|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה טירזפטיד
מקור: PubChem |
רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו |
▎ מחקר טירזפטיד
מהו הרקע המחקרי של Tirzepatide?
Tirzepatide היא תרופה פוליפפטידית סינתטית. התפתחותו נובעת מהבנה עמוקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 (T2DM) והשמנת יתר. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שהפעלתם של קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל את ההשפעה הטיפולית של התרופות. לכן, צוות המחקר והפיתוח מחויב לפתח סוג חדש של תרופה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית, במטרה להשיג בקרת רמת הסוכר בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר [1].
במהלך תהליך המחקר והפיתוח, מדענים ערכו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. בשלב המחקר הפרה-קליני, התכונות הפרמקודינמיות של Tirzepatide הוערכו ביסודיות באמצעות ניסויים בבעלי חיים, תוך אימות הפוטנציאל שלו בבקרת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל. התוצאות הראו שזה יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם במודלים של בעלי חיים והדגים ביצועים מצוינים בניהול משקל, מה שהניח את הבסיס לניסויים הקליניים הבאים.
לאחר מכן, שלב הניסוי הקליני כלל ניסויים שלב I, II ו-III. ניסוי השלב הראשון העריך בעיקר את הבטיחות, הסבילות והתכונות הפרמקוקינטיות של התרופה. התוצאות הצביעו על כך של-Tirzepatide יש בטיחות וסבילות טובה. ניסוי השלב השני חקר עוד יותר את היעילות והבטיחות של מינונים שונים של Tirzepatide בחולים עם T2DM, וקבע מראש את טווח המינון היעיל שלו. הניסויים הקליניים החשובים ביותר בשלב III, כמו סדרת המחקרים SURPASS, כללו מספר רב של חולים עם T2DM. התוצאות הראו כי Tirzepatide היה עדיף באופן משמעותי על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון semaglutide, בהפחתת הגלוקוז והמשקל בדם, מה שסיפק ראיות חזקות ליישום השיווק של Tirzepatide [1].
מהו מנגנון הפעולה של טירזפטיד?
טירזפטיד מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים הפועלים יחד. בעת הפעלת הקולטן GLP-1, Tirzepatide נקשר לקולטן GLP-1 על גבי תאי β של הלבלב, מחקה את הפעולה של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר במעי והוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז. זה יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשת וחישת גלוקוז, להפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולדכא תיאבון.
הפעלה זו יכולה לקדם הפרשת אינסולין. אינסולין הוא ההורמון ההיפוגליקמי העיקרי בגוף, אשר יכול להגביר את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי התאים, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם T2DM, הפרשת אינסולין אינה מספקת או שהרגישות של התאים לאינסולין יורדת, מה שמוביל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, Tirzepatide מגביר את הפרשת האינסולין, מה שעוזר לשפר את בקרת הגלוקוז בדם.
במקביל, הפעלת הקולטן GLP-1 גם מעכבת את שחרור הגלוקגון. גלוקגון מקדם בדרך כלל גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה במהלך צום, ומגביר את ייצור הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב פעולת הגלוקגון, Tirzepatide מפחית עוד יותר את מקור הגלוקוז בדם, ותורם לבקרת הגלוקוז בדם [2].
בעת הפעלת קולטן GIP, Tirzepatide פועל על קולטן GIP בו זמנית. לאחר ההפעלה, זה יכול לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. קולטן GIP קיים בעיקר ברקמות כגון תאי β של הלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות העברת מסלולי איתות תוך תאיים, הפרשת האינסולין מוגברת, ומשתפרת ההיענות של התא לאינסולין, ובכך מפחיתה ביעילות רבה יותר את רמת הגלוקוז בדם.
Tirzepatide הוא אנלוגי פפטיד-1 דמוי גלוקגון כפול ראשון מסוגו ואנלוגי פוליפפטיד אינסולוטרופי (GIP), המאושר לטיפול בחולים מבוגרים עם T2DM כתוספת לתזונה ופעילות גופנית. Tirzepatide הוא מבנה כימי סינתטי המבוסס על רצף GIP, המורכב מפפטיד בן 39 חומצות אמינו. זה מגביר את הפרשת האינסולין, מפחית את שחרור הגלוקגון באופן תלוי גלוקוז, מוריד את רמות הגלוקוז בדם בצום ואחרי הארוחה, מקדם שובע, מפחית משקל גוף ומעכב את ריקון הקיבה. אפקט אגוניסט כפול קולטן זה הופך את Tirzepatide ליעיל יותר מאגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון [2].
טירזפטיד יכול גם לעכב את ריקון הקיבה ולהגביר את השובע. זה יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהייה של המזון בקיבה ולהאט את קצב הספיגה של חומרים מזינים, ובכך למנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. במחקרים לא קליניים וקליניים, ההשפעה של Tirzepatide על התרוקנות הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, מידת העיכוב בריקון הקיבה על ידי Tirzepatide דומה לזו של semaglutide, אך השפעות מעכבות חריפות אלו נעלמות לאחר שבועיים של טיפול.
במשתתפים עם ובלי T2DM, Tirzepatide פעם שבועית (≥5 מ'ג ו-≥4.5 מ'ג, בהתאמה) עיכבה את ריקון הקיבה לאחר מנה בודדת. במשתתפים בריאים, ההשפעה נחלשה לאחר מנות מרובות של Tirzepatide או dulaglutide (Urva S, 2020). במקביל, הוא יכול גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, להגביר את השובע, להפחית את התיאבון וצריכת המזון. על ידי שליטה בצריכה התזונתית, זה עוזר בעקיפין לשלוט ברמות הגלוקוז בדם, מתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לעיתים קרובות בחולים עם T2DM, ועוזר לשפר את העמידות לאינסולין ואת המצב המטבולי הכללי [2].
נמצא כי טירזפטיד מעלה את רמת האדיפונקטין, אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין. עלייה ברמות האדיפונקטין עוזרת לשפר את הרגישות לאינסולין, גורמת לתאים להגיב יותר לאינסולין, ובכך לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר ולהפחית את הגלוקוז בדם [2] . בנוסף, Tirzepatide יכול גם לשפר את פרופיל השומנים ויש לו השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. Tirzepatide הוכח כמסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית את הכולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) וטריגליצרידים [3] , ותומך עוד יותר ביתרונות המקיפים שלו בניהול הגלוקוז בדם.
מקור: PubMed [5]
מחקר בנושא
יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2
מחקרים קליניים רבים אישרו את היעילות המשמעותית של Tirzepatide בניהול משקל הגוף בחולים עם השמנת יתר ו-T2DM. במחקר בשם 'SURMOUNT-2', שהיה שלב 3, ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם אינדקס מסת גוף (BMI) של 27 ק'ג/מ'ר 2; או גבוה יותר ורמת המוגלובין מסוכרר (HbA₁c) של 7 - 10% חולקו באופן אקראי לקבלת זריקות תת עוריות פעם שבועיות של Tirzepatide (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות.
התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות Tirzepatide 10 מ'ג ו-15 מ'ג היה -12.8% ו-14.7%, בהתאמה, בהשוואה ל-3.2% בקבוצת הפלצבו. הבדלי הטיפול המשוערים של Tirzepatide 10 מ'ג ו-15 מ'ג בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז, בהתאמה, שניהם היו מובהקים סטטיסטית (p < 0.0001). בנוסף, חלק גדול יותר מהחולים שקיבלו טיפול ב-Tirzepatide הגיעו לסף של ירידה במשקל של 5% או יותר (79 - 83% לעומת 32%) [4].
במחקר 'SURMOUNT-2', המשקל הממוצע הבסיסי היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, Tirzepatide לא רק הפחית משמעותית את משקל הגוף אלא גם השפיע לטובה על בקרת הגלוקוז בדם [4].
השפעת שיפור על נוירופתיה הקשורה לחילוף החומרים
מחקרי ome הצביעו על כך ש-GLP1-RAs יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם T2DM על ידי שיפור הזיכרון, למידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. בתור GIP-RA/GLP-1RA כפול, Tirzepatide נחקר בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y) על השפעותיו על סמנים של צמיחה נוירונית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGBLUT, SGLUT, 4, ועמידות לאינסולין, GLUT13, 13, 13, 13).
התוצאות הדגישו לראשונה את התפקיד של Tirzepatide בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם, כמו גם את היעילות הנוירו-פרוטקטיבית שלו. זה גם הצביע על כך ש-Tirzepatide היה מסוגל לסתור את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה הנוירונית. לכן, Tirzepatide יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין נוירונית, לספק תובנות חדשות לשיפור נוירופתיה הקשורה לחילוף החומרים [5].
התקדמות מחקרית בטיפול במטבוליזם מסוג 2
כמה מחקרים הצביעו על כך שכסוג חדש של תרופה היפוגליקמית, Tirzepatide הפך לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R שאושר לטיפול בחילוף החומרים בארצות הברית. אושרה לכך שיש לה השפעות משמעותיות על הורדת רמת הגלוקוז בדם והפחתת משקל הגוף במספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול, ויש ראיות המצביעות על כך שיש לו גם פוטנציאל גדול בהגנה על הלב וכלי הדם.
בנוסף, הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור Tirzepatide. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שנראה כי מדובר בתרופה מבטיחה בתחומים כמו מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD), הגנה על הכליות והגנה עצבית [6].
השפעות ארוכות טווח של טירזפטיד על בריאות הלב וכלי הדם
טירזפטיד עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של Tirzepatide על אירועי השמנה ומחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים (Wong ND, 2024). המחקר מצא כי בקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול ב-Tirzepatide, לאחר טיפול ב-15 מ'ג של Tirzepatide, הוערך כי ל-70.6% ו-56.7% מהמבוגרים יש ירידה במשקל של ≥15% ו-≥20%, בהתאמה, מה שאומר ירידה של 58.8% במספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר.
בקרב אלו ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המוערך למחלות לב וכלי דם במשך 10 שנים ירד מ-10.1% 'לפני הטיפול' ל-7.7% 'לאחר הטיפול', המשקף ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, מה שאומר שניתן למנוע 2 מיליון אירועי מחלות לב וכלי דם בתוך 1 שנים.
לסיכום, Tirzepatide הוא אגוניסט כפול חדש של קולטני GIP ו-GLP-1, שהוא בעל משמעות רבה בטיפול ב-T2DM והשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר הפרשת אינסולין, לעכב הפרשת גלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקודם של תאי β של הלבלב, ולדחות את התקדמות חילוף החומרים. יש לו גם השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם.
בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא הראה פוטנציאל בטיפול במחלות הקשורות להפרעות מטבוליות כגון סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב. זה יכול לשפר מספר אינדיקטורים מטבוליים בו זמנית, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר.
משטר ההזרקה האחת לשבוע שלו נוח לשימוש ויכול לשפר את היענות הטיפול של המטופלים.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם, אוניברסיטת אסטון והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחום הרפואה והמדעי. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר בעל ציטוט גבוה בקטגוריית חוצה תחומים גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.
תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר חילוף חומרים, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות וסייע בעיצוב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט [4].
