|
1 to'plam (10 flakon)
| Miqdori: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid tuzilishi
Manba: PubChem |
Ketma-ketlik: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar og'irligi: 4813 g / mol CAS raqami: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlar: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid tadqiqoti
Tirzepatidning tadqiqot foni qanday?
Tirzepatid sintetik polipeptidli preparatdir. Uning rivojlanishi 2-turdagi metabolizm mellitus (T2DM) va semirishni davolashda mavjud GLP-1 retseptorlari agonistlarining cheklovlarini chuqur tushunishdan kelib chiqadi. GLP-1 retseptorlari agonistlari qon glyukozasini nazorat qilish va vazn yo'qotishda ajoyib samaradorlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, olimlar ularning GIP retseptorlarini faollashtirishi nisbatan zaif ekanligini aniqladilar, bu esa dorilarning terapevtik ta'sirini cheklaydi. Shu sababli, tadqiqot va ishlanmalar guruhi bir vaqtning o'zida GIPR va GLP-1R ni faollashtirishi mumkin bo'lgan yangi dori turini ishlab chiqishga sodiq bo'lib, qon glyukozasini yanada kengroq va samarali nazorat qilish va vaznni boshqarishga erishishni maqsad qilgan [1].
Tadqiqot va ishlab chiqish jarayonida olimlar ko'plab asosiy tadqiqot tadqiqotlari va klinik sinovlarni o'tkazdilar. Klinikadan oldingi tadqiqot bosqichida Tirzepatidning farmakodinamik xususiyatlari hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar orqali sinchkovlik bilan baholandi, uning qon glyukoza nazorati va vazn yo'qotishdagi potentsialini tasdiqladi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, u hayvonlar modellarida qon glyukoza darajasini sezilarli darajada kamaytirishi va vaznni boshqarish bo'yicha mukammal ishlash ko'rsatib, keyingi klinik sinovlar uchun asos yaratdi.
Keyinchalik, klinik sinov bosqichi I, II va III bosqich sinovlarini o'z ichiga oldi. I bosqich sinovi asosan preparatning xavfsizligi, bardoshliligi va farmakokinetik xususiyatlarini baholadi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid yaxshi xavfsizlik va bardoshlilikka ega. Ikkinchi bosqich sinovi T2DM bilan og'rigan bemorlarda Tirzepatidning turli dozalarining samaradorligi va xavfsizligini qo'shimcha ravishda o'rganib, uning samarali dozalari oralig'ini oldindan aniqladi. SURPASS seriyali tadqiqotlar kabi eng muhim III bosqich klinik sinovlari T2DM bilan og'rigan bemorlarning ko'p sonini qamrab oldi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid mavjud bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonistlaridan, masalan, semaglutiddan, qon glyukoza va vaznini kamaytirishda sezilarli darajada ustun bo'lib, Tirzepatidni marketingda qo'llash uchun kuchli dalillarni taqdim etadi [1].
Tirzepatidning ta'sir qilish mexanizmi qanday?
Tirzepatid birgalikda ishlaydigan bir nechta mexanizmlar orqali qon glyukoza darajasini pasaytiradi. GLP-1 retseptorini faollashtirganda, Tirzepatid tabiiy GLP-1 ta'sirini taqlid qilib, oshqozon osti bezi b-hujayralarida GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi. GLP-1 ichakda ishlab chiqariladigan gormon bo'lib, glyukoza gomeostazini saqlash uchun juda muhimdir. U insulin sintezini, sekretsiyasini va glyukoza sezilishini rag'batlantirishi, to'yinganlikni oshirish uchun glyukagon sekretsiyasini kamaytirishi va ishtahani bostirishi mumkin.
Ushbu faollashuv insulin sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin. Insulin tanadagi asosiy gipoglikemik gormon bo'lib, u glyukozaning hujayralar tomonidan so'rilishini va undan foydalanishini oshiradi va shu bilan qon glyukoza darajasini pasaytiradi. T2DM bilan og'rigan bemorlarda insulin sekretsiyasi etarli emas yoki hujayralarning insulinga sezgirligi pasayadi, bu qon glyukozasining ko'tarilishiga olib keladi. GLP-1 retseptorini faollashtirib, Tirzepatid insulin sekretsiyasini oshiradi, bu qon glyukoza nazoratini yaxshilashga yordam beradi.
Shu bilan birga, GLP-1 retseptorining faollashishi glyukagonning chiqarilishini ham inhibe qiladi. Glyukagon odatda ochlik paytida glikogenoliz va glyukoneogenezni rag'batlantiradi, qonda glyukoza ishlab chiqarishni oshiradi. Glyukagon ta'sirini inhibe qilgan holda, Tirzepatid qon glyukoza manbasini yanada kamaytiradi va qon glyukozasini nazorat qilishga yordam beradi [2].
GIP retseptorlarini faollashtirganda, Tirzepatid bir vaqtning o'zida GIP retseptorlariga ta'sir qiladi. Faollashgandan so'ng u insulin sezgirligini va sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin. GIP retseptorlari asosan oshqozon osti bezi b-hujayralari kabi to'qimalarda mavjud. Faollashgandan so'ng, hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarining uzatilishi orqali insulin sekretsiyasi kuchayadi va hujayraning insulinga ta'sirchanligi yaxshilanadi, shu bilan qon glyukozasini yanada samarali kamaytiradi.
Tirzepatid - bu birinchi sinf glyukagonga o'xshash peptid-1 va glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid (GIP) analogi bo'lib, T2DM bilan og'rigan kattalardagi bemorlarni parhez va jismoniy mashqlar uchun qo'shimcha sifatida davolash uchun tasdiqlangan. Tirzepatid GIP ketma-ketligiga asoslangan sintetik kimyoviy tuzilma bo'lib, 39-aminokislota peptididan iborat. U insulin sekretsiyasini oshiradi, glyukozaga bog'liq holda glyukagonning chiqarilishini kamaytiradi, ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza darajasini pasaytiradi, to'yishni rag'batlantiradi, tana vaznini kamaytiradi va oshqozon bo'shatishini kechiktiradi. Ushbu ikki tomonlama retseptorlari agonisti ta'siri Tirzepatidni bitta GLP-1 retseptorlari agonistlariga qaraganda insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagonning chiqishini inhibe qilishda samaraliroq qiladi [2].
Tirzepatid shuningdek, oshqozon bo'shatishini kechiktirishi va to'yinganlikni oshirishi mumkin. Bu oshqozon bo'shatishini kechiktirishi, ovqatning oshqozonda qolish vaqtini uzaytirishi va ozuqa moddalarining so'rilishini sekinlashtirishi mumkin, shu bilan ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin ko'tarilishiga yo'l qo'ymaydi. Klinik bo'lmagan va klinik tadqiqotlarda Tirzepatidning oshqozon bo'shatilishiga ta'siri GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirish mumkin. Ovqatlanishdan kelib chiqqan semiz sichqonlarda Tirzepatidning oshqozon bo'shatish kechikish darajasi semaglutidga o'xshaydi, ammo bu o'tkir inhibitiv ta'sir 2 haftalik davolanishdan keyin yo'qoladi.
T2DM bo'lgan va bo'lmagan ishtirokchilarda haftada bir marta Tirzepatid (mos ravishda ≥5 mg va ≥4,5 mg) bir martalik dozadan keyin oshqozon bo'shatishini kechiktirdi. Sog'lom ishtirokchilarda tirzepatid yoki dulaglutidning ko'p dozasidan keyin ta'sir susaygan (Urva S, 2020). Shu bilan birga, u markaziy asab tizimiga ham ta'sir qilishi mumkin, to'yinganlikni oshiradi, ishtahani kamaytiradi va oziq-ovqat iste'mol qiladi. Oziq-ovqat iste'molini nazorat qilish orqali u bilvosita qon glyukoza darajasini nazorat qilishga yordam beradi, ayniqsa, ko'pincha T2DM bilan og'rigan bemorlar bilan birga keladigan semizlik muammosi uchun mos keladi va insulin qarshiligini va umumiy metabolik holatni yaxshilashga yordam beradi [2].
Tirzepatidning insulin sezgirligi bilan bog'liq adipotsitokin - adiponektin darajasini oshirishi aniqlandi. Adiponektin darajasining oshishi insulin sezgirligini oshirishga yordam beradi, hujayralarni insulinga ko'proq javob beradi, shuning uchun glyukozani yanada samarali qabul qiladi va undan foydalanadi va qon glyukozasini kamaytiradi [2] . Bundan tashqari, Tirzepatid lipid profilini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir salomatligiga potentsial himoya ta'siriga ega. Tirzepatid qon bosimini yaxshilash, past zichlikdagi lipoprotein (LDL) xolesterin va triglitseridlarni kamaytirishga qodir ekanligi isbotlangan [3] , bu esa qon glyukozasini boshqarishda uning keng qamrovli afzalliklarini qo'llab-quvvatlaydi.
Manba: PubMed [5]
Tegishli tadqiqotlar
Semirib ketgan va 2-toifa metabolizm mellitusli bemorlarda vaznni boshqarish samaradorligi
Ko'pgina klinik tadqiqotlar semizlik va T2DM bilan og'rigan bemorlarda tana vaznini boshqarishda Tirzepatidning sezilarli samaradorligini tasdiqladi. 3-bosqich bo'lgan 'SURMOUNT-2' nomli tadqiqotda etti mamlakatda ikki tomonlama ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov o'tkazildi. Tana massasi indeksi (BMI) 27 kg / m⊃2 bo'lgan kattalar (≥18 yosh); yoki undan yuqori va glyukozalangan gemoglobin (HbA₁c) darajasi 7-10% 72 hafta davomida haftada bir marta teri ostiga Tirzepatid (10 mg yoki 15 mg) yoki platsebo in'ektsiyasini olish uchun tasodifiy tayinlangan.
Natijalar shuni ko'rsatdiki, 72-haftada Tirzepatid 10 mg va 15 mg guruhlarida vazn yo'qotish ulushi platsebo guruhidagi -3,2% bilan solishtirganda mos ravishda -12,8% va -14,7% ni tashkil etdi. 10 mg va 15 mg Tirzepatidning platsebo bilan solishtirganda davolashdagi taxminiy farqlari mos ravishda -9,6 va -11,6 foiz punktlarini tashkil etdi, ularning ikkalasi ham statistik ahamiyatga ega (p <0,0001). Bundan tashqari, Tirzepatidni qabul qilgan bemorlarning katta qismi 5% yoki undan ko'proq vazn yo'qotish chegarasiga erishdi (79-83% va 32%) [4].
'SURMOUNT-2' tadqiqotida asosiy o'rtacha vazn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² va HbA₁c 8,02% edi. 72 haftalik davolanishdan so'ng, Tirzepatid nafaqat tana vaznini sezilarli darajada kamaytirdi, balki qon glyukoza nazoratiga ham ijobiy ta'sir ko'rsatdi [4].
Metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaga ta'sirini yaxshilash
Ome tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, GLP1-RAlar xotira, o'rganish va kognitiv buzilishlarni bartaraf etish orqali T2DM bilan og'rigan bemorlarda demans xavfini kamaytirishi mumkin. Ikki tomonlama GIP-RA/GLP-1RA sifatida Tirzepatid neyronal o'sish belgilariga (CREB va BDNF), apoptozga (BAX / Bcl2 nisbati), differentsiatsiyaga (pAkt, MAP2, GAP43 va insulin, GBLUT4) ta'siri uchun neyroblastoma hujayra liniyasida (SHSY5Y) o'rganildi. SORBS1).
Natijalar birinchi marta Tirzepatidning pAkt/CREB/BDNF yo'lini va quyi oqim signalizatsiya kaskadlarini faollashtirishdagi rolini, shuningdek, uning neyroprotektiv samaradorligini ta'kidladi. Bundan tashqari, Tirzepatid neyron darajasida giperglikemiya va insulin qarshiligi bilan bog'liq ta'sirlarni bartaraf etishga qodirligini ko'rsatdi. Shu sababli, Tirzepatid giperglikemiya tufayli kelib chiqqan neyrodegeneratsiyani yaxshilashi va neyron insulin qarshiligini engib, metabolizm bilan bog'liq neyropatiyani yaxshilash uchun yangi tushunchalarni taqdim etishi mumkin [5].
2-toifa metabolizm mellitusini davolash bo'yicha tadqiqotlarning rivojlanishi
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yangi turdagi gipoglikemik dori sifatida Tirzepatid Qo'shma Shtatlarda metabolizmni davolash uchun tasdiqlangan birinchi ikkita GIP / GLP-1R agonisti bo'ldi. Ko'p miqyosli klinik sinovlarda qon glyukoza darajasini pasaytirish va tana vaznini kamaytirishga sezilarli ta'sir ko'rsatishi tasdiqlangan va uning yurak-qon tomir himoyasida ham katta salohiyatga ega ekanligini ko'rsatadigan dalillar mavjud.
Bundan tashqari, sintetik peptidlar kontseptsiyasi Tirzepatid uchun ko'plab noma'lum imkoniyatlarni ochdi. Davom etayotgan sinovlar (NCT04166773) va dalillar shuni ko'rsatadiki, u alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD), buyrakni himoya qilish va neyroproteksiya kabi sohalarda istiqbolli dori bo'lib ko'rinadi [6].
Tirzepatidning yurak-qon tomir salomatligiga uzoq muddatli ta'siri
Tirzepatid vazn yo'qotishni rag'batlantirish orqali yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi mumkin. Tadqiqot Tirzepatidning amerikalik kattalardagi semizlik va yurak-qon tomir kasalliklariga ta'sirini o'rganib chiqdi (Wong ND, 2024). Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Tirzepatid bilan davolanishga yaroqli bo'lgan amerikalik kattalar orasida 15 mg Tirzepatid bilan davolanishdan so'ng, kattalarning 70,6% va 56,7% mos ravishda ≥15% va ≥20% vazn yo'qotishiga ega ekanligi taxmin qilingan, bu esa semirib ketganlar sonining 58,8% ga kamayishini anglatadi.
Yurak-qon tomir kasalliklari bo'lmaganlar orasida yurak-qon tomir kasalliklarining taxminiy 10 yillik xavfi 'davolashdan oldin' 10,1% dan 'davolashdan keyin' 7,7% gacha kamaydi, bu xavfning mutlaq 2,4% ga va nisbiy xavfning 23,6% ga kamayishini aks ettiradi, ya'ni yurak-qon tomir kasalliklari 1 yil ichida 2 million hodisaning oldini olish mumkin.
Xulosa qilib aytganda, Tirzepatid GIP va GLP-1 retseptorlarining yangi ikki tomonlama agonisti bo'lib, T2DM va semirishni davolashda katta ahamiyatga ega. U insulin sekretsiyasini yanada samarali rag'batlantirishi, glyukagon sekretsiyasini inhibe qilishi, qon glyukozasini aniq tartibga solish, asoratlar xavfini kamaytirish, oshqozon osti bezi b-hujayralari faoliyatini yaxshilash va metabolizmning rivojlanishini kechiktirishi mumkin. Shuningdek, u yurak-qon tomir tizimiga himoya ta'siriga ega.
Semirib ketishni davolashda u oziq-ovqat iste'molini samarali ravishda kamaytiradi, ishtahani kamaytiradi, to'yinganlikni oshiradi, semirib ketgan bemorlarga vazn yo'qotishga yordam beradi va semirish bilan bog'liq asoratlar xavfini kamaytiradi. Shuningdek, u insulin qarshiligini va lipid metabolizmini yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, u alkogolsiz steatohepatit, uyqu apne sindromi va yurak etishmovchiligi kabi metabolik kasalliklar bilan bog'liq kasalliklarni davolashda salohiyatni ko'rsatdi. U bir vaqtning o'zida bir nechta metabolik ko'rsatkichlarni yaxshilashi mumkin, bu esa yanada keng qamrovli davolash rejasini taqdim etadi.
Uning haftada bir marta in'ektsiya qilish sxemasi foydalanish uchun qulay va bemorlarning davolanishga mosligini oshirishi mumkin.
Muallif haqida
Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.
Ilmiy jurnal muallifi
Doktor Uilyam T. Garvi taniqli olim va tadqiqotchi boʻlib, koʻplab nufuzli institutlar, jumladan, Birmingemdagi Alabama universiteti, Aston universiteti va Birmingem faxriylari ishlari boʻyicha tibbiyot markazi bilan hamkorlik qiladi. Uning ilmiy ma'lumotlari va kasbiy tajribasi tibbiyot va ilmiy sohalardagi keng ko'lamli fanlarni qamrab oladi. Doktor Garvey endokrinologiya va metabolizm, ovqatlanish va dietetika, biokimyo va molekulyar biologiya, shuningdek, umumiy va ichki tibbiyot sohalariga katta hissa qo'shgan, ayniqsa yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyaga e'tibor qaratgan. Uning ishi keng e'tirof etilgan va hurmatga sazovor bo'lgan, xususan, 2023 va 2024 yillar uchun o'zaro faoliyat yo'nalishi bo'yicha yuqori baholangan tadqiqotchi nomiga sazovor bo'lgan, bu uning tadqiqotining kengroq ilmiy jamoatchilikka katta ta'siri va ta'sirini aks ettiradi.
Doktor Garvining ilmiy qiziqishlari va tajribasi metabolik kasalliklar va ularni boshqarishning turli jihatlarini qamrab oladi. U metabolizm, semirish va ular bilan bog'liq asoratlarni o'rganishda faol ishtirok etib, yangi terapevtik strategiyalarni ochish va bemorlarning natijalarini yaxshilashga qaratilgan. Uning ishi asosiy ilmiy tadqiqotlar, klinik sinovlar va translyatsion tadqiqotlarni o'z ichiga oladi, bu laboratoriya topilmalari va haqiqiy tibbiy ilovalar o'rtasidagi tafovutni yo'q qiladi. Doktor Garvi o'zining keng ko'lamli tadqiqotlari orqali metabolik kasalliklarning asosiy mexanizmlarini chuqurroq tushunishga hissa qo'shdi va endokrinologiya va metabolizm sohasida klinik ko'rsatmalar va davolash protokollarini shakllantirishga yordam berdi. Doktor Uilyam T. Garvey iqtibos ma'lumotnomasida keltirilgan [4].
