|
Kiti 1 (Vikombe 10)
| Kiasi: | |
|---|---|
▎ Muundo wa Tirzepatide
Chanzo: PubChem |
Mfuatano: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Mfumo wa Molekuli: C 225H 348N 48O68 Uzito wa Masi: 4813 g / mol Nambari ya CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Visawe: Zepbound; Mounjaro |
▎ Utafiti wa Tirzepatide
Asili ya utafiti wa Tirzepatide ni nini?
Tirzepatide ni dawa ya syntetisk polypeptide. Ukuaji wake unatokana na uelewa wa kina wa mapungufu ya vipokezi vilivyopo vya GLP-1 katika matibabu ya aina ya 2 ya kimetaboliki mellitus (T2DM) na fetma. Ingawa vipokezi vya GLP-1 vimeonyesha utendaji bora katika udhibiti wa sukari ya damu na kupunguza uzito, wanasayansi wamegundua kuwa uanzishaji wao wa kipokezi cha GIP ni dhaifu, ambayo inazuia athari ya matibabu ya dawa. Kwa hivyo, timu ya utafiti na maendeleo imejitolea kutengeneza aina mpya ya dawa ambayo inaweza kuamsha GIPR na GLP-1R kwa wakati mmoja, ikilenga kufikia udhibiti kamili na mzuri wa glukosi ya damu na udhibiti wa uzito [1].
Wakati wa mchakato wa utafiti na maendeleo, wanasayansi wamefanya idadi kubwa ya tafiti za kimsingi za utafiti na majaribio ya kliniki. Katika hatua ya utafiti wa awali, mali ya pharmacodynamic ya Tirzepatide ilitathminiwa kikamilifu kupitia majaribio ya wanyama, kuthibitisha uwezo wake katika udhibiti wa glucose ya damu na kupoteza uzito. Matokeo yalionyesha kuwa inaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha sukari ya damu katika mifano ya wanyama na kuonyesha utendaji bora katika udhibiti wa uzito, ikiweka msingi wa majaribio ya kliniki yaliyofuata.
Baadaye, hatua ya majaribio ya kliniki ilijumuisha majaribio ya Awamu ya I, II, na III. Jaribio la Awamu ya I lilitathmini hasa usalama, ustahimilivu, na sifa za kifamasia za dawa. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatide ilikuwa na usalama mzuri na ustahimilivu. Jaribio la Awamu ya II lilichunguza zaidi ufanisi na usalama wa dozi tofauti za Tirzepatide kwa wagonjwa walio na T2DM, na kuamua awali kiwango cha kipimo cha ufanisi. Majaribio muhimu zaidi ya kliniki ya Awamu ya III, kama vile mfululizo wa tafiti za SURPASS, yalihusisha idadi kubwa ya wagonjwa wenye T2DM. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatide ilikuwa bora zaidi ya vipokezi vilivyopo vya GLP-1, kama vile semaglutide, katika kupunguza sukari ya damu na uzito, kutoa ushahidi dhabiti kwa matumizi ya uuzaji ya Tirzepatide [1].
Ni nini utaratibu wa hatua ya Tirzepatide?
Tirzepatide hupunguza sukari ya damu kupitia njia nyingi zinazofanya kazi pamoja. Wakati wa kuamilisha kipokezi cha GLP-1, Tirzepatide hujifunga kwenye kipokezi cha GLP-1 kwenye seli beta za kongosho, ikiiga utendaji wa GLP-1 asilia. GLP-1 ni homoni inayozalishwa kwenye utumbo na ni muhimu kwa kudumisha homeostasis ya glucose. Inaweza kukuza usanisi wa insulini, usiri, na hisia ya glukosi, kupunguza ute wa glucagon ili kukuza shibe, na kukandamiza hamu ya kula.
Uanzishaji huu unaweza kukuza usiri wa insulini. Insulini ndio homoni kuu ya hypoglycemic katika mwili, ambayo inaweza kuongeza uchukuaji na utumiaji wa glukosi na seli, na hivyo kupunguza viwango vya sukari ya damu. Kwa wagonjwa walio na T2DM, utolewaji wa insulini hautoshi au unyeti wa seli kwa insulini hupungua, na kusababisha kuongezeka kwa sukari ya damu. Kwa kuamsha kipokezi cha GLP-1, Tirzepatide huongeza usiri wa insulini, ambayo husaidia kuboresha udhibiti wa sukari ya damu.
Wakati huo huo, uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1 pia huzuia kutolewa kwa glucagon. Glucagon kawaida hukuza glycogenolysis na glukoneojenesisi wakati wa kufunga, na kuongeza uzalishaji wa sukari kwenye damu. Kwa kuzuia utendaji wa glucagon, Tirzepatide inapunguza zaidi chanzo cha glukosi kwenye damu, na hivyo kuchangia udhibiti wa glukosi kwenye damu [2].
Wakati wa kuamilisha kipokezi cha GIP, Tirzepatide hufanya kazi kwenye kipokezi cha GIP kwa wakati mmoja. Baada ya uanzishaji, inaweza kuongeza unyeti wa insulini na usiri. Kipokezi cha GIP kinapatikana hasa katika tishu kama vile seli beta za kongosho. Baada ya uanzishaji, kwa njia ya upitishaji wa njia za kuashiria ndani ya seli, usiri wa insulini huongezeka, na mwitikio wa seli kwa insulini unaboreshwa, na hivyo kupunguza kwa ufanisi zaidi glucose ya damu.
Tirzepatide ni analogi ya aina mbili ya glucagon-kama peptidi-1 ya darasa la kwanza na analogi ya insulinotropic polypeptide (GIP) inayotegemea glucagon, iliyoidhinishwa kwa matibabu ya wagonjwa wazima walio na T2DM kama kiambatanisho cha lishe na mazoezi. Tirzepatide ni muundo wa kemikali ya sintetiki kulingana na mlolongo wa GIP, unaojumuisha peptidi 39-amino asidi. Huongeza utolewaji wa insulini, hupunguza kutolewa kwa glucagon kwa njia inayotegemea glukosi, hupunguza viwango vya sukari kwenye damu ya mfungo na baada ya kula, huongeza shibe, hupunguza uzito wa mwili, na huchelewesha kutoa tumbo. Athari hii ya agonisti ya vipokezi viwili hufanya Tirzepatide kuwa na ufanisi zaidi kuliko agonisti kipokezi kimoja cha GLP-1 katika kukuza usiri wa insulini na kuzuia kutolewa kwa glucagon [2].
Tirzepatide pia inaweza kuchelewesha utupu wa tumbo na kuongeza shibe. Inaweza kuchelewesha utupu wa tumbo, kuongeza muda wa kukaa kwa chakula tumboni na kupunguza kasi ya kunyonya kwa virutubishi, na hivyo kuzuia kupanda kwa kasi kwa sukari ya damu baada ya kula. Katika tafiti zisizo za kitabibu na za kimatibabu, athari ya Tirzepatide kwenye utupu wa tumbo inalinganishwa na ile ya agonists wa vipokezi vya GLP-1. Katika panya wanene wanaosababishwa na lishe, kiwango cha kuchelewa kwa tumbo na Tirzepatide ni sawa na ile ya semaglutide, lakini athari hizi za kuzuia papo hapo hupotea baada ya wiki 2 za matibabu.
Kwa washiriki walio na na bila T2DM, Tirzepatide mara moja kwa wiki (≥5 mg na ≥4.5 mg, mtawaliwa) ilichelewesha utupu wa tumbo baada ya dozi moja. Katika washiriki wenye afya njema, athari ilipunguzwa baada ya dozi nyingi za Tirzepatide au dulaglutide (Urva S, 2020). Wakati huo huo, inaweza pia kutenda kwenye mfumo mkuu wa neva, kuongeza satiety, kupunguza hamu ya kula, na ulaji wa chakula. Kwa kudhibiti ulaji wa vyakula, inasaidia kwa njia isiyo ya moja kwa moja kudhibiti viwango vya sukari kwenye damu, hasa yanafaa kwa tatizo la unene kupita kiasi mara nyingi huambatana na wagonjwa walio na T2DM, na husaidia kuboresha upinzani wa insulini na hali ya jumla ya kimetaboliki [2].
Tirzepatide imepatikana kuongeza kiwango cha adiponectin, adipocytokine inayohusiana na unyeti wa insulini. Ongezeko la viwango vya adiponectini husaidia kuboresha usikivu wa insulini, na kufanya seli kuitikia insulini zaidi, hivyo kuchukua kwa ufanisi zaidi na kutumia glukosi na kupunguza glukosi ya damu [2] . Kwa kuongezea, Tirzepatide pia inaweza kuboresha wasifu wa lipid na ina athari ya kinga kwa afya ya moyo na mishipa. Tirzepatide imethibitishwa kuwa na uwezo wa kuboresha shinikizo la damu, kupunguza cholesterol ya chini-wiani (LDL) na triglycerides [3] , kusaidia zaidi manufaa yake ya kina katika udhibiti wa glukosi ya damu.
Chanzo: PubMed [5]
Utafiti unaohusiana
Ufanisi juu ya usimamizi wa uzito kwa wagonjwa walio na fetma na aina ya 2 kimetaboliki mellitus
Tafiti nyingi za kliniki zimethibitisha ufanisi mkubwa wa Tirzepatide katika udhibiti wa uzito wa mwili kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kunona sana na T2DM. Katika utafiti unaoitwa 'SURMOUNT-2', ambao ulikuwa wa Awamu ya 3, jaribio lisilowezekana, lisilo na mpangilio, lililodhibitiwa na placebo lililofanywa katika nchi saba. Watu wazima (wenye umri wa miaka ≥18) na index ya uzito wa mwili (BMI) ya kilo 27/m² au zaidi na kiwango cha hemoglobini ya glycated (HbA₁c) cha 7 - 10% walipewa nasibu kupokea sindano za chini ya ngozi mara moja kwa wiki za Tirzepatide (10 mg au 15 mg) au placebo kwa wiki 72.
Matokeo yalionyesha kuwa katika wiki ya 72, asilimia ya kupoteza uzito katika vikundi vya Tirzepatide 10 mg na 15 mg ilikuwa -12.8% na -14.7%, kwa mtiririko huo, ikilinganishwa na -3.2% katika kikundi cha placebo. Makadirio ya tofauti ya matibabu ya Tirzepatide 10 mg na 15 mg ikilinganishwa na placebo yalikuwa -9.6 asilimia pointi na -11.6 asilimia pointi, kwa mtiririko huo, zote mbili zilikuwa muhimu kitakwimu (p <0.0001). Kwa kuongezea, idadi kubwa ya wagonjwa wanaopokea matibabu ya Tirzepatide ilifikia kizingiti cha kupunguza uzito wa 5% au zaidi (79 - 83% dhidi ya 32%) [4].
Katika utafiti wa 'SURMOUNT-2', wastani wa uzani wa msingi ulikuwa kilo 100.7, BMI ilikuwa 36.1 kg/m², na HbA₁c ilikuwa 8.02%. Baada ya wiki 72 za matibabu, Tirzepatide sio tu ilipunguza uzito wa mwili kwa kiasi kikubwa bali pia ilikuwa na athari chanya kwenye udhibiti wa glukosi kwenye damu [4].
Athari ya uboreshaji kwenye neuropathy inayohusiana na kimetaboliki
Uchunguzi wa ome umeonyesha kuwa GLP1-RAs inaweza kupunguza hatari ya shida ya akili kwa wagonjwa walio na T2DM kwa kuboresha kumbukumbu, kujifunza, na kushinda shida ya utambuzi. Kama GIP-RA/GLP-1RA mbili, Tirzepatide ilichunguzwa katika mstari wa seli ya neuroblastoma (SHSY5Y) kwa athari zake kwenye alama za ukuaji wa nyuro (CREB na BDNF), apoptosis (uwiano wa BAX/Bcl2), upambanuzi (pAkt, MAP2, GAP43, na AGBL4), na upinzani wa insulini GLUT1, GLUT, S, S.
Matokeo kwa mara ya kwanza yalisisitiza dhima ya Tirzepatide katika kuwezesha njia ya pAkt/CREB/BDNF na mtiririko wa kuashiria chini ya mkondo, pamoja na utendakazi wake wa kinga ya neva. Pia ilionyesha kuwa Tirzepatide iliweza kukabiliana na athari zinazohusiana na hyperglycemia na upinzani wa insulini katika ngazi ya neuronal. Kwa hivyo, Tirzepatide inaweza kuboresha utengano wa nyuro unaosababishwa na hyperglycemia na kushinda ukinzani wa insulini wa niuroni, kutoa maarifa mapya kwa ajili ya uboreshaji wa ugonjwa wa neva unaohusiana na kimetaboliki [5].
Maendeleo ya utafiti katika matibabu ya mellitus ya aina ya 2 ya kimetaboliki
Baadhi ya tafiti zimebainisha kuwa kama aina mpya ya dawa ya hypoglycemic, Tirzepatide imekuwa agonisti wa kwanza wa GIP/GLP-1R aliyeidhinishwa kwa matibabu ya kimetaboliki nchini Marekani. Imethibitishwa kuwa na athari kubwa katika kupunguza sukari ya damu na kupunguza uzito wa mwili katika majaribio mengi makubwa ya kimatibabu, na kuna ushahidi unaoonyesha kwamba pia ina uwezo mkubwa katika ulinzi wa moyo na mishipa.
Kwa kuongeza, dhana ya peptidi za synthetic imefungua uwezekano wengi usiojulikana kwa Tirzepatide. Majaribio yanayoendelea (NCT04166773) na ushahidi unaonyesha kwamba inaonekana kuwa dawa ya kuahidi katika nyanja kama vile ugonjwa wa ini usio na ulevi (NAFLD), ulinzi wa figo, na ulinzi wa neva [6].
Athari za muda mrefu za tirzepatide kwenye afya ya moyo na mishipa
Tirzepatide inaweza kupunguza hatari ya magonjwa ya moyo na mishipa kwa kukuza kupoteza uzito. Utafiti ulichunguza athari za Tirzepatide juu ya ugonjwa wa kunona sana na ugonjwa wa moyo na mishipa kwa watu wazima wa Amerika (Wong ND, 2024). Utafiti huo uligundua kuwa kati ya watu wazima wa Amerika wanaostahili matibabu ya Tirzepatide, baada ya matibabu na 15 mg ya Tirzepatide, ilikadiriwa kuwa 70.6% na 56.7% ya watu wazima walikuwa na upungufu wa uzito wa ≥15% na ≥20%, mtawaliwa, ambayo ilimaanisha kupunguzwa kwa 58.8% kwa idadi ya watu feta.
Kati ya wale wasio na magonjwa ya moyo na mishipa, hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa ya miaka 10 ilipungua kutoka 10.1% 'kabla ya matibabu' hadi 7.7% 'baada ya matibabu', ikionyesha kupunguzwa kabisa kwa hatari ya 2.4% na kupunguzwa kwa hatari kwa 23.6%, ambayo inamaanisha kuwa matukio milioni 2 ya ugonjwa wa moyo na mishipa yanaweza kuzuiwa ndani ya miaka 10.
Kwa kumalizia ，Tirzepatide ni riwaya ya agonisti mbili ya vipokezi vya GIP na GLP-1, ambayo ni ya umuhimu mkubwa katika matibabu ya T2DM na fetma. Inaweza kukuza utolewaji wa insulini kwa ufanisi zaidi, kuzuia utolewaji wa glucagon, kudhibiti kwa usahihi glukosi ya damu, kupunguza hatari ya matatizo, kuboresha utendakazi wa seli beta za kongosho, na kuchelewesha kuendelea kwa kimetaboliki. Pia ina athari ya kinga kwenye mfumo wa moyo na mishipa.
Katika matibabu ya unene, inaweza kupunguza ulaji wa chakula, kupunguza hamu ya kula, kuongeza shibe, kusaidia wagonjwa wanene kupunguza uzito, na kupunguza hatari ya matatizo yanayohusiana na unene. Inaweza pia kuboresha upinzani wa insulini na kimetaboliki ya lipid. Zaidi ya hayo, imeonyesha uwezo wa kutibu magonjwa yanayohusiana na ugonjwa wa kimetaboliki kama vile steatohepatitis isiyo ya kileo, ugonjwa wa kukosa usingizi na kushindwa kwa moyo. Inaweza kuboresha viashiria vingi vya kimetaboliki kwa wakati mmoja, kutoa mpango wa matibabu wa kina zaidi.
Regimen yake ya sindano ya mara moja kwa wiki ni rahisi kutumia na inaweza kuboresha utiifu wa matibabu ya wagonjwa.
Kuhusu Mwandishi
Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.
Mwandishi wa Jarida la Sayansi
Dk. William T. Garvey ni msomi na mtafiti mashuhuri anayehusishwa na taasisi nyingi za hadhi, ikiwa ni pamoja na Chuo Kikuu cha Alabama huko Birmingham, Chuo Kikuu cha Aston, na Kituo cha Matibabu cha Birmingham Veterans Affairs Medical. Asili yake ya kielimu na tajriba ya kitaaluma inahusisha taaluma mbalimbali ndani ya nyanja za matibabu na kisayansi. Dk Garvey ametoa mchango mkubwa katika nyanja za endocrinology na kimetaboliki, lishe na dietetics, biochemistry na biolojia ya molekuli, pamoja na dawa ya jumla na ya ndani, kwa kuzingatia hasa mfumo wa moyo na mishipa na moyo. Kazi yake imetambuliwa na kuheshimiwa sana, haswa akitajwa kuwa Mtafiti Aliyetajwa Sana katika kitengo cha Cross-Field kwa 2023 na 2024, akionyesha athari kubwa na ushawishi wa utafiti wake juu ya jamii pana ya kisayansi.
Maslahi ya utafiti na utaalamu wa Dk. Garvey huenea kwa vipengele mbalimbali vya magonjwa ya kimetaboliki na usimamizi wao. Amekuwa akihusika kikamilifu katika kusoma kimetaboliki, unene wa kupindukia, na matatizo yanayohusiana nayo, akilenga kufichua mikakati mipya ya matibabu na kuboresha matokeo ya mgonjwa. Kazi yake inajumuisha utafiti wa kimsingi wa kisayansi, majaribio ya kimatibabu, na tafiti za utafsiri, kuziba pengo kati ya matokeo ya maabara na maombi ya matibabu ya ulimwengu halisi. Kupitia utafiti wake wa kina, Dk. Garvey amechangia uelewa wa kina wa taratibu za msingi za matatizo ya kimetaboliki na amesaidia kuunda miongozo ya kliniki na itifaki za matibabu katika uwanja wa endocrinology na kimetaboliki. Dk. William T. Garvey ameorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [4].
