تیرزپاتید (GLP-2) 15 میلی گرم

▎ ساختار تیرزپاتید

منبع: PubChem

دنباله: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{دیاسید-C20-گام a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 فرمول مولکولی: C 225H 348N 48O68 وزن مولکولی: 4813 گرم بر مول شماره CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 مترادف: Zepbound; مونجارو

▎ تحقیقات تیرزپاتید

پیشینه تحقیقاتی تیرزپاتید چیست؟

تیرزپاتید یک داروی پلی پپتیدی مصنوعی است. توسعه آن از درک عمیق محدودیت های آگونیست های گیرنده GLP-1 موجود در درمان متابولیسم نوع 2 (T2DM) و چاقی ناشی می شود. اگرچه آگونیست های گیرنده GLP-1 عملکرد بسیار خوبی در کنترل گلوکز خون و کاهش وزن نشان داده اند، دانشمندان دریافته اند که فعال سازی گیرنده GIP نسبتا ضعیف است، که اثر درمانی داروها را محدود می کند. بنابراین، تیم تحقیق و توسعه متعهد به توسعه نوع جدیدی از دارویی است که می تواند GIPR و GLP-1R را به طور همزمان فعال کند، با هدف دستیابی به کنترل جامع و مؤثرتر قند خون و مدیریت وزن ^[1]..

در طول فرآیند تحقیق و توسعه، دانشمندان تعداد زیادی مطالعات تحقیقاتی اساسی و آزمایش‌های بالینی را انجام داده‌اند. در مرحله تحقیقات پیش بالینی، خواص فارماکودینامیک تیرزپاتید به طور کامل از طریق آزمایشات حیوانی مورد بررسی قرار گرفت و پتانسیل آن در کنترل قند خون و کاهش وزن تأیید شد. نتایج نشان داد که می تواند به طور قابل توجهی سطح گلوکز خون را در مدل های حیوانی کاهش دهد و عملکرد عالی را در مدیریت وزن نشان داد و پایه ای را برای آزمایش های بالینی بعدی ایجاد کرد.

متعاقبا، مرحله کارآزمایی بالینی شامل کارآزمایی‌های فاز I، II و III بود. کارآزمایی فاز اول عمدتاً ایمنی، تحمل و خواص فارماکوکینتیکی دارو را ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که تیرزپاتید ایمنی و تحمل خوبی دارد. کارآزمایی فاز دوم بیشتر کارآیی و ایمنی دوزهای مختلف تیرزپاتید را در بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم بررسی کرد و ابتدا محدوده دوز مؤثر آن را تعیین کرد. حیاتی ترین کارآزمایی های بالینی فاز III، مانند سری مطالعات SURPASS، شامل تعداد زیادی از بیماران مبتلا به دیابت T2 بود. نتایج نشان داد که تیرزپاتید نسبت به آگونیست های گیرنده GLP-1 موجود، مانند سماگلوتید، در کاهش گلوکز و وزن به طور قابل توجهی برتر بود و شواهد قوی برای کاربرد بازاریابی تیرزپاتید ارائه می کرد ^[1]..

مکانیسم اثر تیرزپاتید چیست؟

تیرزپاتید از طریق مکانیسم های متعددی که با هم کار می کنند، گلوکز خون را کاهش می دهد. هنگامی که گیرنده GLP-1 را فعال می کند، Tirzepatide به گیرنده GLP-1 در سلول های β پانکراس متصل می شود و عملکرد طبیعی GLP-1 را تقلید می کند. GLP-1 هورمونی است که در روده تولید می شود و برای حفظ هموستاز گلوکز بسیار مهم است. می تواند سنتز انسولین، ترشح و حس گلوکز را تقویت کند، ترشح گلوکاگون را کاهش دهد تا احساس سیری کند و اشتها را سرکوب کند.

این فعال سازی می تواند باعث افزایش ترشح انسولین شود. انسولین اصلی ترین هورمون کاهش قند خون در بدن است که می تواند جذب و استفاده از گلوکز توسط سلول ها را افزایش دهد و در نتیجه سطح گلوکز خون را کاهش دهد. در بیماران مبتلا به T2DM، ترشح انسولین کافی نیست یا حساسیت سلول ها به انسولین کاهش می یابد که منجر به افزایش گلوکز خون می شود. با فعال کردن گیرنده GLP-1، تیرزپاتید ترشح انسولین را افزایش می دهد که به بهبود کنترل گلوکز خون کمک می کند.

در عین حال، فعال شدن گیرنده GLP-1 باعث مهار آزاد شدن گلوکاگون نیز می شود. گلوکاگون معمولاً باعث افزایش گلیکوژنولیز و گلوکونئوژنز در طول روزه داری می شود و تولید گلوکز خون را افزایش می دهد. تیرزپاتید با مهار عملکرد گلوکاگون، منبع گلوکز خون را بیشتر کاهش می دهد و به کنترل قند خون کمک می کند ^[2].

هنگام فعال کردن گیرنده GIP، تیرزپاتید به طور همزمان بر روی گیرنده GIP اثر می گذارد. پس از فعال شدن، می تواند حساسیت و ترشح انسولین را افزایش دهد. گیرنده GIP عمدتا در بافت هایی مانند سلول های β پانکراس وجود دارد. پس از فعال شدن، از طریق انتقال مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی، ترشح انسولین افزایش می یابد و پاسخ سلول به انسولین بهبود می یابد، بنابراین به طور موثرتری گلوکز خون را کاهش می دهد.

تیرزپاتید یک پپتید 1 شبه گلوکاگون دوگانه و آنالوگ پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) درجه یک است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت T2 به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش تایید شده است. تیرزپاتید یک ساختار شیمیایی مصنوعی بر اساس توالی GIP است که از یک پپتید 39 اسید آمینه تشکیل شده است. ترشح انسولین را افزایش می دهد، ترشح گلوکاگون را به روشی وابسته به گلوکز کاهش می دهد، سطح گلوکز خون ناشتا و بعد از غذا را کاهش می دهد، باعث سیری می شود، وزن بدن را کاهش می دهد و تخلیه معده را به تاخیر می اندازد. این اثر آگونیست گیرنده دوگانه، تیرزپاتید را نسبت به آگونیست های تک گیرنده GLP-1 در ترویج ترشح انسولین و مهار آزادسازی گلوکاگون موثرتر می کند ^[2].

تیرزپاتید همچنین می تواند تخلیه معده را به تاخیر بیاندازد و سیری را افزایش دهد. می تواند تخلیه معده را به تاخیر بیندازد، زمان ماندن غذا در معده را طولانی تر کند و سرعت جذب مواد مغذی را کاهش دهد و در نتیجه از افزایش شدید گلوکز خون پس از غذا جلوگیری کند. در مطالعات غیر بالینی و بالینی، اثر تیرزپاتید بر تخلیه معده با آگونیست های گیرنده GLP-1 قابل مقایسه است. در موش های چاق ناشی از رژیم غذایی، میزان تاخیر تخلیه معده توسط تیرزپاتید مشابه سماگلوتاید است، اما این اثرات مهاری حاد پس از 2 هفته درمان ناپدید می شوند.

در شرکت کنندگان با و بدون دیابت T2، تیرزپاتید یک بار در هفته (به ترتیب ≥5 میلی گرم و ≥4.5 میلی گرم) تخلیه معده را پس از یک دوز واحد به تاخیر انداخت. در شرکت کنندگان سالم، این اثر پس از دوزهای متعدد تیرزپاتید یا دولاگلوتاید کاهش یافت (Urva S، 2020). در عین حال، می تواند بر روی سیستم عصبی مرکزی، افزایش سیری، کاهش اشتها و دریافت غذا نیز اثر بگذارد. با کنترل مصرف رژیم غذایی، به طور غیرمستقیم به کنترل سطح گلوکز خون کمک می کند، به ویژه برای مشکل چاقی که اغلب با بیماران مبتلا به دیابت T2 همراه است، مناسب است و به بهبود مقاومت به انسولین و وضعیت کلی متابولیک کمک می کند ^[2].

مشخص شده است که تیرزپاتید باعث افزایش سطح آدیپونکتین، یک آدیپوسیتوکین مرتبط با حساسیت به انسولین می شود. افزایش سطح آدیپونکتین به بهبود حساسیت به انسولین کمک می کند، سلول ها را بیشتر به انسولین پاسخ می دهد، بنابراین به طور موثرتری گلوکز را جذب کرده و از آن استفاده می کند و گلوکز خون را کاهش می دهد ^[2] . علاوه بر این، Tirzepatide همچنین می تواند پروفایل لیپیدی را بهبود بخشد و یک اثر محافظتی بالقوه بر سلامت قلب و عروق دارد. ثابت شده است که تیرزپاتید می تواند فشار خون را بهبود بخشد، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و تری گلیسیرید را کاهش دهد ^[3] و از مزایای جامع آن در مدیریت گلوکز خون بیشتر حمایت می کند.

منبع: PubMed ^[5]

تحقیقات مرتبط

اثربخشی بر مدیریت وزن در بیماران مبتلا به چاقی و متابولیسم نوع 2

مطالعات بالینی متعددی اثربخشی قابل توجه تیرزپاتید را در مدیریت وزن بدن در بیماران مبتلا به چاقی و دیابت نوع دوم تایید کرده است. در مطالعه ای به نام 'SURMOUNT-2' که فاز 3 بود، کارآزمایی دوسوکور، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در هفت کشور انجام شد. بزرگسالان (بالای 18 سال) با شاخص توده بدنی (BMI) 27 کیلوگرم بر متر مربع؛ یا بالاتر و سطح هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) 7 تا 10 درصد به طور تصادفی برای دریافت تزریق زیر جلدی تیرزپاتید (10 میلی گرم یا 15 میلی گرم) یا دارونما در هفته به مدت 72 هفته اختصاص داده شد.

نتایج نشان داد که در هفته 72، درصد کاهش وزن در گروه تیرزپاتید 10 میلی گرم و 15 میلی گرم به ترتیب 12.8- و 14.7- درصد در مقایسه با 3.2- درصد در گروه دارونما بود. تفاوت تخمینی درمان تیرزپاتید 10 میلی گرم و 15 میلی گرم در مقایسه با دارونما به ترتیب 6/9- و 6/11- درصد بود که هر دو از نظر آماری معنی دار بودند (0001/0>p). علاوه بر این، نسبت بیشتری از بیماران دریافت کننده درمان تیرزپاتید به آستانه کاهش وزن 5٪ یا بیشتر (79 - 83٪ در مقابل 32٪) رسیدند ^[4].

در مطالعه 'SURMOUNT-2'، میانگین وزن پایه 100.7 کیلوگرم، BMI 36.1 کیلوگرم بر متر مربع، و HbA1c 8.02 درصد بود. پس از 72 هفته درمان، تیرزپاتید نه تنها وزن بدن را به طور قابل توجهی کاهش داد، بلکه تأثیر مثبتی بر کنترل قند خون داشت ^[4].

اثر بهبود در نوروپاتی مرتبط با متابولیسم

برخی از مطالعات اشاره کرده اند که GLP1-RAs می تواند خطر زوال عقل را در بیماران مبتلا به دیابت T2 با بهبود حافظه، یادگیری و غلبه بر اختلالات شناختی کاهش دهد. به عنوان یک GIP-RA/GLP-1RA دوگانه، تیرزپاتید در رده سلولی نوروبلاستوما (SHSY5Y) برای اثرات آن بر نشانگرهای رشد عصبی (CREB و BDNF)، آپوپتوز (نسبت BAX/Bcl2)، تمایز (pAkt، MAP2، GAP43، و مقاومت به GAP43، GAP43، GAP4LUT، و AG13LUT، و AG13LUT، و AG13LUT) مورد مطالعه قرار گرفت. و SORBS1).

نتایج برای اولین بار بر نقش تیرزپاتید در فعال کردن مسیر pAkt/CREB/BDNF و آبشارهای سیگنال دهی پایین دست و همچنین اثر محافظتی عصبی آن تاکید کرد. همچنین نشان داد که تیرزپاتید قادر به مقابله با اثرات مربوط به هیپرگلیسمی و مقاومت به انسولین در سطح عصبی است. بنابراین، تیرزپاتید می تواند تخریب عصبی ناشی از هیپرگلیسمی را بهبود بخشد و بر مقاومت به انسولین عصبی غلبه کند، و بینش جدیدی برای بهبود نوروپاتی مرتبط با متابولیسم ارائه دهد ^[5].

پیشرفت تحقیقات در درمان متابولیسم نوع 2

برخی از مطالعات اشاره کرده اند که تیرزپاتید به عنوان یک نوع جدید از داروهای کاهش قند خون، اولین آگونیست دوگانه GIP/GLP-1R است که برای درمان متابولیسم در ایالات متحده تایید شده است. تأثیرات قابل توجهی بر کاهش گلوکز خون و کاهش وزن بدن در چندین آزمایش بالینی در مقیاس بزرگ تأیید شده است و شواهدی وجود دارد که نشان می دهد پتانسیل بالایی در محافظت از قلب و عروق نیز دارد.

علاوه بر این، مفهوم پپتیدهای مصنوعی بسیاری از امکانات ناشناخته را برای Tirzepatide باز کرده است. کارآزمایی‌های در حال انجام (NCT04166773) و شواهد نشان می‌دهند که به نظر می‌رسد یک داروی امیدوارکننده در زمینه‌هایی مانند بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD)، محافظت از کلیه، و محافظت عصبی است ^[6].

اثرات طولانی مدت تیرزپاتید بر سلامت قلب و عروق

تیرزپاتید ممکن است خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی را با ترویج کاهش وزن کاهش دهد. مطالعه ای تأثیر تیرزپاتید را بر چاقی و رویدادهای بیماری قلبی عروقی در بزرگسالان آمریکایی بررسی کرد (وانگ ND، 2024). این مطالعه نشان داد که در میان بزرگسالان آمریکایی واجد شرایط برای درمان تیرزپاتید، پس از درمان با 15 میلی گرم تیرزپاتید، تخمین زده شد که 70.6 درصد و 56.7 درصد از بزرگسالان به ترتیب 15 درصد و 20 درصد کاهش وزن داشته اند که به معنای کاهش 58.8 درصدی تعداد افراد چاق است.

در میان افرادی که بیماری قلبی عروقی ندارند، تخمین زده شده خطر بیماری قلبی عروقی 10 ساله از 10.1% 'قبل از درمان' به 7.7% 'پس از درمان' کاهش یافته است که نشان دهنده کاهش خطر مطلق 2.4٪ و کاهش نسبی خطر 23.6٪ است که به این معنی است که می توان از 2 میلیون رویداد بیماری قلبی عروقی در 10 سال پیشگیری کرد.

در نتیجه، تیرزپاتید آگونیست دوگانه جدیدی از گیرنده‌های GIP و GLP-1 است که در درمان T2DM و چاقی اهمیت زیادی دارد. این می تواند به طور موثرتری ترشح انسولین را تقویت کند، ترشح گلوکاگون را مهار کند، قند خون را دقیقاً تنظیم کند، خطر عوارض را کاهش دهد، عملکرد سلول های β پانکراس را بهبود بخشد و پیشرفت متابولیسم را به تاخیر بیندازد. همچنین اثر محافظتی بر روی سیستم قلبی عروقی دارد.

در درمان چاقی، می تواند به طور موثری مصرف غذا را کاهش دهد، اشتها را کاهش دهد، احساس سیری را افزایش دهد، به کاهش وزن بیماران چاق کمک کند و خطر عوارض مرتبط با چاقی را کاهش دهد. همچنین می تواند مقاومت به انسولین و متابولیسم لیپید را بهبود بخشد. علاوه بر این، پتانسیل در درمان بیماری های مرتبط با اختلال متابولیک مانند استئاتوهپاتیت غیر الکلی، سندرم آپنه خواب و نارسایی قلبی را نشان داده است. این می تواند چندین شاخص متابولیک را به طور همزمان بهبود بخشد و یک برنامه درمانی جامع تر ارائه دهد.

رژیم تزریق یک بار در هفته آن برای استفاده راحت است و می تواند انطباق درمان بیماران را بهبود بخشد.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

دکتر ویلیام تی گاروی یک محقق و محقق برجسته وابسته به چندین موسسه معتبر از جمله دانشگاه آلاباما در بیرمنگام، دانشگاه استون و مرکز پزشکی امور کهنه سربازان بیرمنگام است. سابقه تحصیلی و تجربه حرفه ای او طیف گسترده ای از رشته ها را در زمینه های پزشکی و علمی در بر می گیرد. دکتر گاروی در زمینه های غدد درون ریز و متابولیسم، تغذیه و رژیم غذایی، بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی، و همچنین پزشکی عمومی و داخلی، با تمرکز ویژه بر سیستم قلبی عروقی و قلب، کمک های قابل توجهی داشته است. کار او به طور گسترده ای شناخته شده و مورد تجلیل قرار گرفته است، به ویژه اینکه به عنوان یک محقق با استناد در رده بین رشته ای برای هر دو سال 2023 و 2024 معرفی شده است که منعکس کننده تأثیر و تأثیر قابل توجه تحقیقات او بر جامعه علمی گسترده تر است.

علایق و تخصص دکتر گاروی به جنبه های مختلف بیماری های متابولیک و مدیریت آنها گسترش می یابد. او به طور فعال در مطالعه متابولیسم شیرین، چاقی و عوارض مرتبط با آنها با هدف کشف استراتژی‌های درمانی جدید و بهبود نتایج بیمار شرکت داشته است. کار او شامل تحقیقات علمی پایه، آزمایش‌های بالینی و مطالعات ترجمه‌ای است که شکاف بین یافته‌های آزمایشگاهی و کاربردهای پزشکی در دنیای واقعی را پر می‌کند. دکتر گاروی از طریق تحقیقات گسترده خود به درک عمیق‌تر مکانیسم‌های اساسی اختلالات متابولیک کمک کرده و به شکل‌گیری دستورالعمل‌های بالینی و پروتکل‌های درمانی در زمینه غدد درون‌ریز و متابولیسم کمک کرده است. دکتر ویلیام تی گاروی در مرجع استناد ذکر شده است ^[4].

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Nowak M، Nowak W، Grzeszczak W. Tirzepatide - یک آگونیست گیرنده دوگانه GIP/GLP-1 - یک داروی ضد دیابت جدید با فعالیت متابولیک بالقوه در درمان متابولیسم نوع 2 [J]. Endokrynologia Polska، 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] ناشناس. تیرزپاتید: یک پلی پپتید انسولینوتروپیک دوگانه وابسته به گلوکز و آگونیست پپتید-1 شبیه گلوکاگون برای مدیریت دیابت نوع 2: ارراتوم.[J]. مجله آمریکایی درمان، 2023، 30 (3): e311.DOI: 10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. تیرزپاتید: به روز رسانی سیستماتیک[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2022،23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT، Frias JP، Jastreboff AM، و همکاران. تیرزپاتید یک بار در هفته برای درمان چاقی در افراد مبتلا به متابولیسم نوع 2 (SURMOUNT-2): یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی، چند مرکزی، کنترل شده با دارونما، فاز 3 [J]. Lancet، 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA، Ghosh P، Pesapane A، و همکاران. تیرزپاتید از تخریب عصبی از طریق مسیرهای مولکولی متعدد [J] جلوگیری می کند. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z، Jin K، Yue M، و همکاران. پیشرفت تحقیقات در مورد گیرنده GIP/GLP-1 تیرزپاتید، یک ستاره در حال ظهور در دیابت نوع 2 [J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.