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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura da Tirzepatida
Fonte: PubChem |
Sequência: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diácido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: C 225H 348N 48O68 Peso molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 CID da PubChem: 163285897 Sinônimos: Zepbound; Mounjaro |
▎ Pesquisa sobre Tirzepatida
Qual é o histórico de pesquisa da Tirzepatida?
A tirzepatida é um medicamento polipeptídico sintético e seu desenvolvimento decorre de uma profunda compreensão das limitações dos agonistas do receptor GLP-1 existentes no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade. Embora os agonistas do receptor GLP-1 já tenham demonstrado excelente desempenho no controle da glicemia e na perda de peso, os cientistas descobriram que, embora ativem o receptor GLP-1, seu efeito de ativação no receptor GIP é relativamente fraco, o que até certo ponto limita o efeito terapêutico dos medicamentos. Portanto, a equipe de pesquisa e desenvolvimento está empenhada em desenvolver um novo tipo de medicamento que possa ativar simultaneamente o GIPR e o GLP-1R, na esperança de alcançar um controle mais abrangente e eficaz da glicemia e do controle do peso [1] .
Durante o processo de pesquisa e desenvolvimento do Tirzepatide, os cientistas realizaram um grande número de pesquisas básicas e ensaios clínicos. Em primeiro lugar, na fase de investigação pré-clínica, as características farmacodinâmicas da Tirzepatida foram profundamente avaliadas através de experiências com animais, e foi verificado o seu potencial no controlo da glicemia e na perda de peso. Os resultados mostraram que a Tirzepatida pode reduzir significativamente o nível de glicose no sangue em modelos animais e também teve um bom desempenho no controle de peso. Estas descobertas positivas estabeleceram uma base sólida para os ensaios clínicos subsequentes.
Posteriormente, a Tirzepatida entrou na fase de ensaios clínicos, incluindo ensaios de fase I, II e III. No ensaio de fase I, foram avaliadas principalmente a segurança, tolerabilidade e características farmacocinéticas do medicamento, e os resultados mostraram que a Tirzepatida apresentou boa segurança e tolerabilidade. O ensaio de fase II explorou ainda mais a eficácia e segurança de diferentes doses de Tirzepatida em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2 e determinou preliminarmente o seu intervalo de dose eficaz. Os ensaios clínicos de fase III mais cruciais, como a série de estudos SURPASS, cobriram um grande número de pacientes com metabolismo mellitus tipo 2. Os resultados mostraram que a Tirzepatida foi significativamente superior aos agonistas dos receptores GLP-1 existentes, como a semaglutida, na redução da glicemia e do peso. Este resultado inovador forneceu forte suporte de evidências para a aplicação comercial da Tirzepatida [1].
A tirzepatida é um polipéptido composto por 39 aminoácidos, nos quais aminoácidos individuais foram estruturalmente modificados para melhorar a sua estabilidade e eficácia. Este desenho estrutural único permite que o Tirzepatide integre os efeitos de dois hormônios incretinas, GIP e GLP-1, em uma única molécula, e ative os receptores hormonais envolvidos no controle da glicose no sangue através de um mecanismo de ação duplo. Especificamente, a Tirzepatida pode atuar tanto no pâncreas quanto no sistema nervoso central. Por um lado, promove a secreção de insulina e inibe a libertação de glucagon, reduzindo assim eficazmente a glicemia; por outro lado, ao retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a saciedade, reduz o apetite e a ingestão alimentar, conseguindo assim o controlo do peso. Este duplo mecanismo de ação confere à Tirzepatida vantagens únicas no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade, proporcionando aos pacientes uma opção de tratamento mais abrangente [1].
Qual é o mecanismo de ação da Tirzepatida?
A tirzepatida reduz a glicemia através de múltiplos mecanismos que trabalham em conjunto, como se segue: Ativação do receptor GLP-1: A tirzepatida liga-se ao receptor GLP-1 nas células β pancreáticas, imitando o efeito do GLP-1 natural. O GLP-1 é um hormônio produzido no intestino e é crucial para manter a homeostase da glicose 2. Pode promover a síntese de insulina, a secreção de insulina e a detecção de glicose, e reduzir a secreção de glucagon para promover a saciedade e inibir o apetite 2.
Esta ativação pode promover a secreção de insulina. A insulina é o principal hormônio redutor da glicose no sangue do corpo, que pode aumentar a captação e utilização da glicose pelas células, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, a secreção de insulina é insuficiente ou a sensibilidade das células à insulina é reduzida, levando ao aumento da glicemia. A tirzepatida aumenta a secreção de insulina ativando o receptor GLP-1, o que ajuda a melhorar o controle da glicose no sangue. Ao mesmo tempo, a ativação do receptor GLP-1 também pode inibir a liberação de glucagon. O glucagon geralmente promove a glicogenólise e a gliconeogênese em jejum, aumentando a produção de glicose no sangue. Ao inibir o efeito do glucagon, a Tirzepatida reduz ainda mais a fonte de glicose no sangue, o que ajuda a controlar a glicemia [2] (Anônimo, 2023).
Ativação do receptor GIP: A tirzepatida atua no receptor GIP ao mesmo tempo. Após a ativação, pode aumentar a sensibilidade e a secreção da insulina. O receptor GIP está presente principalmente em tecidos como as células β pancreáticas. Após a ativação, por meio da condução da via de sinalização intracelular, a secreção de insulina é aumentada e a capacidade de resposta das células à insulina é melhorada, reduzindo assim de forma mais eficaz a glicose no sangue 2. A tirzepatida é o primeiro análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon duplo e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), aprovado para o tratamento de pacientes adultos com metabolismo mellitus tipo 2 como adjuvante da dieta e do exercício 2. A tirzepatida é uma estrutura química sintética baseada no Sequência GIP, composta por um peptídeo de 39 aminoácidos. Aumenta a secreção de insulina, reduz a liberação de glucagon de maneira dependente da glicose, reduz os níveis de glicemia em jejum e pós-prandial, promove saciedade, reduz peso e retarda o esvaziamento gástrico 2.
Este efeito agonista do receptor duplo torna a Tirzepatida mais eficaz na promoção da secreção de insulina e na inibição da liberação de glucagon do que os agonistas do receptor único de GLP-1 [2].
Retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a saciedade: A tirzepatida pode retardar o esvaziamento gástrico, prolongar o tempo de permanência dos alimentos no estômago, diminuir a taxa de absorção de nutrientes e, assim, evitar um aumento acentuado da glicemia pós-prandial. Em estudos pré-clínicos e clínicos, o efeito da Tirzepatida no esvaziamento gástrico é comparável ao dos agonistas dos receptores GLP-1. Em camundongos obesos induzidos por dieta, o grau de esvaziamento gástrico retardado pela Tirzepatida é semelhante ao da semaglutida, mas esses efeitos inibitórios agudos desaparecem após 2 semanas de tratamento. Em participantes com e sem metabolismo mellitus tipo 2, Tirzepatida uma vez por semana (≥5 e ≥4,5 mg, respectivamente) atrasou o esvaziamento gástrico após uma dose única. Em participantes saudáveis, este efeito foi atenuado após doses múltiplas de Tirzepatida ou dulaglutida [3] .
Ao mesmo tempo, também pode atuar no sistema nervoso central, aumentar a saciedade e reduzir o apetite e a ingestão alimentar. Ao controlar a ingestão de dieta, ajuda indiretamente a controlar os níveis de glicose no sangue, especialmente adequado para o problema da obesidade frequentemente acompanhado por pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, e ajuda a melhorar a resistência à insulina e o estado metabólico geral [2].
Melhorar a sensibilidade à insulina e o metabolismo lipídico: Verificou-se que a tirzepatida aumenta o nível de adiponectina, que é uma adipocitocina relacionada à sensibilidade à insulina. Um aumento no nível de adiponectina ajuda a melhorar a sensibilidade à insulina, tornando as células mais sensíveis à insulina e, assim, captando e utilizando a glicose de forma mais eficaz, reduzindo a glicemia [2].
Além disso, a Tirzepatida também pode melhorar o perfil lipídico e tem um potencial efeito protetor na saúde cardiovascular. Foi comprovado que a tirzepatida é capaz de melhorar a pressão arterial, reduzir o colesterol e os triglicerídeos da lipoproteína de baixa densidade (LDL) [4]. .Isso apoia ainda mais seus benefícios abrangentes no controle da glicose no sangue.
Pesquisa relacionada
Eficácia no controle de peso em pacientes com obesidade e metabolismo mellitus tipo 2:
Vários estudos clínicos confirmaram efeitos significativos na perda de peso: Em um estudo denominado 'SURMOUNT-2', este ensaio foi um ensaio de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado em sete países. Adultos (idade ≥18 anos) com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior e uma hemoglobina glicada (HbA₁c) de 7 - 10% foram aleatoriamente designados para receber uma injeção subcutânea uma vez por semana de Tirzepatida (10 mg ou 15 mg) ou placebo durante 72 semanas. Os resultados mostraram que na semana 72, a percentagem de perda de peso nos grupos de Tirzepatida 10 mg e 15 mg foi de -12,8% e -14,7%, respetivamente, enquanto a do grupo placebo foi de -3,2%. As diferenças estimadas no tratamento de Tirzepatida 10 mg e 15 mg em comparação com o placebo foram de -9,6 pontos percentuais e -11,6 pontos percentuais, respetivamente, sendo ambas estatisticamente significativas (p<0,0001). Além disso, mais pacientes tratados com Tirzepatida atingiram o limiar de perda de peso de 5% ou mais (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). No estudo “SURMOUNT-2”, o peso médio basal foi de 100,7 kg, o IMC foi de 36,1 kg/m² e a HbA₁c foi de 8,02%. Após 72 semanas de tratamento, a Tirzepatida não apenas reduziu significativamente o peso, mas também desempenhou um papel positivo no controle da glicemia [5].
Efeito de melhoria na neuropatia relacionada ao metabolismo:
Alguns estudos apontaram que os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1-RAs) podem reduzir o risco de demência em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, melhorando a memória, o aprendizado e superando o comprometimento cognitivo. Como um agonista duplo do receptor polipeptídico de insulina dependente de glicose (GIP-RA)/GLP-1RA, a Tirzepatida foi estudada por seus efeitos em marcadores de crescimento neuronal (CREB e BDNF), apoptose (razão BAX/Bcl2), diferenciação (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistência à insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1) em uma linha celular de neuroblastoma (SHSY5Y). Os resultados enfatizaram pela primeira vez o papel da Tirzepatida na ativação da via pAkt/CREB/BDNF e das cascatas de sinalização a jusante, bem como a sua eficácia na neuroproteção. Também mostrou que a Tirzepatida poderia neutralizar os efeitos relacionados à hiperglicemia e à resistência à insulina no nível neuronal. Portanto, a Tirzepatida pode melhorar a neurodegeneração causada pela hiperglicemia e superar a resistência neuronal à insulina, fornecendo novos insights sobre a melhoria da neuropatia relacionada ao metabolismo [6] .
Progresso da pesquisa no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2:
Alguns estudos apontaram que a Tirzepatida, como um novo tipo de hipoglicemiante, tornou-se o primeiro agonista duplo GIP/GLP-1R aprovado para o tratamento do metabolismo nos Estados Unidos. Foi confirmado que tem efeitos significativos na redução da glicemia e na perda de peso em vários ensaios clínicos de grande escala, e há evidências de que também tem grande potencial na proteção cardiovascular. Além disso, o conceito de peptídeos sintéticos abriu muitas possibilidades desconhecidas para a Tirzepatida. Ensaios em andamento (NCT04166773) e evidências sugerem que parece ser um medicamento promissor nas áreas de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), renal e neuroproteção, etc..
Efeitos a longo prazo da T irzepatida na saúde cardiovascular:
A tirzepatida pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares ao promover a perda de peso. Um estudo examinou o impacto do Tirzepatide na obesidade e eventos de doenças cardiovasculares em adultos americanos [8] . O estudo descobriu que entre os adultos americanos elegíveis para o tratamento com Tirzepatide, após o tratamento com 15 mg de Tirzepatide, estimou-se que 70,6% e 56,7% dos adultos tiveram uma perda de peso de ≥15% e ≥20%, respectivamente, o que significa que o número de pessoas obesas diminuiu 58,8%. Em pessoas sem doenças cardiovasculares, o risco estimado de doenças cardiovasculares em 10 anos diminuiu de 10,1% antes do tratamento para 7,7% após o tratamento, refletindo uma redução do risco absoluto de 2,4% e uma redução do risco relativo de 23,6%, o que significa que 2 milhões de eventos de doenças cardiovasculares podem ser prevenidos em 10 anos.
Em conclusão, a Tirzepatida é um novo agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1 e é de grande importância no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade. Pode promover de forma mais eficaz a secreção de insulina, inibir a secreção de glucagon, regular com precisão a glicose no sangue, reduzir o risco de complicações, melhorar a função das células β pancreáticas e retardar a progressão do metabolismo. Também tem um efeito protetor no sistema cardiovascular. No tratamento da obesidade, pode efetivamente reduzir a ingestão de alimentos, diminuir o apetite, aumentar a saciedade, ajudar pacientes obesos a perder peso e reduzir o risco de complicações relacionadas à obesidade. Também pode melhorar a resistência à insulina e o metabolismo lipídico. Além disso, apresenta potencial no tratamento de doenças relacionadas a anomalias metabólicas, como esteatohepatite não alcoólica, síndrome da apnéia do sono e insuficiência cardíaca, podendo melhorar simultaneamente vários indicadores metabólicos, proporcionando um plano de tratamento mais abrangente. Seu método de administração de injeção uma vez por semana é conveniente de usar e pode melhorar a adesão ao tratamento dos pacientes. Ao controlar eficazmente a glicemia e o peso e reduzir o risco de complicações, as condições físicas dos pacientes podem ser significativamente melhoradas, a sua capacidade de actividade diária e a sua qualidade de vida podem ser melhoradas, a sua confiança no controlo da doença pode ser aumentada, a sua carga psicológica pode ser aliviada e a sua adaptabilidade social pode ser melhorada.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
William T. Garvey é um ilustre estudioso e pesquisador afiliado a diversas instituições de prestígio, incluindo a Universidade do Alabama em Birmingham, a Universidade de Aston e o Centro Médico de Assuntos de Veteranos de Birmingham. Sua formação acadêmica e experiência profissional abrangem uma ampla gama de disciplinas nas áreas médica e científica. Dr. Garvey fez contribuições significativas nas áreas de endocrinologia e metabolismo, nutrição e dietética, bioquímica e biologia molecular, bem como medicina geral e interna, com foco particular no sistema cardiovascular e cardiologia. O seu trabalho foi amplamente reconhecido e homenageado, nomeadamente sendo nomeado Investigador Altamente Citado na categoria Cross-Field em 2023 e 2024, refletindo o impacto substancial e a influência da sua investigação na comunidade científica mais ampla.
Os interesses de pesquisa e experiência do Dr. Garvey se estendem a vários aspectos das doenças metabólicas e seu manejo. Ele tem estado ativamente envolvido no estudo do metabolismo mellitus, da obesidade e das complicações associadas, com o objetivo de descobrir novas estratégias terapêuticas e melhorar os resultados dos pacientes. Seu trabalho abrange pesquisa científica básica, ensaios clínicos e estudos translacionais, preenchendo a lacuna entre as descobertas laboratoriais e as aplicações médicas do mundo real. Através de sua extensa pesquisa, o Dr. Garvey contribuiu para uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes dos distúrbios metabólicos e ajudou a moldar diretrizes clínicas e protocolos de tratamento no campo da endocrinologia e do metabolismo. Dr. William T. Garvey está listado na referência da citação [5].
