|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disav-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulaképlet: C 225H 348N 48O68 Molekulasúly: 4813 g/mol CAS-szám: 2023788-19-2 PubChem ügyfél-azonosító: 163285897 Szinonimák: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatide kutatás
Mi a Tirzepatide kutatási háttere?
A tirzepatid egy szintetikus polipeptid gyógyszer. Kialakítása a 2-es típusú metabolizmus mellitusz (T2DM) és az elhízás kezelésében meglévő GLP-1 receptor agonisták korlátainak mélyreható megértéséből fakad. Bár a GLP-1 receptor agonisták kiváló teljesítményt mutattak a vércukorszint szabályozásában és a súlycsökkentésben, a tudósok azt találták, hogy a GIP receptor aktiválása viszonylag gyenge, ami korlátozza a gyógyszerek terápiás hatását. Ezért a kutató-fejlesztő csapat elkötelezte magát egy olyan új típusú gyógyszer kifejlesztése mellett, amely egyszerre képes aktiválni a GIPR-t és a GLP-1R-t, és célja átfogóbb és hatékonyabb vércukorszint-szabályozás és testtömeg-szabályozás [1]..
A kutatási és fejlesztési folyamat során a tudósok nagyszámú alapkutatási tanulmányt és klinikai vizsgálatot végeztek. A preklinikai kutatási szakaszban a Tirzepatide farmakodinámiás tulajdonságait állatkísérletekkel alaposan kiértékelték, igazolva a potenciálját a vércukorszint szabályozásában és a súlycsökkentésben. Az eredmények azt mutatták, hogy szignifikánsan csökkentheti a vércukorszintet állatmodellekben, és kiváló teljesítményt mutatott a testtömeg-szabályozás terén, megalapozva a későbbi klinikai kísérleteket.
Ezt követően a klinikai vizsgálat szakasza magában foglalta az I., II. és III. fázisú vizsgálatokat. Az I. fázisú vizsgálat elsősorban a gyógyszer biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikai tulajdonságait értékelte. Az eredmények azt mutatták, hogy a Tirzepatide jó biztonsággal és tolerálhatósággal rendelkezik. A Fázis II. A legfontosabb III. fázisú klinikai vizsgálatok, mint például a SURPASS vizsgálatsorozat, nagyszámú T2DM-ben szenvedő beteget vontak be. Az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid szignifikánsan jobb a meglévő GLP-1 receptor agonistáknál, mint például a szemaglutid a vércukorszint és a testtömeg csökkentésében, ami erős bizonyítékot szolgáltat a Tirzepatide marketing alkalmazására [1]..
Mi a Tirzepatide hatásmechanizmusa?
A tirzepatid csökkenti a vércukorszintet több mechanizmuson keresztül, amelyek együttesen működnek. A GLP-1 receptor aktiválásakor a Tirzepatide a hasnyálmirigy β-sejtjein lévő GLP-1 receptorhoz kötődik, utánozva a természetes GLP-1 hatását. A GLP-1 a bélben termelődő hormon, amely kulcsfontosságú a glükóz homeosztázis fenntartásában. Elősegítheti az inzulin szintézist, szekréciót és glükózérzékelést, csökkentheti a glukagon szekréciót a jóllakottság érdekében, és elnyomja az étvágyat.
Ez az aktiválás elősegítheti az inzulin szekréciót. Az inzulin a szervezet fő hipoglikémiás hormonja, amely növelheti a sejtek glükóz felvételét és felhasználását, ezáltal csökkentve a vércukorszintet. A T2DM-ben szenvedő betegeknél az inzulinszekréció elégtelen, vagy a sejtek inzulinérzékenysége csökken, ami emelkedett vércukorszinthez vezet. A GLP-1 receptor aktiválásával a Tirzepatide fokozza az inzulinszekréciót, ami segít a vércukorszint szabályozásának javításában.
Ugyanakkor a GLP-1 receptor aktiválása gátolja a glukagon felszabadulását is. A glukagon általában elősegíti a glikogenolízist és a glükoneogenezist az éhezés során, növelve a vércukortermelést. A glukagon hatásának gátlásával a Tirzepatide tovább csökkenti a vércukor forrását, hozzájárulva a vércukorszint szabályozásához [2].
A GIP receptor aktiválásakor a Tirzepatide egyidejűleg hat a GIP receptorra. Aktiválása után fokozhatja az inzulinérzékenységet és -szekréciót. A GIP receptor főként szövetekben, például hasnyálmirigy β-sejtekben van jelen. Az aktiválás után az intracelluláris jelátviteli utak átvitele révén fokozódik az inzulinszekréció, javul a sejt inzulinra adott válaszkészsége, így hatékonyabban csökkenti a vércukorszintet.
A tirzepatid az első osztályú kettős glukagonszerű peptid-1 és glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid (GIP) analóg, amelyet T2DM-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére hagytak jóvá diéta és testmozgás kiegészítéseként. A tirzepatid egy szintetikus kémiai szerkezet, amely a GIP szekvencián alapul, és egy 39 aminosavból álló peptidből áll. Növeli az inzulinszekréciót, glükózfüggő módon csökkenti a glukagon felszabadulását, csökkenti az éhomi és étkezés utáni vércukorszintet, elősegíti a jóllakottság érzését, csökkenti a testsúlyt és késlelteti a gyomorürülést. Ez a kettős receptor agonista hatás a Tirzepatidot hatékonyabbá teszi, mint az egyes GLP-1 receptor agonisták az inzulinszekréció elősegítésében és a glukagon felszabadulás gátlásában [2].
A tirzepatid késleltetheti a gyomor kiürülését és növelheti a jóllakottságot. Késleltetheti a gyomor kiürülését, meghosszabbítja a táplálék gyomorban való tartózkodási idejét, és lelassítja a tápanyagok felszívódását, ezáltal elkerülheti az étkezés utáni vércukorszint meredek emelkedését. Nem klinikai és klinikai vizsgálatokban a Tirzepatide gyomorürülésre gyakorolt hatása összevethető a GLP-1 receptor agonistákéval. Diéta által kiváltott elhízott egerekben a Tirzepatide gyomorürülési késleltetésének mértéke hasonló a szemaglutidhoz, de ezek az akut gátló hatások 2 hetes kezelés után megszűnnek.
A T2DM-ben szenvedő és nem szenvedő résztvevőknél a heti egyszeri Tirzepatid (≥5 mg és ≥4,5 mg) késleltette a gyomor kiürülését egyetlen adag után. Egészséges résztvevőknél a hatás gyengült a Tirzepatide vagy a dulaglutid többszöri adagolása után (Urva S, 2020). Ugyanakkor a központi idegrendszerre is hathat, növeli a jóllakottságot, csökkenti az étvágyat és a táplálékfelvételt. A táplálékfelvétel szabályozásával közvetve segít a vércukorszint szabályozásában, különösen alkalmas a T2DM-ben szenvedő betegeknél gyakran kísért elhízás problémájára, valamint javítja az inzulinrezisztenciát és az általános metabolikus állapotot [2].
Azt találták, hogy a tirzepatid növeli az adiponektin szintjét, amely az inzulinérzékenységgel összefüggő adipocitokin. Az adiponektinszint emelkedése javítja az inzulinérzékenységet, ezáltal a sejtek jobban reagálnak az inzulinra, ezáltal hatékonyabban veszik fel és hasznosítják a glükózt, valamint csökkentik a vércukorszintet [2] . Ezenkívül a Tirzepatide javíthatja a lipidprofilt, és potenciálisan védő hatással bír a szív- és érrendszer egészségére. A tirzepatid bizonyítottan képes javítani a vérnyomást, csökkenteni az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint és a triglicerideket [3] , tovább támasztva átfogó előnyeit a vércukorszint szabályozásában.
Forrás: PubMed [5]
Kapcsolódó kutatások
A súlyszabályozás hatékonysága elhízott és 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegeknél
Számos klinikai vizsgálat igazolta a Tirzepatide jelentős hatékonyságát az elhízott és T2DM-ben szenvedő betegek testtömegének kezelésében. A 'SURMOUNT-2' nevű tanulmányban, amely egy 3. fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt hét országban. 27 kg/m⊃2 testtömegindexű (BMI) felnőttek (18 év felettiek); vagy magasabb, és a 7-10%-os glikált hemoglobin (HbA₁c) szintet véletlenszerűen osztották be hetente egyszer szubkután Tirzepatide (10 mg vagy 15 mg) vagy placebó injekcióban 72 héten keresztül.
Az eredmények azt mutatták, hogy a 72. héten a fogyás százalékos aránya a Tirzepatide 10 mg-os és 15 mg-os csoportjában -12,8% és -14,7% volt, szemben a placebo-csoport -3,2%-ával. A Tirzepatide 10 mg és 15 mg becsült kezelési különbsége a placebóhoz képest -9,6 százalékpont, illetve -11,6 százalékpont volt, mindkettő statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Ezenkívül a Tirzepatide-kezelésben részesülő betegek nagyobb hányada érte el az 5%-os vagy annál nagyobb súlyvesztés küszöbét (79-83% vs 32%) [4].
A 'SURMOUNT-2' vizsgálatban a kiindulási átlagsúly 100,7 kg, a BMI 36,1 kg/m² és a HbA₁c 8,02% volt. 72 hetes kezelés után a Tirzepatide nemcsak jelentősen csökkentette a testtömeget, hanem a vércukorszint szabályozására is pozitív hatással volt [4].
Javító hatás az anyagcserével kapcsolatos neuropátiára
Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy a GLP1-RA-k csökkenthetik a demencia kockázatát T2DM-ben szenvedő betegeknél azáltal, hogy javítják a memóriát, a tanulást és leküzdhetik a kognitív károsodást. Kettős GIP-RA/GLP-1RA-ként a Tirzepatide-ot neuroblasztóma sejtvonalban (SHSY5Y) tanulmányozták az idegsejtek növekedésének (CREB és BDNF), apoptózisának (BAX/Bcl2 arány), differenciálódásának (pAkt, MAP2, GAP43 és AGBL4), valamint inzulinrezisztenciának (GLUT4, BS3OR GLUT4,1 és BS GLUT1) kifejtett hatása miatt.
Az eredmények először hangsúlyozták a Tirzepatide szerepét a pAkt/CREB/BDNF útvonal és a downstream jelátviteli kaszkádok aktiválásában, valamint neuroprotektív hatékonyságát. Azt is jelezte, hogy a Tirzepatide képes volt ellensúlyozni a hiperglikémiával és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos hatásokat neuronális szinten. Ezért a Tirzepatide javíthatja a hiperglikémia okozta neurodegenerációt és legyőzheti a neuronális inzulinrezisztenciát, új betekintést nyújtva az anyagcserével összefüggő neuropátia javítására [5].
A kutatás előrehaladása a 2-es típusú metabolizmus kezelésében
Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy új típusú hipoglikémiás gyógyszerként a Tirzepatide lett az első kettős GIP/GLP-1R agonista, amelyet az Egyesült Államokban jóváhagytak az anyagcsere kezelésére. Számos nagyszabású klinikai vizsgálat megerősítette, hogy jelentős hatással van a vércukorszint csökkentésére és a testtömeg csökkentésére, és bizonyítékok vannak arra, hogy a szív- és érrendszer védelmében is nagy potenciállal rendelkezik.
Ezenkívül a szintetikus peptidek koncepciója számos ismeretlen lehetőséget nyitott meg a Tirzepatide előtt. A folyamatban lévő vizsgálatok (NCT04166773) és bizonyítékok arra utalnak, hogy ígéretes gyógyszernek tűnik az olyan területeken, mint az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), a vesevédelem és a neuroprotekció [6]..
A tirzepatid hosszú távú hatásai a szív- és érrendszeri egészségre
A tirzepatid csökkentheti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát a fogyás elősegítésével. Egy tanulmány azt vizsgálta, hogy a Tirzepatide milyen hatással van az elhízásra és a szív- és érrendszeri betegségekre amerikai felnőtteknél (Wong ND, 2024). A tanulmány megállapította, hogy a Tirzepatide-kezelésre jogosult amerikai felnőttek körében 15 mg Tirzepatide kezelést követően a felnőttek 70,6%-a, illetve 56,7%-a fogyott ≥15%-kal, illetve 56,7%-kal, ami 58,8%-os csökkenést jelent az elhízottak számában.
A szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedők körében a 10 éves szív- és érrendszeri megbetegedések kockázata 10,1%-ról 'kezelés előtt' 7,7%-ra 'kezelés után' csökkent, ami 2,4%-os abszolút kockázatcsökkenést és 23,6%-os relatív kockázatcsökkenést tükröz, ami azt jelenti, hogy 10 éven belül 2 millió szív- és érrendszeri betegség megelőzhető.
Összefoglalva: A tirzepatid a GIP és a GLP-1 receptorok új, kettős agonistája, amely nagy jelentőséggel bír a T2DM és az elhízás kezelésében. Hatékonyabban tudja elősegíteni az inzulinszekréciót, gátolni a glukagon szekréciót, precízen szabályozni a vércukorszintet, csökkenteni a szövődmények kockázatát, javítani a hasnyálmirigy β-sejtjeinek működését, késleltetni az anyagcsere előrehaladását. A szív- és érrendszerre is védő hatása van.
Az elhízás kezelésében hatékonyan csökkenti a táplálékfelvételt, csökkenti az étvágyat, növeli a jóllakottság érzését, elősegíti az elhízott betegek fogyását és csökkenti az elhízással kapcsolatos szövődmények kockázatát. Javíthatja az inzulinrezisztenciát és a lipidanyagcserét is. Ezen túlmenően potenciálisnak bizonyult az olyan anyagcserezavarokkal összefüggő betegségek kezelésében, mint az alkoholmentes steatohepatitis, az alvási apnoe szindróma és a szívelégtelenség. Egyszerre több anyagcsere-mutatót is javíthat, átfogóbb kezelési tervet biztosítva.
A heti egyszeri injekciós séma kényelmesen használható, és javíthatja a betegek kezelési hajlandóságát.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Dr. William T. Garvey kiváló tudós és kutató, aki több tekintélyes intézményhez kapcsolódik, köztük a birminghami Alabamai Egyetemhez, az Aston Egyetemhez és a Birminghami Veterans Affairs Medical Centerhez. Tudományos háttere és szakmai tapasztalata az orvosi és tudományos területek széles skáláját öleli fel. Dr. Garvey jelentős mértékben hozzájárult az endokrinológia és az anyagcsere, a táplálkozás és dietetika, a biokémia és a molekuláris biológia, valamint az általános és belgyógyászat területére, különös tekintettel a szív- és érrendszerre és a kardiológiára. Munkásságát széles körben elismerték és megtisztelték, nevezetesen, hogy 2023-ban és 2024-ben is a Highly Cited Researcher címet választották a Cross-Field kategóriában, ami tükrözi kutatásának a szélesebb tudományos közösségre gyakorolt jelentős hatását és befolyását.
Dr. Garvey kutatási érdeklődése és szakértelme kiterjed az anyagcsere-betegségek és kezelésük különböző aspektusaira. Aktívan részt vett a metabolizmus mellitusz, az elhízás és az ezekhez kapcsolódó szövődmények tanulmányozásában, új terápiás stratégiák feltárása és a betegek kimenetelének javítása érdekében. Munkája felöleli az alapvető tudományos kutatásokat, klinikai vizsgálatokat és transzlációs tanulmányokat, áthidalva a szakadékot a laboratóriumi eredmények és a valós orvosi alkalmazások között. Kiterjedt kutatásaival Dr. Garvey hozzájárult az anyagcsere-rendellenességek mögöttes mechanizmusok mélyebb megértéséhez, és segített a klinikai irányelvek és kezelési protokollok kialakításában az endokrinológia és az anyagcsere területén. Dr. William T. Garvey szerepel az idézetben [4].
