|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Vir: PubChem |
Zaporedje: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska masa: 4813 g/mol Številka CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Raziskava tirzepatida
Kakšno je raziskovalno ozadje tirzepatida?
Tirzepatid je sintetično polipeptidno zdravilo. Njegov razvoj izhaja iz globokega razumevanja omejitev obstoječih agonistov receptorjev GLP-1 pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2 (T2DM) in debelosti. Čeprav so agonisti receptorjev GLP-1 pokazali odlično učinkovitost pri nadzoru glukoze v krvi in izgubi teže, so znanstveniki ugotovili, da je njihova aktivacija receptorja GIP razmeroma šibka, kar omejuje terapevtski učinek zdravil. Zato je raziskovalna in razvojna skupina predana razvoju nove vrste zdravila, ki lahko hkrati aktivira tako GIPR kot GLP-1R, s ciljem doseči celovitejši in učinkovitejši nadzor glukoze v krvi in uravnavanje telesne teže [1].
Med raziskovalnim in razvojnim procesom so znanstveniki izvedli veliko število temeljnih raziskav in kliničnih preskušanj. V fazi predkliničnih raziskav so bile farmakodinamične lastnosti tirzepatida temeljito ovrednotene s poskusi na živalih, s čimer se je potrdil njegov potencial pri nadzoru glukoze v krvi in izgubi teže. Rezultati so pokazali, da bi lahko znatno znižal raven glukoze v krvi na živalskih modelih in dokazal odlično učinkovitost pri uravnavanju telesne teže, s čimer je postavil temelje za nadaljnja klinična preskušanja.
Kasneje je stopnja kliničnega preskušanja vključevala preskušanja faze I, II in III. V preskušanju faze I so ocenjevali predvsem varnost, prenašanje in farmakokinetične lastnosti zdravila. Rezultati so pokazali, da je tirzepatid dobro varen in dobro prenašan. Preskušanje faze II je dodatno raziskalo učinkovitost in varnost različnih odmerkov tirzepatida pri bolnikih s T2DM, pri čemer je bilo predhodno določeno razpon učinkovitega odmerka. Najpomembnejša klinična preskušanja faze III, kot je serija študij SURPASS, so vključevala veliko število bolnikov s T2DM. Rezultati so pokazali, da je bil tirzepatid bistveno boljši od obstoječih agonistov receptorjev GLP-1, kot je semaglutid, pri zniževanju glukoze v krvi in teže, kar zagotavlja trdne dokaze za trženje tirzepatida [1]..
Kakšen je mehanizem delovanja tirzepatida?
Tirzepatid znižuje glukozo v krvi prek več mehanizmov, ki delujejo skupaj. Pri aktiviranju receptorja GLP-1 se tirzepatid veže na receptor GLP-1 na celicah β trebušne slinavke in posnema delovanje naravnega GLP-1. GLP-1 je hormon, ki nastaja v črevesju in je ključen za vzdrževanje homeostaze glukoze. Lahko spodbuja sintezo insulina, izločanje in zaznavanje glukoze, zmanjša izločanje glukagona za spodbujanje sitosti in zavira apetit.
Ta aktivacija lahko spodbuja izločanje insulina. Insulin je glavni hipoglikemični hormon v telesu, ki lahko poveča privzem in uporabo glukoze v celicah ter tako zmanjša raven glukoze v krvi. Pri bolnikih s T2DM je izločanje inzulina nezadostno ali pa se zmanjša občutljivost celic na inzulin, kar vodi do povišane glukoze v krvi. Tirzepatid z aktiviranjem receptorja GLP-1 poveča izločanje insulina, kar pomaga izboljšati nadzor glukoze v krvi.
Hkrati pa aktivacija receptorja GLP-1 zavre tudi sproščanje glukagona. Glukagon običajno spodbuja glikogenolizo in glukoneogenezo med postom, kar poveča proizvodnjo glukoze v krvi. Tirzepatid z zaviranjem delovanja glukagona dodatno zmanjša vir glukoze v krvi in tako prispeva k nadzoru glukoze v krvi [2].
Ko tirzepatid aktivira receptor GIP, hkrati deluje na receptor GIP. Po aktivaciji lahko poveča občutljivost in izločanje insulina. GIP receptor je v glavnem prisoten v tkivih, kot so β-celice trebušne slinavke. Po aktivaciji se s prenosom znotrajceličnih signalnih poti poveča izločanje inzulina, izboljša se odzivnost celice na inzulin in tako učinkoviteje znižuje glukozo v krvi.
Tirzepatid je prvi v razredu dvojni analog glukagonu podobnega peptida-1 in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP), odobren za zdravljenje odraslih bolnikov s T2DM kot dodatek k dieti in telesni vadbi. Tirzepatid je sintetična kemična struktura, ki temelji na zaporedju GIP in je sestavljena iz 39-aminokislinskega peptida. Poveča izločanje insulina, zmanjša sproščanje glukagona na način, ki je odvisen od glukoze, zniža raven glukoze v krvi na tešče in po obroku, spodbuja sitost, zmanjša telesno težo in upočasni praznjenje želodca. Zaradi tega učinka dvojnega receptorskega agonista je tirzepatid pri spodbujanju izločanja insulina in zaviranju sproščanja glukagona učinkovitejši od posameznih agonistov receptorjev GLP-1 [2].
Tirzepatid lahko tudi upočasni praznjenje želodca in poveča sitost. Lahko upočasni praznjenje želodca, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu in upočasni stopnjo absorpcije hranil, s čimer se izogne močnemu dvigu glukoze v krvi po obroku. V nekliničnih in kliničnih študijah je učinek tirzepatida na praznjenje želodca primerljiv z učinkom agonistov receptorjev GLP-1. Pri debelih miših, povzročenih s prehrano, je stopnja zakasnitve praznjenja želodca s tirzepatidom podobna kot pri semaglutidu, vendar ti akutni zaviralni učinki izginejo po 2 tednih zdravljenja.
Pri udeležencih s T2DM in brez njega je tirzepatid enkrat tedensko (≥5 mg oziroma ≥4,5 mg) po enkratnem odmerku upočasnil praznjenje želodca. Pri zdravih udeležencih je bil učinek oslabljen po večkratnih odmerkih tirzepatida ali dulaglutida (Urva S, 2020). Hkrati lahko deluje tudi na centralni živčni sistem, poveča sitost, zmanjša apetit in vnos hrane. Z nadzorovanjem vnosa s hrano posredno pomaga nadzorovati raven glukoze v krvi, kar je še posebej primerno za težave z debelostjo, ki jih pogosto spremljajo bolniki s T2DM, in pomaga izboljšati insulinsko rezistenco in splošno presnovno stanje [2].
Ugotovljeno je bilo, da tirzepatid poveča raven adiponektina, adipocitokina, povezanega z občutljivostjo za inzulin. Povečanje ravni adiponektina pomaga izboljšati občutljivost za inzulin, zaradi česar se celice bolj odzivajo na inzulin, s čimer učinkoviteje prevzemajo in izkoriščajo glukozo ter zmanjšujejo glukozo v krvi [2] . Poleg tega lahko tirzepatid izboljša lipidni profil in ima potencialno zaščitni učinek na zdravje srca in ožilja. Dokazano je, da lahko tirzepatid izboljša krvni tlak, zmanjša holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL) in trigliceride [3] , kar dodatno podpira njegove celovite koristi pri uravnavanju glukoze v krvi.
Vir: PubMed [5]
Sorodne raziskave
Učinkovitost pri uravnavanju telesne teže pri bolnikih z debelostjo in presnovnim melitusom tipa 2
Številne klinične študije so potrdile pomembno učinkovitost tirzepatida pri uravnavanju telesne teže pri bolnikih z debelostjo in T2DM. V študiji z imenom 'SURMOUNT-2', ki je bila 3. faza, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana raziskava, izvedena v sedmih državah. Odrasli (stari ≥18 let) z indeksom telesne mase (ITM) 27 kg/m² ali več in raven glikiranega hemoglobina (HbA₁c) 7–10 % so bili naključno razporejeni za prejemanje subkutanih injekcij tirzepatida (10 mg ali 15 mg) ali placeba enkrat na teden 72 tednov.
Rezultati so pokazali, da je bil v 72. tednu odstotek izgube teže v skupinah s tirzepatidom 10 mg in 15 mg -12,8 % oziroma -14,7 % v primerjavi z -3,2 % v skupini s placebom. Ocenjene razlike med zdravljenjem s tirzepatidom 10 mg in 15 mg v primerjavi s placebom so bile -9,6 odstotnih točk oziroma -11,6 odstotnih točk, pri čemer sta bili obe statistično pomembni (p < 0,0001). Poleg tega je večji delež bolnikov, ki so prejemali zdravljenje s tirzepatidom, dosegel prag izgube teže 5 % ali več (79–83 % proti 32 %) [4].
V študiji 'SURMOUNT-2' je bila izhodiščna povprečna teža 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², HbA₁c pa 8,02 %. Po 72 tednih zdravljenja je tirzepatid ne le pomembno zmanjšal telesno težo, ampak je imel tudi pozitiven učinek na nadzor glukoze v krvi [4]..
Učinek izboljšanja nevropatije, povezane s presnovo
Nekatere študije so pokazale, da lahko GLP1-RA zmanjšajo tveganje za demenco pri bolnikih s T2DM z izboljšanjem spomina, učenja in premagovanjem kognitivnih motenj. Kot dvojni GIP-RA/GLP-1RA so tirzepatid proučevali v celični liniji nevroblastoma (SHSY5Y) glede njegovih učinkov na markerje nevronske rasti (CREB in BDNF), apoptoze (razmerje BAX/Bcl2), diferenciacije (pAkt, MAP2, GAP43 in AGBL4) in inzulinske rezistence (GLUT1, GLUT4, GLUT3 in SORBS1).
Rezultati so prvič poudarili vlogo tirzepatida pri aktiviranju poti pAkt/CREB/BDNF in spodnjih signalnih kaskad ter njegovo nevroprotektivno učinkovitost. Pokazalo se je tudi, da je tirzepatid lahko preprečil učinke, povezane s hiperglikemijo in insulinsko rezistenco na nevronski ravni. Zato lahko tirzepatid izboljša nevrodegeneracijo, ki jo povzroča hiperglikemija, in premaga nevronsko odpornost proti inzulinu, kar zagotavlja nova spoznanja za izboljšanje nevropatije, povezane s presnovo [5]..
Napredek raziskav pri zdravljenju presnovnega melitusa tipa 2
Nekatere študije so poudarile, da je tirzepatid kot nova vrsta hipoglikemičnega zdravila postal prvi dvojni agonist GIP/GLP-1R, odobren za zdravljenje presnove v Združenih državah. V številnih obsežnih kliničnih preskušanjih je bilo potrjeno, da ima pomembne učinke na znižanje glukoze v krvi in zmanjšanje telesne teže, obstajajo pa tudi dokazi, ki kažejo, da ima velik potencial tudi pri zaščiti srca in ožilja.
Poleg tega je koncept sintetičnih peptidov tirzepatidu odprl številne neznane možnosti. Preizkušanja v teku (NCT04166773) in dokazi kažejo, da se zdi obetavno zdravilo na področjih, kot so nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD), zaščita ledvic in nevroprotekcija [6].
Dolgoročni učinki tirzepatida na zdravje srca in ožilja
Tirzepatid lahko zmanjša tveganje za bolezni srca in ožilja s spodbujanjem izgube teže. Študija je preučevala vpliv tirzepatida na debelost in srčno-žilne bolezni pri odraslih Američanih (Wong ND, 2024). Študija je pokazala, da je med odraslimi Američani, primernimi za zdravljenje s tirzepatidom, po zdravljenju s 15 mg tirzepatida ocenjeno, da je 70,6 % in 56,7 % odraslih izgubilo težo za ≥15 % oziroma ≥20 %, kar je pomenilo 58,8 % zmanjšanje števila debelih ljudi.
Med tistimi brez srčno-žilnih bolezni se je ocenjeno 10-letno tveganje za srčno-žilne bolezni zmanjšalo z 10,1 % 'pred zdravljenjem' na 7,7 % 'po zdravljenju', kar odraža absolutno zmanjšanje tveganja za 2,4 % in relativno zmanjšanje tveganja za 23,6 %, kar pomeni, da bi lahko preprečili 2 milijona dogodkov srčno-žilnih bolezni v 10 letih.
Skratka, tirzepatid je nov dvojni agonist receptorjev GIP in GLP-1, kar je zelo pomembno pri zdravljenju T2DM in debelosti. Lahko učinkoviteje spodbuja izločanje insulina, zavira izločanje glukagona, natančno uravnava glukozo v krvi, zmanjša tveganje za zaplete, izboljša delovanje β-celic trebušne slinavke in upočasni napredovanje metabolizma. Zaščitno deluje tudi na srčno-žilni sistem.
Pri zdravljenju debelosti lahko učinkovito zmanjša vnos hrane, zmanjša apetit, poveča občutek sitosti, pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in zmanjša tveganje za zaplete, povezane z debelostjo. Prav tako lahko izboljša insulinsko odpornost in presnovo lipidov. Poleg tega je pokazal potencial pri zdravljenju bolezni, povezanih s presnovnimi motnjami, kot so nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje v spanju in srčno popuščanje. Izboljša lahko več presnovnih indikatorjev hkrati in tako zagotovi celovitejši načrt zdravljenja.
Njegov režim injiciranja enkrat na teden je priročen za uporabo in lahko izboljša sodelovanje bolnikov pri zdravljenju.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Dr. William T. Garvey je ugleden učenjak in raziskovalec, ki je povezan s številnimi prestižnimi ustanovami, vključno z Univerzo Alabama v Birminghamu, Univerzo Aston in Medicinskim centrom za veterane v Birminghamu. Njegovo akademsko ozadje in poklicne izkušnje obsegajo širok spekter disciplin na medicinskem in znanstvenem področju. Dr. Garvey je pomembno prispeval na področju endokrinologije in metabolizma, prehrane in dietetike, biokemije in molekularne biologije ter splošne in interne medicine, s posebnim poudarkom na kardiovaskularnem sistemu in kardiologiji. Njegovo delo je bilo splošno priznano in počaščeno, predvsem pa je bil imenovan za visoko citiranega raziskovalca v kategoriji navzkrižnih področij za leti 2023 in 2024, kar odraža znaten vpliv in vpliv njegovih raziskav na širšo znanstveno skupnost.
Raziskovalni interesi in strokovno znanje dr. Garveya segajo v različne vidike presnovnih bolezni in njihovega obvladovanja. Aktivno je sodeloval pri preučevanju presnovnega melitusa, debelosti in z njimi povezanih zapletov, da bi odkril nove terapevtske strategije in izboljšal rezultate pri bolnikih. Njegovo delo zajema temeljne znanstvene raziskave, klinična preskušanja in translacijske študije, s čimer premosti vrzel med laboratorijskimi ugotovitvami in medicinskimi aplikacijami v resničnem svetu. Dr. Garvey je s svojimi obsežnimi raziskavami prispeval k globljemu razumevanju temeljnih mehanizmov presnovnih motenj ter pomagal oblikovati klinične smernice in protokole zdravljenja na področju endokrinologije in metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden v sklicu navedbe [4].
