|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatidu
Zdroj: PubChem |
sekvence: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulární 48: 68 Molekulová hmotnost: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyma: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výzkum tirzepatidu
Jaké je pozadí výzkumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetický polypeptidový lék. Jeho vývoj vychází z hlubokého pochopení omezení stávajících agonistů receptoru GLP-1 v léčbě 2. typu metabolismu (T2DM) a obezity. Ačkoli agonisté receptoru GLP-1 prokázali vynikající výkon při kontrole glukózy v krvi a hubnutí, vědci zjistili, že jejich aktivace receptoru GIP je relativně slabá, což omezuje terapeutický účinek léků. Proto se výzkumný a vývojový tým zavázal vyvinout nový typ léku, který dokáže aktivovat GIPR i GLP-1R současně, s cílem dosáhnout komplexnější a účinnější kontroly glukózy v krvi a řízení hmotnosti [1].
Během procesu výzkumu a vývoje vědci provedli velké množství studií základního výzkumu a klinických studií. Ve fázi preklinického výzkumu byly farmakodynamické vlastnosti Tirzepatidu důkladně vyhodnoceny pomocí pokusů na zvířatech, které ověřovaly jeho potenciál při kontrole glukózy v krvi a hubnutí. Výsledky ukázaly, že by mohl významně snížit hladinu glukózy v krvi na zvířecích modelech a prokázal vynikající výkon při regulaci hmotnosti, čímž položil základy pro následné klinické studie.
Následně fáze klinického hodnocení zahrnovala fáze I, II a III hodnocení. Studie fáze I hodnotila především bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti léčiva. Výsledky ukázaly, že Tirzepatid má dobrou bezpečnost a snášenlivost. Studie fáze II dále zkoumala účinnost a bezpečnost různých dávek Tirzepatidu u pacientů s T2DM a předběžně stanovila rozmezí jeho účinných dávek. Nejdůležitější klinické studie fáze III, jako je série studií SURPASS, zahrnovaly velký počet pacientů s T2DM. Výsledky ukázaly, že Tirzepatid byl významně lepší než stávající agonisté receptoru GLP-1, jako je semaglutid, ve snižování hladiny glukózy v krvi a hmotnosti, což poskytuje silný důkaz pro marketingovou aplikaci Tirzepatidu [1]..
Jaký je mechanismus účinku Tirzepatidu?
Tirzepatid snižuje hladinu glukózy v krvi prostřednictvím více mechanismů, které spolupracují. Při aktivaci GLP-1 receptoru se Tirzepatid váže na GLP-1 receptor na pankreatických β-buňkách, čímž napodobuje působení přirozeného GLP-1. GLP-1 je hormon produkovaný ve střevě a je rozhodující pro udržení homeostázy glukózy. Může podporovat syntézu inzulínu, sekreci a snímání glukózy, snižovat sekreci glukagonu pro podporu sytosti a potlačovat chuť k jídlu.
Tato aktivace může podpořit sekreci inzulínu. Inzulin je hlavní hypoglykemický hormon v těle, který může zvýšit příjem a využití glukózy buňkami, a tím snížit hladinu glukózy v krvi. U pacientů s T2DM je sekrece inzulínu nedostatečná nebo se snižuje citlivost buněk na inzulín, což vede ke zvýšené glykémii. Aktivací receptoru GLP-1 Tirzepatid zvyšuje sekreci inzulínu, což pomáhá zlepšit kontrolu hladiny glukózy v krvi.
Aktivace receptoru GLP-1 zároveň inhibuje uvolňování glukagonu. Glukagon obvykle podporuje glykogenolýzu a glukoneogenezi během půstu, čímž zvyšuje produkci glukózy v krvi. Inhibicí účinku glukagonu Tirzepatid dále snižuje zdroj glukózy v krvi, čímž přispívá ke kontrole glukózy v krvi [2].
Při aktivaci GIP receptoru působí tirzepatid na GIP receptor současně. Po aktivaci může zvýšit citlivost a sekreci inzulínu. GIP receptor je přítomen hlavně ve tkáních, jako jsou pankreatické β-buňky. Po aktivaci se prostřednictvím přenosu intracelulárních signálních drah zvýší sekrece inzulínu a zlepší se odezva buňky na inzulín, čímž se účinněji sníží hladina glukózy v krvi.
Tirzepatid je prvotřídní duální analog glukagonu podobného peptidu-1 a glukózo-dependentního insulinotropního polypeptidu (GIP), schválený pro léčbu dospělých pacientů s T2DM jako doplněk diety a cvičení. Tirzepatid je syntetická chemická struktura založená na sekvenci GIP, složená z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje uvolňování glukagonu v závislosti na glukóze, snižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jídle, podporuje sytost, snižuje tělesnou hmotnost a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Díky tomuto duálnímu agonistickému účinku na receptor je Tirzepatid při podpoře sekrece inzulínu a inhibici uvolňování glukagonu účinnější než jediní agonisté GLP-1 receptoru [2].
Tirzepatid může také zpomalit vyprazdňování žaludku a zvýšit pocit sytosti. Může zpomalit vyprazdňování žaludku, prodloužit dobu setrvání potravy v žaludku a zpomalit rychlost vstřebávání živin, čímž se zabrání prudkému vzestupu postprandiální hladiny glukózy v krvi. V neklinických a klinických studiích je účinek Tirzepatidu na vyprazdňování žaludku srovnatelný s účinkem agonistů receptoru GLP-1. U obézních myší vyvolaných dietou je stupeň zpoždění vyprazdňování žaludku tirzepatidem podobný jako u semaglutidu, ale tyto akutní inhibiční účinky vymizí po 2 týdnech léčby.
U účastníků s T2DM a bez něj tirzepatid jednou týdně (≥5 mg a ≥4,5 mg) zpomalil vyprazdňování žaludku po jedné dávce. U zdravých účastníků byl účinek oslaben po více dávkách Tirzepatidu nebo dulaglutidu (Urva S, 2020). Zároveň může působit i na centrální nervový systém, zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy. Kontrolou dietního příjmu nepřímo napomáhá ke kontrole hladiny glukózy v krvi, zvláště vhodné při obezitě často provázené pacienty s T2DM, a pomáhá zlepšovat inzulínovou rezistenci a celkový metabolický stav [2].
Bylo zjištěno, že tirzepatid zvyšuje hladinu adiponektinu, adipocytokinu souvisejícího s citlivostí na inzulín. Zvýšení hladiny adiponektinu pomáhá zlepšit citlivost na inzulín, díky čemuž buňky lépe reagují na inzulín, a tím efektivněji vychytávají a využívají glukózu a snižují hladinu glukózy v krvi [2] . Kromě toho může Tirzepatid také zlepšit lipidový profil a má potenciální ochranný účinek na kardiovaskulární zdraví. Bylo prokázáno, že tirzepatid je schopen zlepšit krevní tlak, snížit cholesterol a triglyceridy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) [3] , čímž dále podporuje jeho komplexní přínosy při řízení hladiny glukózy v krvi.
Zdroj: PubMed [5]
Související výzkum
Účinnost na regulaci hmotnosti u pacientů s obezitou a metabolismem 2. typu
Četné klinické studie potvrdily významnou účinnost Tirzepatidu v managementu tělesné hmotnosti u pacientů s obezitou a T2DM. Ve studii s názvem 'SURMOUNT-2', což byla fáze 3, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie provedená v sedmi zemích. Dospělí (ve věku ≥18 let) s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 27 kg/m² nebo vyšší a hladina glykovaného hemoglobinu (HbA₁c) 7 - 10 % byla náhodně přiřazena k podávání jednou týdně subkutánní injekce Tirzepatidu (10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů.
Výsledky ukázaly, že v 72. týdnu bylo procento úbytku hmotnosti ve skupinách s Tirzepatidem 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, v tomto pořadí, ve srovnání s -3,2 % ve skupině s placebem. Odhadované rozdíly v léčbě Tirzepatidem 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem byly -9,6 procentních bodů, respektive -11,6 procentních bodů, přičemž oba byly statisticky významné (p < 0,0001). Navíc větší část pacientů léčených Tirzepatidem dosáhla prahu úbytku hmotnosti 5 % nebo více (79 – 83 % vs. 32 %) [4]..
Ve studii 'SURMOUNT-2' byla výchozí průměrná hmotnost 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týdnech léčby Tirzepatid nejen významně snížil tělesnou hmotnost, ale měl také pozitivní vliv na kontrolu hladiny glukózy v krvi [4]..
Zlepšení účinku na neuropatii související s metabolismem
některé studie poukázaly na to, že GLP1-RA mohou snížit riziko demence u pacientů s T2DM zlepšením paměti, učení a překonáním kognitivního poškození. Jako duální GIP-RA/GLP-1RA byl Tirzepatid studován na neuroblastomové buněčné linii (SHSY5Y) pro své účinky na markery růstu neuronů (CREB a BDNF), apoptózu (poměr BAX/Bcl2), diferenciaci (pAkt, MAP2, GAP43 a AGGLBL4) a inzulínovou rezistenci (SGLUT14, GLUT1, GLUT1).
Výsledky poprvé zdůraznily roli Tirzepatidu při aktivaci dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálních kaskád, stejně jako jeho neuroprotektivní účinnost. Také ukázal, že Tirzepatid byl schopen působit proti účinkům souvisejícím s hyperglykémií a inzulinovou rezistencí na neuronální úrovni. Tirzepatid tedy může zlepšit neurodegeneraci způsobenou hyperglykémií a překonat neuronální inzulínovou rezistenci, což poskytuje nové poznatky pro zlepšení neuropatie související s metabolismem [5]..
Pokrok ve výzkumu v léčbě metabolismu mellitu 2. typu
Některé studie poukázaly na to, že jako nový typ hypoglykemického léku se Tirzepatid stal prvním duálním agonistou GIP/GLP-1R schváleným pro léčbu metabolismu ve Spojených státech. V mnoha rozsáhlých klinických studiích bylo potvrzeno, že má významné účinky na snížení glukózy v krvi a snížení tělesné hmotnosti, a existují důkazy, že má také velký potenciál v kardiovaskulární ochraně.
Kromě toho koncept syntetických peptidů otevřel pro Tirzepatid mnoho neznámých možností. Probíhající studie (NCT04166773) a důkazy naznačují, že se zdá být slibným lékem v oblastech, jako je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), ochrana ledvin a neuroprotekce [6]..
Dlouhodobé účinky tirzepatidu na kardiovaskulární zdraví
Tirzepatid může snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění podporou hubnutí. Studie zkoumala dopad tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulární onemocnění u dospělých Američanů (Wong ND, 2024). Studie zjistila, že mezi dospělými Američany způsobilými k léčbě Tirzepatidem se po léčbě 15 mg Tirzepatidu odhadovalo, že 70,6 % a 56,7 % dospělých mělo úbytek hmotnosti ≥ 15 % a ≥ 20 %, což znamenalo 58,8 % snížení počtu obézních lidí.
U osob bez kardiovaskulárních onemocnění se odhadované 10leté riziko kardiovaskulárních onemocnění snížilo z 10,1 % 'před léčbou' na 7,7 % 'po léčbě', což odráží absolutní snížení rizika o 2,4 % a snížení relativního rizika o 23,6 %, což znamená, že během 10 let bylo možné předejít 2 milionům příhod kardiovaskulárních onemocnění.
Závěrem ：Tirzepatid je nový duální agonista receptorů GIP a GLP-1, který má velký význam v léčbě T2DM a obezity. Dokáže účinněji podporovat sekreci inzulínu, inhibovat sekreci glukagonu, přesně regulovat glykémii, snižovat riziko komplikací, zlepšovat funkci pankreatických β-buněk a oddalovat progresi metabolismu. Má také ochranný účinek na kardiovaskulární systém.
Při léčbě obezity může účinně snížit příjem potravy, snížit chuť k jídlu, zvýšit pocit sytosti, pomoci obézním pacientům zhubnout a snížit riziko komplikací souvisejících s obezitou. Může také zlepšit inzulínovou rezistenci a metabolismus lipidů. Kromě toho prokázal potenciál při léčbě onemocnění souvisejících s metabolickými poruchami, jako je nealkoholická steatohepatitida, syndrom spánkové apnoe a srdeční selhání. Může zlepšit více metabolických ukazatelů současně a poskytnout komplexnější plán léčby.
Jeho injekční režim jednou týdně je vhodný pro použití a může zlepšit spolupráci pacientů s léčbou.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je významný vědec a výzkumník přidružený k řadě prestižních institucí, včetně University of Alabama v Birminghamu, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemí a odborné zkušenosti pokrývají širokou škálu oborů v rámci lékařských a vědeckých oborů. Dr. Garvey významně přispěl v oblastech endokrinologie a metabolismu, výživy a dietetiky, biochemie a molekulární biologie, jakož i všeobecného a interního lékařství, se zvláštním zaměřením na kardiovaskulární systém a kardiologii. Jeho práce byla široce uznávána a oceněna, zejména byl jmenován vysoce citovaným výzkumníkem v kategorii Cross-Field pro rok 2023 i 2024, což odráží podstatný dopad a vliv jeho výzkumu na širší vědeckou komunitu.
Výzkumné zájmy a odborné znalosti Dr. Garveyho se týkají různých aspektů metabolických onemocnění a jejich léčby. Aktivně se podílí na studiu metabolismu mellitu, obezity a souvisejících komplikací s cílem odhalit nové terapeutické strategie a zlepšit výsledky pacientů. Jeho práce zahrnuje základní vědecký výzkum, klinické testy a translační studie, překlenující propast mezi laboratorními nálezy a reálnými medicínskými aplikacemi. Dr. Garvey svým rozsáhlým výzkumem přispěl k hlubšímu pochopení základních mechanismů metabolických poruch a pomohl utvářet klinické směrnice a léčebné protokoly v oblasti endokrinologie a metabolismu. Dr. William T. Garvey je uveden v odkazu na citaci [4].
