|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura tyrzepatidu
Źródło: PubChem |
Sekwencja: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Wzór cząsteczkowy: C 225H 348N 48O68 Masa cząsteczkowa: 4813 g/mol Numer CAS: 2023788-19-2 Numer identyfikacyjny PubChem: 163285897 Synonimy: Zepbound; Mounjaro |
▎ Badania nad tyrzepatidem
Jakie jest tło badawcze dotyczące tyrzepatidu?
Tirzepatid jest syntetycznym lekiem polipeptydowym. Jego rozwój wynika z głębokiego zrozumienia ograniczeń istniejących agonistów receptora GLP-1 w leczeniu metabolizmu typu 2 (T2DM) i otyłości. Chociaż agoniści receptora GLP-1 wykazali się doskonałą skutecznością w kontroli poziomu glukozy we krwi i utracie wagi, naukowcy odkryli, że ich aktywacja receptora GIP jest stosunkowo słaba, co ogranicza działanie terapeutyczne leków. Dlatego zespół badawczo-rozwojowy zaangażował się w opracowanie nowego typu leku, który może jednocześnie aktywować zarówno GIPR, jak i GLP-1R, mając na celu osiągnięcie bardziej kompleksowej i skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi oraz kontroli masy ciała [1].
W procesie badawczo-rozwojowym naukowcy przeprowadzili dużą liczbę badań podstawowych i prób klinicznych. Na etapie badań przedklinicznych właściwości farmakodynamiczne tyrzepatidu zostały dokładnie ocenione w doświadczeniach na zwierzętach, weryfikując jego potencjał w zakresie kontroli poziomu glukozy we krwi i utraty wagi. Wyniki pokazały, że może on znacząco obniżyć poziom glukozy we krwi na modelach zwierzęcych i wykazał doskonałe działanie w kontrolowaniu masy ciała, kładąc podwaliny pod kolejne badania kliniczne.
Następnie etap badań klinicznych obejmował badania fazy I, II i III. W badaniu fazy I oceniano głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne leku. Wyniki wykazały, że Tirzepatid charakteryzuje się dobrym bezpieczeństwem i dobrą tolerancją. W badaniu fazy II dokładniej zbadano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek tyrzepatidu u pacjentów z T2DM, wstępnie określając jego skuteczny zakres dawek. W najważniejszych badaniach klinicznych III fazy, takich jak seria badań SURPASS, uczestniczyła duża liczba pacjentów z T2DM. Wyniki wykazały, że Tirzepatid był znacząco lepszy od istniejących agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, w zmniejszaniu poziomu glukozy we krwi i masy ciała, co stanowi mocny dowód na zastosowanie marketingowe Tirzepatidu [1]..
Jaki jest mechanizm działania tyrzepatidu?
Tyrzepatid obniża poziom glukozy we krwi poprzez wiele współdziałających mechanizmów. Aktywując receptor GLP-1, tyrzepatid wiąże się z receptorem GLP-1 na komórkach β trzustki, naśladując działanie naturalnego GLP-1. GLP-1 jest hormonem wytwarzanym w jelitach i odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy glukozy. Może promować syntezę, wydzielanie i wykrywanie glukozy, insulinę, zmniejszać wydzielanie glukagonu, aby promować uczucie sytości i tłumić apetyt.
Ta aktywacja może promować wydzielanie insuliny. Insulina jest głównym hormonem hipoglikemicznym w organizmie, który może zwiększać wychwyt i wykorzystanie glukozy przez komórki, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy we krwi. U pacjentów z T2DM wydzielanie insuliny jest niewystarczające lub wrażliwość komórek na insulinę maleje, co prowadzi do podwyższonego poziomu glukozy we krwi. Aktywując receptor GLP-1, Tirzepatide zwiększa wydzielanie insuliny, co pomaga poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi.
Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 hamuje także uwalnianie glukagonu. Glukagon zwykle promuje glikogenolizę i glukoneogenezę podczas postu, zwiększając produkcję glukozy we krwi. Hamując działanie glukagonu, Tirzepatide dodatkowo zmniejsza źródło glukozy we krwi, przyczyniając się do kontroli poziomu glukozy we krwi [2].
Aktywując receptor GIP, tyrzepatid działa jednocześnie na receptor GIP. Po aktywacji może zwiększać wrażliwość i wydzielanie insuliny. Receptor GIP występuje głównie w tkankach, takich jak komórki β trzustki. Po aktywacji, poprzez przekazywanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, zwiększa się wydzielanie insuliny i poprawia się reaktywność komórek na insulinę, dzięki czemu skuteczniej obniża się poziom glukozy we krwi.
Tirzepatid to pierwszy w swojej klasie podwójny glukagonopodobny peptyd-1 i zależny od glukozy analog polipeptydu insulinotropowego (GIP), zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z T2DM jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych. Tyrzepatid to syntetyczna struktura chemiczna oparta na sekwencji GIP, złożona z peptydu o długości 39 aminokwasów. Zwiększa wydzielanie insuliny, zmniejsza uwalnianie glukagonu w sposób zależny od glukozy, obniża poziom glukozy we krwi na czczo i po posiłku, zapewnia uczucie sytości, zmniejsza masę ciała i opóźnia opróżnianie żołądka. To działanie podwójnego agonisty receptora sprawia, że tyrzepatid jest skuteczniejszy niż pojedynczy agoniści receptora GLP-1 w promowaniu wydzielania insuliny i hamowaniu uwalniania glukagonu [2]..
Tyrzepatid może również opóźniać opróżnianie żołądka i zwiększać uczucie sytości. Może opóźniać opróżnianie żołądka, wydłużać czas przebywania pokarmu w żołądku i spowalniać wchłanianie składników odżywczych, zapobiegając w ten sposób gwałtownemu wzrostowi poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. W badaniach nieklinicznych i klinicznych wpływ tyrzepatidu na opróżnianie żołądka jest porównywalny z działaniem agonistów receptora GLP-1. U otyłych myszy wywołanych dietą stopień opóźnienia opróżniania żołądka przez tyrzepatid jest podobny do tego po semaglutydzie, ale to ostre działanie hamujące ustępuje po 2 tygodniach leczenia.
U uczestników chorych na T2DM i bez T2DM podawany raz na tydzień tyrzepatid (odpowiednio ≥5 mg i ≥4,5 mg) opóźniał opróżnianie żołądka po pojedynczej dawce. U zdrowych uczestników działanie było osłabione po wielokrotnym podaniu tyrzepatidu lub dulaglutydu (Urva S, 2020). Jednocześnie może działać również na centralny układ nerwowy, zwiększając uczucie sytości, zmniejszając apetyt i spożycie pokarmu. Kontrolując spożycie, pośrednio pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie odpowiedni przy problemie otyłości często towarzyszącym pacjentom z T2DM, a także pomaga poprawić insulinooporność i ogólny stan metaboliczny [2].
Stwierdzono, że tyrzepatid zwiększa poziom adiponektyny – adipocytokiny związanej z wrażliwością na insulinę. Wzrost poziomu adiponektyny pomaga poprawić wrażliwość na insulinę, dzięki czemu komórki bardziej reagują na insulinę, a tym samym efektywniej pobierają i wykorzystują glukozę oraz zmniejszają poziom glukozy we krwi [2] . Ponadto tyrzepatid może również poprawiać profil lipidowy i mieć potencjalne działanie ochronne na zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Udowodniono, że tyrzepatid jest w stanie poprawić ciśnienie krwi, obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) [3] , co dodatkowo wspiera jego wszechstronne korzyści w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi.
Źródło: PubMed [5]
Powiązane badania
Skuteczność w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i metabolizmem typu 2
Liczne badania kliniczne potwierdziły znaczącą skuteczność tyrzepatidu w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i T2DM. W badaniu o nazwie „SURMOUNT-2”, które było badaniem fazy 3, podwójnie ślepym, randomizowanym i kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w siedmiu krajach. Dorośli (w wieku ≥18 lat) ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 27 kg/m² lub wyższym i z poziomem hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) wynoszącym 7–10%, losowo przydzielono do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórne zastrzyki tyrzepatidu (10 mg lub 15 mg) lub placebo przez 72 tygodnie.
Wyniki wykazały, że w 72. tygodniu odsetek utraty masy ciała w grupach leczonych tyrzepatidem w dawce 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio -12,8% i -14,7% w porównaniu z -3,2% w grupie placebo. Oszacowane różnice w leczeniu tyrzepatidem w dawce 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -9,6 punktu procentowego i -11,6 punktu procentowego, przy czym oba były istotne statystycznie (p < 0,0001). Ponadto większy odsetek pacjentów otrzymujących leczenie Tirzepatidem osiągnął próg utraty masy ciała wynoszący 5% lub więcej (79 – 83% vs 32%) [4].
W badaniu „SURMOUNT-2” wyjściowa średnia waga wynosiła 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2, a HbA₁c 8,02%. Po 72 tygodniach leczenia Tirzepatid nie tylko znacząco zmniejszył masę ciała, ale także miał pozytywny wpływ na kontrolę poziomu glukozy we krwi [4].
Wpływ na poprawę neuropatii związanej z metabolizmem
Niektóre badania wykazały, że GLP1-RA mogą zmniejszać ryzyko demencji u pacjentów z T2DM poprzez poprawę pamięci, uczenia się i przezwyciężanie zaburzeń poznawczych. Jako podwójny GIP-RA/GLP-1RA, tyrzepatid badano w linii komórkowej nerwiaka niedojrzałego (SHSY5Y) pod kątem jego wpływu na markery wzrostu neuronów (CREB i BDNF), apoptozę (stosunek BAX/Bcl2), różnicowanie (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) oraz insulinooporność (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1).
Wyniki po raz pierwszy podkreśliły rolę tyrzepatidu w aktywacji szlaku pAkt/CREB/BDNF i dalszych kaskad sygnalizacyjnych, a także jego skuteczność neuroprotekcyjną. Wykazano również, że tyrzepatid był w stanie przeciwdziałać skutkom związanym z hiperglikemią i insulinoopornością na poziomie neuronalnym. Dlatego Tirzepatide może złagodzić neurodegenerację spowodowaną hiperglikemią i przezwyciężyć neuronalną oporność na insulinę, dostarczając nowych informacji na temat poprawy neuropatii związanej z metabolizmem [5]..
Postęp badań w leczeniu metabolizmu typu 2
Niektóre badania wykazały, że jako nowy rodzaj leku hipoglikemizującego, Tirzepatide stał się pierwszym podwójnym agonistą GIP/GLP-1R zatwierdzonym do leczenia zaburzeń metabolizmu w Stanach Zjednoczonych. W wielu badaniach klinicznych na dużą skalę potwierdzono jego znaczący wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i redukcję masy ciała, a istnieją dowody wskazujące, że ma również ogromny potencjał w ochronie układu sercowo-naczyniowego.
Ponadto koncepcja syntetycznych peptydów otworzyła przed lekiem Tirzepatide wiele nieznanych możliwości. Trwające badania (NCT04166773) i dowody sugerują, że wydaje się on obiecującym lekiem w takich dziedzinach, jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), ochrona nerek i neuroprotekcja [6].
Długoterminowy wpływ tyrzepatidu na zdrowie układu sercowo-naczyniowego
Tyrzepatid może zmniejszać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych poprzez wspomaganie utraty wagi. W badaniu oceniano wpływ tyrzepatidu na otyłość i choroby sercowo-naczyniowe u dorosłych Amerykanów (Wong ND, 2024). W badaniu stwierdzono, że wśród dorosłych Amerykanów kwalifikujących się do leczenia tyrzepatidem po leczeniu 15 mg tyrzepatidu oszacowano, że u 70,6% i 56,7% dorosłych nastąpiła utrata masy ciała odpowiednio ≥15% i ≥20%, co oznaczało zmniejszenie liczby osób otyłych o 58,8%.
Wśród osób bez chorób układu krążenia szacowane 10-letnie ryzyko chorób układu krążenia spadło z 10,1% „przed leczeniem” do 7,7% „po leczeniu”, co odzwierciedla bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,4% i względne zmniejszenie ryzyka o 23,6%, co oznacza, że w ciągu 10 lat można by zapobiec 2 milionom zdarzeń związanych z chorobami układu krążenia.
Podsumowując, Tyrzepatid jest nowym podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1, co ma ogromne znaczenie w leczeniu T2DM i otyłości. Może skuteczniej wspomagać wydzielanie insuliny, hamować wydzielanie glukagonu, precyzyjnie regulować poziom glukozy we krwi, zmniejszać ryzyko powikłań, poprawiać funkcję komórek β trzustki i opóźniać postęp metabolizmu. Działa również ochronnie na układ sercowo-naczyniowy.
W leczeniu otyłości może skutecznie zmniejszyć spożycie pokarmu, zmniejszyć apetyt, zwiększyć uczucie sytości, pomóc otyłym pacjentom w utracie wagi i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z otyłością. Może również poprawić insulinooporność i metabolizm lipidów. Ponadto wykazał potencjał w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zespół bezdechu sennego i niewydolność serca. Może jednocześnie poprawić wiele wskaźników metabolicznych, zapewniając bardziej kompleksowy plan leczenia.
Schemat podawania leku raz w tygodniu jest wygodny w użyciu i może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Dr William T. Garvey jest wybitnym uczonym i badaczem związanym z wieloma prestiżowymi instytucjami, w tym z Uniwersytetem Alabama w Birmingham, Uniwersytetem Aston i Centrum Medycznym Birmingham Veterans Affairs. Jego wykształcenie akademickie i doświadczenie zawodowe obejmują szeroki zakres dyscyplin medycznych i naukowych. Dr Garvey wniósł znaczący wkład w dziedziny endokrynologii i metabolizmu, żywienia i dietetyki, biochemii i biologii molekularnej, a także medycyny ogólnej i wewnętrznej, ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego i kardiologii. Jego prace zostały powszechnie docenione i uhonorowane, w szczególności otrzymały tytuł najczęściej cytowanego badacza w kategorii Cross-Field zarówno w latach 2023, jak i 2024, co odzwierciedla znaczący wpływ i wpływ jego badań na szerszą społeczność naukową.
Zainteresowania badawcze i wiedza dr Garveya obejmują różne aspekty chorób metabolicznych i ich leczenia. Aktywnie angażował się w badania nad metabolizmem, otyłością i powikłaniami z nimi związanymi, mając na celu odkrycie nowych strategii terapeutycznych i poprawę wyników leczenia pacjentów. Jego praca obejmuje podstawowe badania naukowe, próby kliniczne i badania translacyjne, wypełniając lukę między wynikami badań laboratoryjnych a rzeczywistymi zastosowaniami medycznymi. Dzięki swoim szeroko zakrojonym badaniom dr Garvey przyczynił się do głębszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych oraz pomógł w ukształtowaniu wytycznych klinicznych i protokołów leczenia w dziedzinie endokrynologii i metabolizmu. Doktor William T. Garvey jest wymieniony w odnośniku cytatu [4].
