|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Тирзепатид структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатид изилдөө
Tirzepatide изилдөө фон кандай?
Тирзепатид синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат жана анын өнүгүшү 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо болгон GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтүшкөнү менен, илимпоздор GLP-1 рецепторун активдештиргени менен, алардын GIP рецепторуна активдештирүү таасири салыштырмалуу начар экенин аныкташкан, бул белгилүү бир деңгээлде дарылардын терапиялык таасирин чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу бир эле учурда GIPR жана GLP-1Rди активдештире алган жаңы типтеги дары-дармектерди иштеп чыгууга умтулуп, кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүү үмүтү менен [1] .
Тирзепатидди изилдөө жана өнүктүрүү процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду жүргүзүштү. Биринчиден, клиникага чейинки изилдөө стадиясында тирзепатиддин фармакодинамикалык мүнөздөмөлөрү жаныбарлардын эксперименттери аркылуу терең бааланган жана анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана салмак жоготуудагы потенциалы текшерилген. Натыйжалар Тирзепатид жаныбарлардын моделдеринде кандагы глюкозанын деңгээлин олуттуу түрдө төмөндөтүп, салмакты башкарууда жакшы натыйжа бере аларын көрсөттү. Бул оң жыйынтыктар кийинки клиникалык сыноолор үчүн бекем негиз түзгөн.
Андан кийин, Tirzepatide этап I, II жана III сыноолорду, анын ичинде клиникалык сыноо этабына кирди. I этапта сыноодо, негизинен, дары-дармектин коопсуздугу, сабырдуулугу жана фармакокинетикалык мүнөздөмөлөрү бааланып, натыйжалар Tirzepatide жакшы коопсуздук жана сабырдуулукка ээ экенин көрсөттү. II фазадагы сыноо 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде Тирзепатиддин ар кандай дозаларынын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун андан ары изилдеп, анын эффективдүү дозаларынын диапазонун алдын ала аныктады. Эң маанилүү III фазадагы клиникалык сыноолор, мисалы, SURPASS изилдөөлөр сериясы, 2-типтеги метаболизми бар пациенттердин көп санын камтыды. Натыйжалар Tirzepatide кандагы глюкозаны жана салмагын азайтуу боюнча semaglutide сыяктуу учурдагы GLP-1 рецепторунун агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү. Бул ачылыш натыйжа Тирзепатидди маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдерди камсыз кылды [1].
Тирзепатид – 39 аминокислотадан турган полипептид, анда айрым аминокислоталар анын туруктуулугун жана эффективдүүлүгүн жогорулатуу үчүн структуралык жактан өзгөртүлгөн. Бул уникалдуу структуралык дизайн Тирзепатидге эки инкретин гормонунун, GIP жана GLP-1дин таасирин бир молекулага бириктирүүгө жана кош иш механизми аркылуу кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирүүгө мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, Tirzepatide уйку безине жана борбордук толкунданып системасына да таасир этиши мүмкүн. Бир жагынан, ал инсулин секрециясына көмөктөшөт жана глюкагондун бөлүнүп чыгышына бөгөт коёт, ошону менен кандагы глюкозаны натыйжалуу азайтат; экинчи жагынан ашказандын бошушун кечеңдетип, токчулукту жогорулатуу менен табитти жана тамак-ашты азайтат жана ошону менен салмакты башкарууга жетишет. Бул кош иш-аракет механизми Тирзепатидге 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берет, бул пациенттерге комплекстүү дарылоону сунуштайт [1].
Tirzepatide таасир механизми кандай?
Тирзепатид кандагы глюкозаны чогуу иштеген бир нече механизмдер аркылуу төмөндөтөт: GLP-1 рецепторунун активдешүүсү: Тирзепатид табигый GLP-1дин таасирин туурап, уйку безинин β клеткаларындагы GLP-1 рецепторуна байланышат. GLP-1 - бул ичегиде өндүрүлгөн гормон жана глюкоза гомеостазын 2 кармап туруу үчүн өтө маанилүү. Ал инсулин синтезин, инсулин секрециясын жана глюкозаны сезүүнү стимулдайт, ошондой эле токчулукту жана табитти 2 бөгөттөө үчүн глюкагондун секрециясын азайтат.
Бул активдештирүү инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Инсулин денедеги глюкозаны төмөндөтүүчү негизги гормон, ал глюкозанын клеткалар тарабынан алынышын жана колдонулушун жогорулата алат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда инсулин секрециясы жетишсиз же клеткалардын инсулинге сезгичтиги төмөндөп, кандагы глюкозанын көбөйүшүнө алып келет. Тирзепатид кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртууга жардам берген GLP-1 рецепторун активдештирүү аркылуу инсулин секрециясын жогорулатат. Ошол эле учурда, GLP-1 кабылдагычтын активдештирүү, ошондой эле глюкагон чыгарууну тоскоол болот. Глюкагон, адатта, кан глюкоза өндүрүшүн жогорулатуу, орозо абалында glycogenolysis жана gluconeogenesis өбөлгө түзөт. Глюкагондун таасирин басаңдатуу менен Тирзепатид кандагы глюкозанын булагын андан ары азайтат, ал кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө жардам берет [2] (Анонимдүү, 2023).
GIP кабылдагычтын активдештирүү: Тирзепатид бир эле учурда GIP кабылдагычка таасир этет. Жандантуудан кийин, ал инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтө алат. GIP кабылдагыч негизинен уйку безинин β клеткалары сыяктуу кыртыштарда болот. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигналдык жолду өткөрүү аркылуу инсулин секрециясы көбөйөт жана клеткалардын инсулинге реакциясы жакшырат, ошону менен кандагы глюкозаны 2 натыйжалуураак азайтат. Тирзепатид - биринчи класстагы кош глюкагон сыяктуу пептид-1 жана глюкозага көз каранды пептид-1 жана глюкозага көз каранды болгон бейтаптарды дарылоо үчүн аналогдук типтеги инсулин G2, инсулинотроптук полипе менен дарылоо. диета жана көнүгүү үчүн кошумча катары метаболизм 2. Тирзепатид 39 аминокислоталуу пептидден турган GIP ырааттуулугуна негизделген синтетикалык химиялык түзүлүш. Ал инсулин секрециясын көбөйтөт, глюкозага көз каранды болгон глюкагондун бөлүнүп чыгышын азайтат, орозо жана тамактан кийинки кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, токчулукка көмөктөшөт, салмакты азайтат жана ашказандын боштушун кечеңдетет 2.
Бул кош рецептордук агонист эффекти Тирзепатидди GLP-1 рецепторунун жалгыз агонисттерине караганда инсулин секрециясын жогорулатууда жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2].
Ашказандын бошушун кечеңдетүү жана токчулукту жогорулатуу: Тирзепатид ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказанда тамактын болуу убактысын узартат, аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат жана ошентип тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көбөйүшүнө жол бербейт. Клиникага чейинки жана клиникалык изилдөөлөрдө Тирзепатиддин ашказандын боштондукка тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине окшош. Диетадан пайда болгон семиз чычкандарда Тирзепатид менен ашказандын кечиктирилишинин даражасы семаглютиддикине окшош, бирок бул курч ингибитордук эффекттер 2 жумалык дарылоодон кийин жок болот. 2 типтеги метаболизми бар жана жок катышуучуларда жумасына бир жолу Тирзепатид (тиешелүүлүгүнө жараша ≥5 жана ≥4.5mg) бир дозадан кийин ашказан боштушун кечеңдеткен. Дени сак катышуучуларда бул таасир Тирзепатид же дулаглютиддин көп дозасын колдонуудан кийин басаңдаган [3] .
Ошол эле учурда, ал ошондой эле борбордук нерв системасына таасир этет, токчулукту жогорулатат, табитти жана тамак-ашты азайтат. Тамактанууну көзөмөлдөө менен, ал кыйыр түрдө кандагы глюкозанын деңгээлин көзөмөлдөөгө жардам берет, айрыкча семирүү көйгөйү үчүн ылайыктуу, көбүнчө 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптар менен коштолгон жана инсулинге туруктуулукту жана жалпы метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет [2].
Инсулин сезгичтигин жана липиддердин метаболизмин жакшыртуу: Тирзепатид инсулин сезгичтигине байланыштуу адипоцитокин болгон адипонектиндин деңгээлин жогорулатат. Адипонектин деңгээлинин жогорулашы инсулин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларды инсулинге сезгич кылып, ошону менен глюкозаны эффективдүү кабыл алып, кандагы глюкозаны азайтат [2].
Мындан тышкары, Tirzepatide ошондой эле липиддердин профилин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизет. Тирзепатид кан басымын жакшыртат, тыгыздыгы төмөн липопротеинди (LDL) холестеролду жана триглицериддерди азайта алат [4] .Бул кандагы глюкозаны башкаруудагы анын ар тараптуу артыкчылыктарын андан ары колдойт.
Тиешелүү изилдөө
Семирүү жана 2 типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча натыйжалуулугу:
Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр салмак жоготууга олуттуу таасир эткенин тастыктады: 'SURMOUNT-2' деп аталган изилдөөдө бул сыноо жети өлкөдө жүргүзүлгөн 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо болгон. Дене салмагынын индекси (BMI) 27 кг/м⊃2 болгон чоңдор (≥18 жашта); же андан жогору жана гликацияланган гемоглобин (HbA₁c) 7 - 10% 72 жума бою Тирзепатидди (10 мг же 15 мг) же плацебону жумасына бир жолу тери астына инъекциясын алуу үчүн туш келди дайындалган. Натыйжалар 72-жумада Тирзепатид 10мг жана 15мг топторунда салмак жоготуу пайызы тиешелүүлүгүнө жараша -12.8% жана -14.7%, ал эми плацебо тобунда -3.2% болгонун көрсөттү. Тирзепатиддин 10 мг жана 15 мг менен дарылоодогу болжолдуу айырмачылыктары плацебо менен салыштырганда, тиешелүүлүгүнө жараша -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түздү, экөө тең статистикалык жактан маанилүү болгон (p<0,0001). Мындан тышкары, Тирзепатид менен дарыланган пациенттердин көбү 5% же андан ашык салмак жоготуу босогосуна жеткен (79 - 83% га каршы 32%) [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө, баштапкы орточо салмак 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% болгон. 72 жумалык дарылоодон кийин Тирзепатид салмакты бир кыйла азайтып гана койбостон, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө да оң роль ойногон [5].
Метаболизмге байланыштуу нейропатияга таасири:
Кээ бир изилдөөлөр глюкагон сымал пептид 1-рецептор агонисттери (GLP1-RAs) эс тутумун, үйрөнүүнү жакшыртуу жана когнитивдик бузулууларды жеңүү аркылуу 2-типтеги метаболизми бар бейтаптарда акыл-эстин бузулуу рискин азайта аларын белгилешти. Кош глюкозага көз каранды инсулин полипептиддик рецептордун агонисти (GIP-RA) / GLP-1RA катары, Тирзепатид нейрондук өсүштүн маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43) жана инсулинге каршылык көрсөтүүгө (PAKT, MAP2, GAP43 жана AGBLLUG) таасири үчүн изилденген. GLUT3 жана SORBS1) нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y). Натыйжалар биринчи жолу pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү Тирзепатиддин ролун, ошондой эле анын нейропротекциядагы эффективдүүлүгүн баса белгиледи. Ошондой эле Тирзепатид нейрондук деңгээлдеги гипергликемияга жана инсулинге туруштук берүүгө каршы таасир эте аларын көрсөттү. Ошондуктан, Тирзепатид гипергликемиядан улам келип чыккан нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатиянын жакшырышына жаңы түшүнүктөрдү берет [6] .
2 типтеги метаболизмди дарылоодогу илимий прогресс:
Кээ бир изилдөөлөр көрсөткөндөй, Тирзепатид гипогликемиялык дарылардын жаңы түрү катары Кошмо Штаттарда метаболизмди дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP/GLP-1R агонист болуп калды. Бул бир нече масштабдуу клиникалык сыноолордо кандагы глюкозаны төмөндөтүүчү жана салмак жоготууга таасир этет жана жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо чоң потенциалга ээ экендиги далилденди. Мындан тышкары, синтетикалык пептиддердин түшүнүгү Тирзепатид үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорулары (NAFLD), бөйрөк жана нейропротекция, ж ..
узак мөөнөттүү таасири : T irzepatide жүрөк-кан тамыр ден соолугуна
Тирзепатид арыктоого көмөктөшүп, жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Тирзепатиддин америкалык чоңдордогу семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген изилдөө [8] . Изилдөө көрсөткөндөй, тирзепатидди дарылоого жарамдуу америкалык чоңдор арасында 15 мг тирзепатид менен дарылоодон кийин чоңдордун 70,6% жана 56,7% салмагын ≥15% жоготкон жана ≥15%, башкача айтканда, ≥2%, башкача айтканда. семиз адамдардын саны 58,8% га кыскарган. Жүрөк-кан тамыр оорулары жок адамдарда жүрөк-кан тамыр ооруларынын болжолдуу 10 жылдык тобокелдиги дарылоого чейин 10,1% дан дарылоодон кийин 7,7% га чейин төмөндөгөн, бул абсолюттук тобокелдиктин 2,4% га жана салыштырмалуу тобокелдиктин 23,6% га төмөндөшүн чагылдырат, бул 10 жылдын ичинде 2 миллион жүрөк-кан тамыр ооруларынын алдын алууга болот.
Жыйынтыктап айтканда, Тирзепатид GIP жана GLP-1 рецепторлорунун жаңы кош агонисти болуп саналат жана 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ. Ал инсулин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу коркунучун азайтат, уйку безинин β-клеткаларынын иштешин жакшыртат жана метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет. Ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасири бар. семирүү дарылоодо, ал натыйжалуу тамак-ашты азайтууга, табитти төмөндөтүүгө, токчулукту жогорулатуу, семиздик менен ооруган арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна байланыштуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт жана бир эле учурда комплекстүү дарылоо планын камсыз кылуу менен бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат. Анын жумасына бир жолу инъекциялык башкаруу ыкмасы колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоонун ылайыктуулугун жакшыртат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү контролдоо жана татаалдашуу коркунучун азайтуу аркылуу пациенттердин физикалык абалын бир топ жакшыртса, алардын күнүмдүк активдүүлүгүн жана жашоо сапатын жогорулатууга, ооруну көзөмөлдөөгө болгон ишенимин жогорулатууга, психологиялык жүгүн жеңилдетүүгө, ошондой эле алардын социалдык ыңгайлашуусун жакшыртууга болот.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы метаболизм ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрүн камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [5].
