjem na 7,7 % po zdravljenju, kar odraža absolutno zmanjšanje tveganja za 2,4 % in relativno zmanjšanje tveganja za 23,6 %, kar pomeni, da je mogoče v 10 letih preprečiti 2 milijona dogodkov srčno-žilnih bolezni.
Skratka, tirzepatid je nov dvojni agonist receptorjev GIP in GLP-1 in je zelo pomemben pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2 in debelosti. Lahko učinkoviteje spodbuja izločanje inzulina, zavira izločanje glukagona, natančno uravnava glukozo v krvi, zmanjša tveganje za zaplete, izboljša delovanje celic β trebušne slinavke in upočasni napredovanje metabolizma. Zaščitno deluje tudi na srčno-žilni sistem. Pri zdravljenju debelosti lahko učinkovito zmanjša vnos hrane, zmanjša apetit, poveča občutek sitosti, pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in zmanjša tveganje za zaplete, povezane z debelostjo. Prav tako lahko izboljša insulinsko odpornost in presnovo lipidov. Poleg tega kaže potencial pri zdravljenju bolezni, povezanih s presnovnimi nepravilnostmi, kot so nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje v spanju in srčno popuščanje, in lahko hkrati izboljša več presnovnih kazalcev, kar zagotavlja celovitejši načrt zdravljenja. Njegova metoda injiciranja enkrat na teden je priročna za uporabo in lahko izboljša bolnikovo skladnost z zdravljenjem. Z učinkovitim uravnavanjem glukoze v krvi in telesne teže ter zmanjšanjem tveganja zapletov je mogoče bistveno izboljšati fizično stanje bolnikov, povečati njihovo vsakodnevno aktivnost in kakovost življenja, povečati njihovo zaupanje v obvladovanje bolezni, razbremeniti njihovo psihično breme in izboljšati njihovo socialno prilagodljivost.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Dr. William T. Garvey je ugleden učenjak in raziskovalec, ki je povezan s številnimi prestižnimi ustanovami, vključno z Univerzo Alabama v Birminghamu, Univerzo Aston in Medicinskim centrom za veterane v Birminghamu. Njegovo akademsko ozadje in poklicne izkušnje obsegajo širok spekter disciplin na medicinskem in znanstvenem področju. Dr. Garvey je pomembno prispeval na področju endokrinologije in metabolizma, prehrane in dietetike, biokemije in molekularne biologije ter splošne in interne medicine, s posebnim poudarkom na kardiovaskularnem sistemu in kardiologiji. Njegovo delo je bilo splošno priznano in počaščeno, predvsem pa je bil imenovan za visoko citiranega raziskovalca v kategoriji navzkrižnih področij za leti 2023 in 2024, kar odraža znaten vpliv in vpliv njegovih raziskav na širšo znanstveno skupnost.
Raziskovalni interesi in strokovno znanje dr. Garveya segajo v različne vidike presnovnih bolezni in njihovega obvladovanja. Aktivno je sodeloval pri preučevanju presnovnega melitusa, debelosti in z njimi povezanih zapletov, da bi odkril nove terapevtske strategije in izboljšal rezultate pri bolnikih. Njegovo delo zajema temeljne znanstvene raziskave, klinična preskušanja in translacijske študije, s čimer premosti vrzel med laboratorijskimi ugotovitvami in medicinskimi aplikacijami v resničnem svetu. Dr. Garvey je s svojimi obsežnimi raziskavami prispeval k globljemu razumevanju temeljnih mehanizmov presnovnih motenj ter pomagal oblikovati klinične smernice in protokole zdravljenja na področju endokrinologije in metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden v sklicu navedbe [5].
