|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Tirzepatide uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{díasýra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Sameindaformúla: C 225H 348N 48O68 Mólþyngd: 4813 g/mól CAS númer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Samheiti: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatide rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur Tirzepatide?
Tirzepatide er tilbúið fjölpeptíðlyf. Þróun þess stafar af djúpstæðum skilningi á takmörkunum núverandi GLP-1 viðtakaörva við meðhöndlun á mellitus af tegund 2 (T2DM) og offitu. Þrátt fyrir að GLP-1 viðtakaörvar hafi sýnt framúrskarandi árangur í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi, hafa vísindamenn komist að því að virkjun þeirra á GIP viðtakanum er tiltölulega veik, sem takmarkar meðferðaráhrif lyfjanna. Þess vegna hefur rannsóknar- og þróunarteymið verið staðráðið í að þróa nýja tegund lyfja sem getur virkjað bæði GIPR og GLP-1R samtímis, með það að markmiði að ná yfirgripsmeiri og skilvirkari blóðsykursstjórnun og þyngdarstjórnun [1].
Í rannsókna- og þróunarferlinu hafa vísindamenn framkvæmt fjölda grunnrannsókna og klínískra rannsókna. Á forklínískum rannsóknarstigi voru lyfjafræðilegir eiginleikar Tirzepatids metnir ítarlega með dýratilraunum, þar sem möguleiki þess í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi var sannreyndur. Niðurstöðurnar sýndu að það gæti dregið verulega úr blóðsykursgildi í dýralíkönum og sýndi framúrskarandi frammistöðu í þyngdarstjórnun, sem lagði grunninn að síðari klínískum rannsóknum.
Í kjölfarið innihélt stig klínískra rannsókna I, II og III stigs rannsóknir. Í I. stigs rannsókninni var aðallega lagt mat á öryggi, þol og lyfjahvörf lyfsins. Niðurstöðurnar bentu til þess að Tirzepatide hefði gott öryggi og þol. Í II. stigs rannsókninni var frekar kannað virkni og öryggi mismunandi skammta af Tirzepatide hjá sjúklingum með T2DM, og ákvarðað bráðabirgðavirka skammtabil þess. Mikilvægustu klínísku stigsrannsóknirnar, eins og SURPASS röð rannsókna, tóku þátt í miklum fjölda sjúklinga með T2DM. Niðurstöðurnar sýndu að Tirzepatide var marktækt betra en núverandi GLP-1 viðtakaörvar, eins og semaglútíð, við að lækka blóðsykur og þyngd, sem gefur sterkar vísbendingar um markaðssetningu Tirzepatide [1].
Hver er verkunarmáti Tirzepatide?
Tirzepatíð lækkar blóðsykur með mörgum aðferðum sem vinna saman. Þegar GLP-1 viðtakan er virkjuð binst Tirzepatide GLP-1 viðtakanum á β-frumum í brisi og líkir eftir virkni náttúrulegs GLP-1. GLP-1 er hormón sem framleitt er í þörmum og er mikilvægt til að viðhalda jafnvægi á glúkósa. Það getur stuðlað að insúlínmyndun, seytingu og glúkósaskynjun, dregið úr seytingu glúkagons til að stuðla að mettun og bæla matarlyst.
Þessi virkjun getur stuðlað að insúlínseytingu. Insúlín er helsta blóðsykurslækkandi hormónið í líkamanum, sem getur aukið upptöku og nýtingu glúkósa af frumum og þar með lækkað blóðsykursgildi. Hjá sjúklingum með T2DM er insúlínseyting ófullnægjandi eða næmi frumna fyrir insúlíni minnkar, sem leiðir til hækkaðs blóðsykurs. Með því að virkja GLP-1 viðtakann eykur Tirzepatide insúlínseytingu, sem hjálpar til við að bæta blóðsykursstjórnun.
Á sama tíma hamlar virkjun GLP-1 viðtakans einnig losun glúkagons. Glúkagon stuðlar venjulega að glýkógenólýsu og glúkógenmyndun meðan á föstu stendur og eykur blóðsykursframleiðslu. Með því að hindra verkun glúkagons dregur Tirzepatide enn frekar úr uppsprettu blóðsykurs og stuðlar að blóðsykursstjórnun [2].
Þegar GIP viðtakan er virkjuð, virkar Tirzepatide á GIP viðtakann samtímis. Eftir virkjun getur það aukið insúlínnæmi og seytingu. GIP viðtakinn er aðallega til staðar í vefjum eins og β-frumum í brisi. Eftir virkjun, með sendingu innanfrumuboðaleiða, eykst insúlínseyting og viðbragð frumunnar fyrir insúlíni eykst og lækkar þannig blóðsykur á skilvirkari hátt.
Tirzepatide er fyrsta flokks tvöfalt glúkagonlíkt peptíð-1 og glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíð (GIP) hliðstæða, samþykkt til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með T2DM sem viðbót við mataræði og hreyfingu. Tirzepatide er tilbúið efnafræðileg uppbygging byggð á GIP röðinni, samsett úr 39 amínósýru peptíði. Það eykur insúlínseytingu, dregur úr losun glúkagons á glúkósaháðan hátt, lækkar blóðsykursgildi fastandi og eftir máltíð, stuðlar að mettun, dregur úr líkamsþyngd og seinkar magatæmingu. Þessi tvöfalda viðtakaörvandi áhrif gera Tirzepatide áhrifaríkara en staka GLP-1 viðtakaörva til að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons [2].
Tirzepatid getur einnig seinkað magatæmingu og aukið mettun. Það getur seinkað magatæmingu, lengt dvalartíma matar í maga og hægja á frásogshraða næringarefna og þannig forðast mikla hækkun á blóðsykri eftir máltíð. Í forklínískum og klínískum rannsóknum eru áhrif Tirzepatide á magatæmingu sambærileg við áhrif GLP-1 viðtakaörva. Hjá offitusvöldum músum af völdum mataræðis er seinkun á magatæmingu með Tirzepatide svipuð og semaglútíð, en þessi bráða hamlandi áhrif hverfa eftir 2 vikna meðferð.
Hjá þátttakendum með og án T2DM seinkaði Tirzepatide einu sinni í viku (≥5 mg og ≥4,5 mg, í sömu röð) magatæmingu eftir stakan skammt. Hjá heilbrigðum þátttakendum minnkaði áhrifin eftir marga skammta af Tirzepatide eða dúlaglútíð (Urva S, 2020). Á sama tíma getur það einnig virkað á miðtaugakerfið, aukið mettun, dregið úr matarlyst og fæðuinntöku. Með því að stjórna fæðuinntöku hjálpar það óbeint við að stjórna blóðsykursgildum, sérstaklega hentugur fyrir offituvandamál sem oft fylgja sjúklingum með T2DM, og hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og almennt efnaskiptaástand [2].
Tirzepatid hefur reynst auka magn adiponektíns, sem er adipocytokín sem tengist insúlínnæmi. Aukning á magni adiponectins hjálpar til við að bæta insúlínnæmi, gerir frumur móttækilegri fyrir insúlíni og tekur þannig upp og nýtir glúkósa á skilvirkari hátt og lækkar blóðsykur [2] . Að auki getur Tirzepatide einnig bætt lípíðsniðið og hefur hugsanlega verndandi áhrif á hjarta- og æðaheilbrigði. Sýnt hefur verið fram á að tirzepatið getur bætt blóðþrýsting, dregið úr lágþéttni lípópróteini (LDL) kólesteróli og þríglýseríðum [3] , sem styður enn frekar víðtækan ávinning þess í blóðsykursstjórnun.
Heimild: PubMed [5]
Tengdar rannsóknir
Virkni við þyngdarstjórnun hjá sjúklingum með offitu og mellitus af tegund 2 umbrotum
Fjölmargar klínískar rannsóknir hafa staðfest marktæka virkni Tirzepatide við meðferð líkamsþyngdar hjá sjúklingum með offitu og T2DM. Í rannsókn sem heitir 'SURMOUNT-2', sem var 3. stigs, tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var í sjö löndum. Fullorðnir (á aldrinum ≥18 ára) með líkamsþyngdarstuðul (BMI) 27 kg/m² eða hærra og blóðsykursgildi (HbA₁c) 7 - 10% var úthlutað af handahófi til að fá inndælingar einu sinni í viku undir húð af Tirzepatide (10 mg eða 15 mg) eða lyfleysu í 72 vikur.
Niðurstöðurnar sýndu að í viku 72 var hlutfall þyngdartaps í Tirzepatide 10 mg og 15 mg hópunum -12,8% og -14,7%, í sömu röð, samanborið við -3,2% í lyfleysuhópnum. Áætlaður meðferðarmunur á Tirzepatide 10 mg og 15 mg samanborið við lyfleysu var -9,6 prósentustig og -11,6 prósentustig, í sömu röð, sem bæði voru tölfræðilega marktæk (p < 0,0001). Að auki náði stærra hlutfall sjúklinga sem fengu Tirzepatide meðferð þröskuldinum 5% eða meira þyngdartapi (79 - 83% á móti 32%) [4].
Í 'SURMOUNT-2' rannsókninni var meðalþyngd í upphafi 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² og HbA₁c var 8,02%. Eftir 72 vikna meðferð minnkaði Tirzepatide ekki aðeins líkamsþyngd verulega heldur hafði það einnig jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun [4].
Bætt áhrif á efnaskiptatengda taugakvilla
Ome rannsóknir hafa bent á að GLP1-RA getur dregið úr hættu á vitglöpum hjá sjúklingum með T2DM með því að bæta minni, nám og sigrast á vitrænni skerðingu. Sem tvískiptur GIP-RA/GLP-1RA var Tirzepatide rannsakað í taugafrumufrumulínu (SHSY5Y) með tilliti til áhrifa þess á merki taugavaxtar (CREB og BDNF), frumudauða (BAX/Bcl2 hlutfall), aðgreiningar (pAkt, MAP2, GAP43, og AGBLUT4, og insúlínviðnám (GLUT13,4), og insúlínviðnám (GLUT13,4, og insúlínviðnám).
Niðurstöðurnar í fyrsta skipti lögðu áherslu á hlutverk Tirzepatide við að virkja pAkt/CREB/BDNF ferlið og niðurstreymis boðkerfi, sem og taugaverndandi verkun þess. Það gaf einnig til kynna að Tirzepatide gæti unnið gegn áhrifum tengdum blóðsykrishækkun og insúlínviðnámi á taugafrumum. Þess vegna getur Tirzepatide bætt taugahrörnun af völdum blóðsykursfalls og sigrast á insúlínviðnámi taugafruma, sem gefur nýja innsýn til að bæta taugakvilla sem tengist efnaskiptum [5].
Rannsóknarframfarir í meðhöndlun á mellitus um efnaskipti af tegund 2
Sumar rannsóknir hafa bent á að sem ný tegund blóðsykurslækkandi lyfs hefur Tirzepatide orðið fyrsti tvískiptur GIP/GLP-1R örvandi sem er samþykktur til meðferðar á efnaskiptum í Bandaríkjunum. Staðfest hefur verið að það hafi marktæk áhrif á að lækka blóðsykur og draga úr líkamsþyngd í mörgum stórum klínískum rannsóknum og það eru vísbendingar sem benda til þess að það hafi einnig mikla möguleika í hjarta- og æðavörn.
Að auki hefur hugmyndin um tilbúið peptíð opnað marga óþekkta möguleika fyrir Tirzepatide. Áframhaldandi rannsóknir (NCT04166773) og vísbendingar benda til þess að það virðist vera efnilegt lyf á sviðum eins og óáfengum fitulifur (NAFLD), nýrnavernd og taugavörn [6].
Langtímaáhrif tirzepatíðs á hjarta- og æðaheilbrigði
Tirzepatid getur dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með því að stuðla að þyngdartapi. Rannsókn skoðuð áhrif Tirzepatide á offitu og hjarta- og æðasjúkdóma hjá fullorðnum amerískum (Wong ND, 2024). Rannsóknin leiddi í ljós að meðal amerískra fullorðinna sem voru gjaldgengir fyrir meðferð með Tirzepatide, eftir meðferð með 15 mg af Tirzepatide, var áætlað að 70,6% og 56,7% fullorðinna hefðu þyngdartap upp á ≥15% og ≥20%, í sömu röð, sem þýddi 58,8% fækkun á fjölda offitusjúklinga.
Meðal þeirra sem eru án hjarta- og æðasjúkdóma minnkaði áætluð 10 ára hætta á hjarta- og æðasjúkdómum úr 10,1% 'fyrir meðferð' í 7,7% 'eftir meðferð', sem endurspeglar algera áhættuminnkun um 2,4% og hlutfallslega áhættuminnkun um 23,6%, sem þýðir að hægt væri að koma í veg fyrir 2 milljónir hjarta- og æðasjúkdóma innan 1 ára.
Að lokum, Tirzepatide er nýr tvískiptur örvi GIP og GLP-1 viðtaka, sem hefur mikla þýðingu við meðferð á T2DM og offitu. Það getur á skilvirkari hátt stuðlað að insúlínseytingu, hamlað seytingu glúkagons, nákvæmlega stjórnað blóðsykri, dregið úr hættu á fylgikvillum, bætt virkni β-frumna í brisi og seinkað framvindu efnaskipta. Það hefur einnig verndandi áhrif á hjarta- og æðakerfið.
Við meðhöndlun offitu getur það á áhrifaríkan hátt dregið úr fæðuinntöku, minnkað matarlyst, aukið mettun, hjálpað offitusjúklingum að léttast og dregið úr hættu á offitutengdum fylgikvillum. Það getur einnig bætt insúlínviðnám og fituefnaskipti. Að auki hefur það sýnt möguleika í meðferð á sjúkdómum sem tengjast efnaskiptasjúkdómum eins og óáfengri fituhrörnunarbólgu, kæfisvefnheilkenni og hjartabilun. Það getur bætt marga efnaskiptavísa samtímis, sem veitir ítarlegri meðferðaráætlun.
Inndælingaráætlunin einu sinni í viku er þægileg í notkun og getur bætt meðferðarsamræmi sjúklinga.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Dr. William T. Garvey er virtur fræðimaður og vísindamaður sem tengist mörgum virtum stofnunum, þar á meðal háskólanum í Alabama í Birmingham, Aston háskólanum og Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fræðilegur bakgrunnur hans og starfsreynsla spannar margvíslegar greinar innan lækna- og vísindasviðs. Dr. Garvey hefur lagt mikið af mörkum á sviði innkirtlafræði og efnaskipta, næringar- og næringarfræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, auk almennra og innri lækninga, með sérstakri áherslu á hjarta- og æðakerfi og hjartalækningar. Verk hans hafa hlotið almenna viðurkenningu og heiður, einkum að vera útnefndur mjög tilvitnaður vísindamaður í krosssviðsflokknum fyrir bæði 2023 og 2024, sem endurspeglar veruleg áhrif og áhrif rannsókna hans á víðara vísindasamfélag.
Rannsóknaráhugamál og sérfræðiþekking Dr. Garvey nær til ýmissa þátta efnaskiptasjúkdóma og stjórnun þeirra. Hann hefur tekið virkan þátt í rannsóknum á mellitus efnaskiptum, offitu og fylgikvillum þeirra, með það að markmiði að afhjúpa nýjar meðferðaraðferðir og bæta árangur sjúklinga. Starf hans nær yfir grunnvísindarannsóknir, klínískar rannsóknir og þýðingarrannsóknir, sem brúa bilið milli niðurstöður rannsóknarstofu og raunverulegra læknisfræðilegra nota. Með umfangsmiklum rannsóknum sínum hefur Dr. Garvey stuðlað að dýpri skilningi á undirliggjandi aðferðum efnaskiptasjúkdóma og hefur hjálpað til við að móta klínískar leiðbeiningar og meðferðarreglur á sviði innkirtlafræði og efnaskipta. Dr. William T. Garvey er skráður í tilvísun í tilvitnun [4].
