|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura Tirzepatidei
Sursa: PubChem |
Secvență: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula moleculară: 225CH 348N 48O68 Greutate moleculară: 4813 g/mol Număr CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonime: Zepbound; Mounjaro |
▎ Cercetarea Tirzepatidei
Care este fundalul cercetării Tirzepatidei?
Tirzepatida este un medicament polipeptidic sintetic. Dezvoltarea sa provine dintr-o înțelegere profundă a limitărilor agoniștilor receptorilor GLP-1 existenți în tratamentul metabolismului mellitus de tip 2 (T2DM) și al obezității. Deși agoniștii receptorului GLP-1 au demonstrat performanțe excelente în controlul glicemiei și pierderea în greutate, oamenii de știință au descoperit că activarea lor a receptorului GIP este relativ slabă, ceea ce limitează efectul terapeutic al medicamentelor. Prin urmare, echipa de cercetare și dezvoltare s-a angajat să dezvolte un nou tip de medicament care poate activa atât GIPR, cât și GLP-1R simultan, cu scopul de a obține un control mai cuprinzător și eficient al glicemiei și gestionarea greutății [1].
În timpul procesului de cercetare și dezvoltare, oamenii de știință au efectuat un număr mare de studii de cercetare de bază și studii clinice. În etapa cercetării preclinice, proprietățile farmacodinamice ale Tirzepatidei au fost evaluate temeinic prin experimente pe animale, verificându-se potențialul său în controlul glicemiei și pierderea în greutate. Rezultatele au arătat că ar putea reduce semnificativ nivelul de glucoză din sânge la modelele animale și a demonstrat performanțe excelente în gestionarea greutății, punând bazele pentru studiile clinice ulterioare.
Ulterior, etapa de studiu clinic a inclus studii de fază I, II și III. Studiul de fază I a evaluat în principal siguranța, tolerabilitatea și proprietățile farmacocinetice ale medicamentului. Rezultatele au indicat că Tirzepatide a avut o bună siguranță și tolerabilitate. Studiul de fază II a explorat în continuare eficacitatea și siguranța diferitelor doze de Tirzepatide la pacienții cu DZ2, determinând în mod preliminar intervalul de doză eficientă. Cele mai importante studii clinice de fază III, cum ar fi seria de studii SURPASS, au implicat un număr mare de pacienți cu DZ2. Rezultatele au arătat că Tirzepatida a fost semnificativ superioară agoniştilor existenţi ai receptorilor GLP-1, cum ar fi semaglutida, în reducerea glicemiei şi a greutăţii, oferind dovezi puternice pentru aplicarea de marketing a Tirzepatidei [1].
Care este mecanismul de acțiune al Tirzepatidei?
Tirzepatida scade glicemia prin multiple mecanisme care lucrează împreună. La activarea receptorului GLP-1, Tirzepatida se leagă de receptorul GLP-1 de pe celulele β pancreatice, mimând acțiunea GLP-1 naturală. GLP-1 este un hormon produs în intestin și este crucial pentru menținerea homeostaziei glucozei. Poate promova sinteza, secreția de insulină și detectarea glucozei, poate reduce secreția de glucagon pentru a promova sațietatea și poate suprima apetitul.
Această activare poate promova secreția de insulină. Insulina este principalul hormon hipoglicemic din organism, care poate crește absorbția și utilizarea glucozei de către celule, reducând astfel nivelul de glucoză din sânge. La pacienții cu DZ2, secreția de insulină este insuficientă sau sensibilitatea celulelor la insulină scade, ducând la creșterea glicemiei. Prin activarea receptorului GLP-1, Tirzepatida crește secreția de insulină, ceea ce ajută la îmbunătățirea controlului glicemiei.
În același timp, activarea receptorului GLP-1 inhibă și eliberarea glucagonului. Glucagonul promovează de obicei glicogenoliza și gluconeogeneza în timpul postului, crescând producția de glucoză din sânge. Prin inhibarea acțiunii glucagonului, Tirzepatida reduce și mai mult sursa de glucoză din sânge, contribuind la controlul glicemiei [2].
La activarea receptorului GIP, Tirzepatida acţionează asupra receptorului GIP simultan. După activare, poate crește sensibilitatea și secreția la insulină. Receptorul GIP este prezent în principal în țesuturi precum celulele β pancreatice. După activare, prin transmiterea căilor de semnalizare intracelulară, secreția de insulină este crescută, iar capacitatea de răspuns a celulei la insulină este îmbunătățită, reducând astfel mai eficient glicemia.
Tirzepatida este o peptidă dublă asemănătoare glucagonului-1 și analog polipeptidei insulinotrope (GIP) dependentă de glucoză, aprobată pentru tratamentul pacienților adulți cu T2DM ca adjuvant la dietă și exerciții fizice. Tirzepatida este o structură chimică sintetică bazată pe secvența GIP, compusă dintr-o peptidă de 39 de aminoacizi. Crește secreția de insulină, reduce eliberarea de glucagon într-o manieră dependentă de glucoză, scade nivelul de glucoză din sânge în jeun și postprandial, promovează sațietatea, reduce greutatea corporală și întârzie golirea gastrică. Acest efect de agonist al receptorului dublu face ca Tirzepatida să fie mai eficientă decât agoniştii unici ai receptorului GLP-1 în promovarea secreţiei de insulină şi inhibarea eliberării glucagonului [2].
Tirzepatida poate, de asemenea, să întârzie golirea gastrică și să crească sațietatea. Poate întârzia golirea gastrică, prelungind timpul de rezidență al alimentelor în stomac și încetinind rata de absorbție a nutrienților, evitând astfel o creștere bruscă a glicemiei postprandiale. În studiile non-clinice și clinice, efectul Tirzepatidei asupra golirii gastrice este comparabil cu cel al agoniştilor receptorilor GLP-1. La șoarecii obezi induși de dietă, gradul de întârziere a golirii gastrice de către Tirzepatide este similar cu cel al semaglutidei, dar aceste efecte inhibitoare acute dispar după 2 săptămâni de tratament.
La participanții cu și fără DZD, Tirzepatida o dată pe săptămână (≥5 mg și, respectiv, ≥4,5 mg) a întârziat golirea gastrică după o singură doză. La participanții sănătoși, efectul a fost atenuat după doze multiple de Tirzepatidă sau dulaglutidă (Urva S, 2020). În același timp, poate acționa și asupra sistemului nervos central, crescând sațietatea, reducând apetitul și aportul alimentar. Prin controlul aportului alimentar, ajută indirect la controlul nivelului de glucoză din sânge, în special potrivit pentru problema obezității, adesea însoțită de pacienții cu DZ2, și ajută la îmbunătățirea rezistenței la insulină și a statusului metabolic general [2].
S-a descoperit că tirzepatida crește nivelul de adiponectină, o adipocitokină legată de sensibilitatea la insulină. O creștere a nivelului de adiponectină ajută la îmbunătățirea sensibilității la insulină, făcând celulele mai receptive la insulină, astfel absorbind și utilizând mai eficient glucoza și reducând glicemia [2] . În plus, Tirzepatida poate îmbunătăți și profilul lipidic și are un potențial efect protector asupra sănătății cardiovasculare. S-a dovedit că tirzepatida este capabilă să îmbunătățească tensiunea arterială, să reducă colesterolul și trigliceridele cu lipoproteine cu densitate joasă (LDL) [3] , susținând în continuare beneficiile sale cuprinzătoare în gestionarea glicemiei.
Sursa: PubMed [5]
Cercetări înrudite
Eficacitatea managementului greutății la pacienții cu obezitate și metabolismul mellitus de tip 2
Numeroase studii clinice au confirmat eficacitatea semnificativă a Tirzepatidei în gestionarea greutății corporale la pacienții cu obezitate și DZ2. Într-un studiu numit „SURMOUNT-2”, care a fost un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat în șapte țări. Adulți (cu vârsta ≥18 ani) cu un indice de masă corporală (IMC) de 27 kg/m² sau mai mare și un nivel al hemoglobinei glicate (HbA₁c) de 7 - 10% au fost repartizați aleatoriu pentru a primi injecții subcutanate o dată pe săptămână cu Tirzepatidă (10 mg sau 15 mg) sau placebo timp de 72 de săptămâni.
Rezultatele au arătat că în săptămâna 72, procentul de scădere în greutate în grupurile Tirzepatide 10 mg și 15 mg a fost de -12,8% și, respectiv, -14,7%, comparativ cu -3,2% în grupul placebo. Diferențele estimate de tratament pentru Tirzepatide 10 mg și 15 mg comparativ cu placebo au fost de -9,6 puncte procentuale și, respectiv, -11,6 puncte procentuale, ambele fiind semnificative statistic (p < 0,0001). În plus, o proporție mai mare de pacienți care au primit tratament cu Tirzepatidă au atins pragul unei pierderi în greutate de 5% sau mai mult (79 - 83% față de 32%) [4].
În studiul „SURMOUNT-2”, greutatea medie inițială a fost de 100,7 kg, IMC a fost de 36,1 kg/m⊃2, iar HbA₁c a fost de 8,02%. După 72 de săptămâni de tratament, Tirzepatida nu numai că a redus semnificativ greutatea corporală, dar a avut și un efect pozitiv asupra controlului glicemiei [4].
Efect de îmbunătățire asupra neuropatiei legate de metabolism
Unele studii au subliniat că GLP1-RA pot reduce riscul de demență la pacienții cu T2DM prin îmbunătățirea memoriei, învățarea și depășirea deficiențelor cognitive. Ca GIP-RA/GLP-1RA dual, Tirzepatida a fost studiată în linia celulară de neuroblastom (SHSY5Y) pentru efectele sale asupra markerilor de creștere neuronală (CREB și BDNF), apoptozei (raportul BAX/Bcl2), diferențierii (pAkt, MAP2, GAP43 și AGBL4) și rezistenței la insulină (GLUT,GLUT1,GLUT3,GLUT3,44).
Rezultatele au subliniat pentru prima dată rolul Tirzepatidei în activarea căii pAkt/CREB/BDNF și a cascadelor de semnalizare în aval, precum și eficacitatea sa neuroprotectoare. De asemenea, a indicat că Tirzepatida a fost capabilă să contracareze efectele legate de hiperglicemie și rezistență la insulină la nivel neuronal. Prin urmare, Tirzepatida poate îmbunătăți neurodegenerarea cauzată de hiperglicemie și poate depăși rezistența neuronală la insulină, oferind noi perspective pentru îmbunătățirea neuropatiei legate de metabolism [5].
Progresul cercetării în tratamentul metabolismului mellitus de tip 2
Unele studii au subliniat că, ca nou tip de medicament hipoglicemic, Tirzepatida a devenit primul agonist dublu GIP/GLP-1R aprobat pentru tratamentul metabolismului în Statele Unite. S-a confirmat că are efecte semnificative asupra scăderii glicemiei și a greutății corporale în mai multe studii clinice la scară largă și există dovezi care indică faptul că are, de asemenea, un potențial mare în protecția cardiovasculară.
În plus, conceptul de peptide sintetice a deschis multe posibilități necunoscute pentru Tirzepatide. Studiile în desfășurare (NCT04166773) și dovezile sugerează că acesta pare a fi un medicament promițător în domenii precum boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), protecția renală și neuroprotecția [6].
Efectele pe termen lung ale tirzepatidei asupra sănătății cardiovasculare
Tirzepatida poate reduce riscul de boli cardiovasculare prin promovarea pierderii în greutate. Un studiu a examinat impactul Tirzepatidei asupra obezității și a bolilor cardiovasculare la adulții americani (Wong ND, 2024). Studiul a constatat că printre adulții americani eligibili pentru tratamentul cu Tirzepatidă, după tratamentul cu 15 mg de Tirzepatidă, s-a estimat că 70,6% și 56,7% dintre adulți au avut o scădere în greutate de ≥15% și, respectiv, ≥20%, ceea ce a însemnat o reducere cu 58,8% a numărului de persoane obeze.
Dintre cei fără boli cardiovasculare, riscul estimat de boli cardiovasculare la 10 ani a scăzut de la 10,1% „înainte de tratament” la 7,7% „după tratament”, reflectând o reducere a riscului absolut de 2,4% și o reducere a riscului relativ de 23,6%, ceea ce înseamnă că 2 milioane de evenimente cardiovasculare ar putea fi prevenite în decurs de 10 ani.
În concluzie, Tirzepatida este un nou agonist dublu al receptorilor GIP și GLP-1, care este de mare importanță în tratamentul T2DM și obezitatea. Poate promova mai eficient secreția de insulină, poate inhiba secreția de glucagon, poate regla cu precizie glicemia, poate reduce riscul de complicații, poate îmbunătăți funcția celulelor β pancreatice și poate întârzia progresia metabolismului. De asemenea, are un efect protector asupra sistemului cardiovascular.
În tratamentul obezității, poate reduce în mod eficient aportul de alimente, poate scădea pofta de mâncare, poate crește sațietatea, poate ajuta pacienții obezi să piardă în greutate și poate reduce riscul de complicații legate de obezitate. De asemenea, poate îmbunătăți rezistența la insulină și metabolismul lipidelor. În plus, a demonstrat potențial în tratamentul bolilor legate de tulburările metabolice, cum ar fi steatohepatita non-alcoolică, sindromul de apnee în somn și insuficiența cardiacă. Poate îmbunătăți simultan mai mulți indicatori metabolici, oferind un plan de tratament mai cuprinzător.
Regimul său de injectare o dată pe săptămână este convenabil de utilizat și poate îmbunătăți conformitatea pacienților cu tratamentul.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Dr. William T. Garvey este un savant și cercetător distins afiliat cu mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universitatea din Alabama din Birmingham, Universitatea Aston și Centrul Medical pentru Afaceri Veteranilor din Birmingham. Contextul său academic și experiența profesională acoperă o gamă largă de discipline din domeniile medical și științific. Dr. Garvey a adus contribuții semnificative în domeniile endocrinologiei și metabolismului, nutriției și dieteticii, biochimiei și biologiei moleculare, precum și medicinei generale și interne, cu un accent deosebit pe sistemul cardiovascular și cardiologie. Munca sa a fost recunoscută și onorata pe scară largă, în special fiind numită un cercetător înalt citat în categoria Cross-Field atât pentru 2023, cât și pentru 2024, reflectând impactul și influența substanțială a cercetării sale asupra comunității științifice mai largi.
Interesele de cercetare și expertiza Dr. Garvey se extind la diferite aspecte ale bolilor metabolice și managementul acestora. El a fost implicat activ în studierea metabolismului mellitus, a obezității și a complicațiilor asociate acestora, cu scopul de a descoperi noi strategii terapeutice și de a îmbunătăți rezultatele pacientului. Munca sa cuprinde cercetarea științifică de bază, studiile clinice și studiile translaționale, reducând decalajul dintre descoperirile de laborator și aplicațiile medicale din lumea reală. Prin cercetările sale extinse, dr. Garvey a contribuit la o înțelegere mai profundă a mecanismelor de bază ale tulburărilor metabolice și a contribuit la formarea ghidurilor clinice și a protocoalelor de tratament în domeniul endocrinologiei și metabolismului. Dr. William T. Garvey este enumerat în referința citației [4].
