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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ Tirzepatid-Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Summenformel 225CHNO34848: 68 Molekulargewicht: 4813 g/mol CAS-Nummer: 2023788-19-2 PubChem-CID: 163285897 Synonyme: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von Tirzepatid?
Tirzepatid ist ein synthetisches Polypeptid-Medikament. Seine Entwicklung basiert auf einem umfassenden Verständnis der Einschränkungen bestehender GLP-1-Rezeptoragonisten bei der Behandlung von Typ-2-Metabolismus mellitus (T2DM) und Fettleibigkeit. Obwohl GLP-1-Rezeptoragonisten eine hervorragende Leistung bei der Blutzuckerkontrolle und beim Abnehmen gezeigt haben, haben Wissenschaftler herausgefunden, dass ihre Aktivierung des GIP-Rezeptors relativ schwach ist, was die therapeutische Wirkung der Medikamente einschränkt. Daher hat sich das Forschungs- und Entwicklungsteam der Entwicklung eines neuen Arzneimitteltyps verschrieben, der sowohl GIPR als auch GLP-1R gleichzeitig aktivieren kann, um eine umfassendere und effektivere Blutzuckerkontrolle und Gewichtskontrolle zu erreichen [1]..
Während des Forschungs- und Entwicklungsprozesses haben Wissenschaftler zahlreiche Grundlagenforschungsstudien und klinische Studien durchgeführt. In der präklinischen Forschungsphase wurden die pharmakodynamischen Eigenschaften von Tirzepatid durch Tierversuche gründlich untersucht und sein Potenzial bei der Blutzuckerkontrolle und Gewichtsabnahme bestätigt. Die Ergebnisse zeigten, dass es den Blutzuckerspiegel in Tiermodellen deutlich senken konnte und eine hervorragende Leistung bei der Gewichtskontrolle zeigte, was den Grundstein für nachfolgende klinische Studien legte.
Anschließend umfasste die klinische Studienphase die Studien der Phasen I, II und III. In der Phase-I-Studie wurden hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufwies. In der Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Tirzepatid-Dosen bei Patienten mit T2DM weiter untersucht und vorläufig der wirksame Dosisbereich bestimmt. An den wichtigsten klinischen Phase-III-Studien, wie etwa der SURPASS-Studienreihe, war eine große Anzahl von Patienten mit T2DM beteiligt. Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid bestehenden GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid bei der Senkung von Blutzucker und Gewicht deutlich überlegen war, was einen starken Beweis für die Markteinführung von Tirzepatid lieferte [1].
Was ist der Wirkungsmechanismus von Tirzepatid?
Tirzepatid senkt den Blutzucker durch das Zusammenwirken mehrerer Mechanismen. Bei der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors bindet Tirzepatid an den GLP-1-Rezeptor auf den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und ahmt so die Wirkung von natürlichem GLP-1 nach. GLP-1 ist ein im Darm produziertes Hormon, das für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase von entscheidender Bedeutung ist. Es kann die Insulinsynthese, -sekretion und die Glukosewahrnehmung fördern, die Glukagonsekretion reduzieren, um das Sättigungsgefühl zu fördern, und den Appetit unterdrücken.
Diese Aktivierung kann die Insulinsekretion fördern. Insulin ist das wichtigste blutzuckersenkende Hormon im Körper, das die Aufnahme und Nutzung von Glukose durch die Zellen steigern und dadurch den Blutzuckerspiegel senken kann. Bei Patienten mit T2DM ist die Insulinsekretion unzureichend oder die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin nimmt ab, was zu einem erhöhten Blutzucker führt. Durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors erhöht Tirzepatid die Insulinsekretion, was zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle beiträgt.
Gleichzeitig wird durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors auch die Freisetzung von Glucagon gehemmt. Glucagon fördert normalerweise die Glykogenolyse und Gluconeogenese während des Fastens und erhöht so die Blutzuckerproduktion. Durch die Hemmung der Wirkung von Glucagon reduziert Tirzepatid die Blutzuckerquelle weiter und trägt so zur Blutzuckerkontrolle bei [2].
Bei der Aktivierung des GIP-Rezeptors wirkt Tirzepatid gleichzeitig auf den GIP-Rezeptor. Nach der Aktivierung kann es die Insulinsensitivität und -sekretion verbessern. Der GIP-Rezeptor kommt hauptsächlich in Geweben wie den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor. Nach der Aktivierung wird durch die Übertragung intrazellulärer Signalwege die Insulinsekretion erhöht und die Reaktion der Zelle auf Insulin verbessert, wodurch der Blutzucker effektiver gesenkt wird.
Tirzepatid ist das erste seiner Klasse, ein duales Glucagon-ähnliches Peptid-1- und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP)-Analogon, das für die Behandlung erwachsener Patienten mit T2DM als Ergänzung zu Diät und Bewegung zugelassen ist. Tirzepatid ist eine synthetische chemische Struktur, die auf der GIP-Sequenz basiert und aus einem Peptid mit 39 Aminosäuren besteht. Es erhöht die Insulinsekretion, reduziert die glukoseabhängige Glucagonfreisetzung, senkt den Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegel, fördert das Sättigungsgefühl, reduziert das Körpergewicht und verzögert die Magenentleerung. Diese duale Rezeptor-Agonisten-Wirkung macht Tirzepatid bei der Förderung der Insulinsekretion und der Hemmung der Glucagon-Freisetzung wirksamer als einzelne GLP-1-Rezeptor-Agonisten [2].
Tirzepatid kann auch die Magenentleerung verzögern und das Sättigungsgefühl steigern. Es kann die Magenentleerung verzögern, die Verweildauer der Nahrung im Magen verlängern und die Absorptionsrate von Nährstoffen verlangsamen, wodurch ein starker Anstieg des postprandialen Blutzuckerspiegels vermieden wird. In nichtklinischen und klinischen Studien ist die Wirkung von Tirzepatid auf die Magenentleerung mit der von GLP-1-Rezeptoragonisten vergleichbar. Bei ernährungsbedingt fettleibigen Mäusen ist der Grad der Verzögerung der Magenentleerung durch Tirzepatid dem von Semaglutid ähnlich, diese akuten hemmenden Wirkungen verschwinden jedoch nach zweiwöchiger Behandlung.
Bei Teilnehmern mit und ohne T2DM verzögerte die einmal wöchentliche Gabe von Tirzepatid (≥5 mg bzw. ≥4,5 mg) die Magenentleerung nach einer Einzeldosis. Bei gesunden Teilnehmern wurde die Wirkung nach mehreren Dosen Tirzepatid oder Dulaglutid abgeschwächt (Urva S, 2020). Gleichzeitig kann es auch auf das Zentralnervensystem wirken und so das Sättigungsgefühl steigern, den Appetit verringern und die Nahrungsaufnahme verringern. Durch die Kontrolle der Nahrungsaufnahme trägt es indirekt dazu bei, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, was besonders für das Problem der Fettleibigkeit geeignet ist, das häufig bei Patienten mit T2DM auftritt, und trägt zur Verbesserung der Insulinresistenz und des allgemeinen Stoffwechselstatus bei [2].
Es wurde festgestellt, dass Tirzepatid den Adiponektinspiegel erhöht, ein Adipozytokin, das mit der Insulinsensitivität zusammenhängt. Eine Erhöhung des Adiponektinspiegels trägt dazu bei, die Insulinsensitivität zu verbessern, wodurch die Zellen besser auf Insulin reagieren, wodurch Glukose effektiver aufgenommen und verwertet und der Blutzucker gesenkt wird [2] . Darüber hinaus kann Tirzepatid auch das Lipidprofil verbessern und hat möglicherweise eine schützende Wirkung auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit. Tirzepatid ist nachweislich in der Lage, den Blutdruck zu verbessern, LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und Triglyceride zu senken [3] , was seine umfassenden Vorteile bei der Blutzuckerkontrolle weiter untermauert.
Quelle: PubMed [5]
Verwandte Forschung
Wirksamkeit bei der Gewichtskontrolle bei Patienten mit Fettleibigkeit und Stoffwechsel mellitus Typ 2
Zahlreiche klinische Studien haben die signifikante Wirksamkeit von Tirzepatid bei der Kontrolle des Körpergewichts bei Patienten mit Fettleibigkeit und T2DM bestätigt. In einer Studie namens „SURMOUNT-2“, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie, die in sieben Ländern durchgeführt wurde. Erwachsene (im Alter von ≥ 18 Jahren) mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 27 kg/m² oder höher und einem glykierten Hämoglobinspiegel (HbA₁c) von 7–10 % wurden nach dem Zufallsprinzip 72 Wochen lang einmal wöchentlich subkutane Injektionen von Tirzepatid (10 mg oder 15 mg) oder Placebo erhalten.
Die Ergebnisse zeigten, dass in Woche 72 der prozentuale Gewichtsverlust in der Tirzepatid-10-mg- und -15-mg-Gruppe -12,8 % bzw. -14,7 % betrug, verglichen mit -3,2 % in der Placebogruppe. Die geschätzten Behandlungsunterschiede von Tirzepatid 10 mg und 15 mg im Vergleich zum Placebo betrugen -9,6 Prozentpunkte bzw. -11,6 Prozentpunkte, die beide statistisch signifikant waren (p < 0,0001). Darüber hinaus erreichte ein größerer Anteil der Patienten, die eine Tirzepatid-Behandlung erhielten, die Schwelle eines Gewichtsverlusts von 5 % oder mehr (79 – 83 % vs. 32 %) [4].
In der „SURMOUNT-2“-Studie betrug das durchschnittliche Ausgangsgewicht 100,7 kg, der BMI 36,1 kg/m² und der HbA₁c 8,02 %. Nach 72-wöchiger Behandlung reduzierte Tirzepatid nicht nur das Körpergewicht deutlich, sondern hatte auch einen positiven Effekt auf die Blutzuckerkontrolle [4].
Verbesserungseffekt bei stoffwechselbedingter Neuropathie
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass GLP1-RAs das Demenzrisiko bei Patienten mit T2DM verringern können, indem sie das Gedächtnis, das Lernen und die Überwindung kognitiver Beeinträchtigungen verbessern. Als duales GIP-RA/GLP-1RA wurde Tirzepatid in der Neuroblastomzelllinie (SHSY5Y) auf seine Wirkung auf Marker des neuronalen Wachstums (CREB und BDNF), Apoptose (BAX/Bcl2-Verhältnis), Differenzierung (pAkt, MAP2, GAP43 und AGBL4) und Insulinresistenz (GLUT1, GLUT4, GLUT3 und SORBS1) untersucht.
Die Ergebnisse betonten erstmals die Rolle von Tirzepatid bei der Aktivierung des pAkt/CREB/BDNF-Signalwegs und nachgeschalteter Signalkaskaden sowie seine neuroprotektive Wirksamkeit. Es zeigte auch, dass Tirzepatid in der Lage war, den Auswirkungen von Hyperglykämie und Insulinresistenz auf neuronaler Ebene entgegenzuwirken. Daher kann Tirzepatid die durch Hyperglykämie verursachte Neurodegeneration verbessern und die neuronale Insulinresistenz überwinden, was neue Erkenntnisse für die Verbesserung der stoffwechselbedingten Neuropathie liefert [5].
Forschungsfortschritte bei der Behandlung des Metabolismus mellitus Typ 2
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass Tirzepatid als neuartiges hypoglykämisches Medikament der erste duale GIP/GLP-1R-Agonist ist, der in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Stoffwechselstörungen zugelassen wurde. In mehreren groß angelegten klinischen Studien wurde bestätigt, dass es erhebliche Auswirkungen auf die Senkung des Blutzuckers und das Körpergewicht hat, und es gibt Hinweise darauf, dass es auch ein großes Potenzial für den Herz-Kreislauf-Schutz hat.
Darüber hinaus hat das Konzept der synthetischen Peptide Tirzepatid viele unbekannte Möglichkeiten eröffnet. Laufende Studien (NCT04166773) und Beweise deuten darauf hin, dass es ein vielversprechendes Medikament in Bereichen wie nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), Nierenschutz und Neuroprotektion zu sein scheint [6].
Langzeitwirkungen von Tirzepatid auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit
Tirzepatid kann das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern, indem es die Gewichtsabnahme fördert. Eine Studie untersuchte die Auswirkungen von Tirzepatid auf Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei amerikanischen Erwachsenen (Wong ND, 2024). Die Studie ergab, dass bei amerikanischen Erwachsenen, die für eine Tirzepatid-Behandlung in Frage kamen, nach der Behandlung mit 15 mg Tirzepatid schätzungsweise 70,6 % bzw. 56,7 % der Erwachsenen einen Gewichtsverlust von ≥ 15 % bzw. ≥ 20 % hatten, was einer Reduzierung der Zahl fettleibiger Menschen um 58,8 % entspricht.
Bei Personen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringerte sich das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von 10,1 % „vor der Behandlung“ auf 7,7 % „nach der Behandlung“, was einer absoluten Risikominderung von 2,4 % und einer relativen Risikominderung von 23,6 % entspricht, was bedeutet, dass innerhalb von 10 Jahren 2 Millionen Ereignisse mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindert werden könnten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Tirzepatid ein neuartiger dualer Agonist der GIP- und GLP-1-Rezeptoren ist, der bei der Behandlung von T2DM und Fettleibigkeit von großer Bedeutung ist. Es kann die Insulinsekretion wirksamer fördern, die Glucagonsekretion hemmen, den Blutzucker präzise regulieren, das Risiko von Komplikationen verringern, die Funktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verbessern und das Fortschreiten des Stoffwechsels verzögern. Es hat auch eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.
Bei der Behandlung von Fettleibigkeit kann es wirksam die Nahrungsaufnahme reduzieren, den Appetit verringern, das Sättigungsgefühl steigern, übergewichtigen Patienten beim Abnehmen helfen und das Risiko von Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verringern. Es kann auch die Insulinresistenz und den Fettstoffwechsel verbessern. Darüber hinaus hat es Potenzial bei der Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen wie nichtalkoholischer Steatohepatitis, Schlafapnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz gezeigt. Es kann mehrere Stoffwechselindikatoren gleichzeitig verbessern und so einen umfassenderen Behandlungsplan ermöglichen.
Das einmal wöchentliche Injektionsschema ist bequem anzuwenden und kann die Therapietreue der Patienten verbessern.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Dr. William T. Garvey ist ein angesehener Wissenschaftler und Forscher, der mit mehreren renommierten Institutionen verbunden ist, darunter der University of Alabama in Birmingham, der Aston University und dem Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sein akademischer Hintergrund und seine Berufserfahrung umfassen ein breites Spektrum an Disziplinen im medizinischen und wissenschaftlichen Bereich. Dr. Garvey hat bedeutende Beiträge in den Bereichen Endokrinologie und Stoffwechsel, Ernährung und Diätetik, Biochemie und Molekularbiologie sowie allgemeiner und innerer Medizin geleistet, mit besonderem Schwerpunkt auf dem Herz-Kreislauf-System und der Kardiologie. Seine Arbeit wurde weithin anerkannt und geehrt, insbesondere wurde er sowohl für 2023 als auch für 2024 als „Highly Cited Researcher“ in der Kategorie „Cross-Field“ ausgezeichnet, was die erhebliche Wirkung und den Einfluss seiner Forschung auf die breitere wissenschaftliche Gemeinschaft widerspiegelt.
Dr. Garveys Forschungsinteressen und Fachwissen erstrecken sich auf verschiedene Aspekte von Stoffwechselerkrankungen und deren Management. Er war aktiv an der Untersuchung von Metabolismus mellitus, Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komplikationen beteiligt, mit dem Ziel, neue Therapiestrategien zu entdecken und die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern. Seine Arbeit umfasst wissenschaftliche Grundlagenforschung, klinische Studien und translationale Studien und schließt die Lücke zwischen Laborergebnissen und realen medizinischen Anwendungen. Durch seine umfangreiche Forschung hat Dr. Garvey zu einem tieferen Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Stoffwechselstörungen beigetragen und klinische Leitlinien und Behandlungsprotokolle im Bereich Endokrinologie und Stoffwechsel mitgestaltet. Dr. William T. Garvey ist in der Quellenangabe aufgeführt [4].
